Αφηρημένο

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWAS) έχουν εντοπίσει πολλαπλές πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) που σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, εάν αυτές οι ενώσεις μπορούν να αναπαραχθούν με συνέπεια, ποικίλλουν ανάλογα με την επιθετικότητα της νόσου (στάδιο του όγκου και του βαθμού) ή /και να αλληλεπιδρούν με μη γενετικό δυναμικό παράγοντες κινδύνου ή άλλες SNPs είναι άγνωστη. Ως εκ τούτου, ο γονότυπος 39 SNPs από τις περιοχές που προσδιορίζονται από αρκετές καρκίνου του προστάτη GWAS σε περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη 10.501 και 10.831 έλεγχοι από το στήθος NCI και του καρκίνου του προστάτη Cohort Consortium (BPC3). Εμείς αναπαραχθεί 36 από 39 SNPs (Ρ-τιμές που κυμαίνονται από 0,01 έως 10

-28). Δύο SNPs βρίσκεται κοντά στο

KLK3

που σχετίζονται με τα επίπεδα του PSA έδειξαν διαφορική σύνδεση με Gleason Βαθμός (rs2735839, P = 0.0001 και rs266849, P = 0.0004? Περίπτωση μόνο δοκιμή), όπου τα αλληλόμορφα που σχετίζονται με τη μείωση των επιπέδων του PSA ήταν αντίστροφα που σχετίζονται με χαμηλού βαθμού (όπως ορίζεται από Gleason βαθμού & lt? 8) όγκους αλλά θετικά σχετίζεται με όγκους υψηλού βαθμού. Κανένα άλλο SNP έδειξαν διαφορική ενώσεις σύμφωνα με το στάδιο της νόσου ή βαθμό. Δεν παρατηρήσαμε καμία τροποποίηση επίδραση από SNP για σύνδεση με την ηλικία κατά τη διάγνωση, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη, του διαβήτη, ΒΜΙ, το ύψος, το κάπνισμα ή την κατανάλωση αλκοόλ. Επιπλέον, βρήκαμε καμία απόδειξη ζεύγη αλληλεπιδράσεων SNP-SNP. Ενώ αυτά τα SNPs αντιπροσωπεύουν νέες ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του προστάτη, είδαμε λίγα στοιχεία για την τροποποίηση επίδραση από άλλους SNPs ή από τους περιβαλλοντικούς παράγοντες που εξετάστηκαν

Παράθεση:. Lindstrom S, Schumacher F, Siddiq Α, Travis RC, Campa D, Berndt SI, et al. (2011) Χαρακτηρισμός Ενώσεις και SNP-περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων για GWAS-Αναγνωρισμένα Καρκίνος του προστάτη του κινδύνου Μαρκαδόροι-Αποτελέσματα από BPC3. PLoS ONE 6 (2): e17142. doi: 10.1371 /journal.pone.0017142

Επιμέλεια: Marie-Pierre Dube, Université de Montreal, Καναδάς

Ελήφθη: 15 Σεπτέμβρη, 2010? Αποδεκτές: 21 Ιανουαρίου του 2011? Δημοσιεύθηκε: 24 Φλεβάρη, 2011

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της δήλωσης Creative Commons Public Domain που ορίζει ότι, μόλις τοποθετηθεί στο δημόσιο τομέα, το έργο αυτό μπορεί να ελεύθερα αναπαραχθεί, να διανεμηθεί, μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο σκοπό

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από τις ΗΠΑ Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου [συμφωνίες συνεργασίας U01-CA98233-07 με τον David J. Hunter, U01-CA98710-06 με τον Michael J. Thun, U01-CA98216-06 να Elio Riboli και Rudolf Kaaks, και U01-CA98758-07 με τον Brian Ε Henderson, και εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα του ΝΙΗ /Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, διαίρεση των καρκινικών Επιδημιολογίας και Γενετικής]. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη είναι η πιο κοινή μορφή καρκίνου του δέρματος μη μεταξύ των ανδρών στις βιομηχανικές χώρες, αλλά πέρα ​​από την ηλικία, την εθνικότητα και το οικογενειακό ιστορικό, πολύ λίγα είναι γνωστά για την αιτιολογία της. Παρατηρούμενη οικογενειακή συνάθροιση, μαζί με στοιχεία από δύο μονά κρεβάτια και επιδημιολογικές μελέτες καταδεικνύουν ένα ρόλο-κλειδί για την κληρονομική γενετική παραλλαγές [1].

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWAS) που διεξήχθη κατά τα τελευταία χρόνια έχουν εντοπιστεί πολλαπλές κοινή ενιαία νουκλεοτιδίων πολυμορφισμοί (SNPs) που σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη [2] – [15]. Ωστόσο, η λειτουργία αυτών των SNPs (ή ο αιτιώδης παραλλαγές αυτές SNPs χρησιμεύουν ως υποκατάστατα για) παραμένει σε μεγάλο βαθμό άγνωστος και τα δεδομένα που περιγράφουν την αντιστοιχία τους με κλινικούς παράγοντες ή αλληλεπίδραση τους με άλλες γενετικές και μη γενετικοί παράγοντες είναι αραιά, κυρίως λόγω του μεγάλου δείγματος μεγέθη που απαιτούνται για επαρκή στατιστική δύναμη.

για το σκοπό αυτό, επιλέξαμε 39 SNPs από τις περιοχές που προσδιορίζονται στην προηγούμενη GWAS και τους γονότυπος σε 10.501 προστάτη περιπτώσεις καρκίνου και 10.831 ελέγχων εντός του μαστού NCI και του καρκίνου του προστάτη Cohort Consortium (BPC3) . Δοκιμάσαμε κάθε SNP για σύνδεση με δύο ισχυρά προγνωστική κλινικούς παράγοντες: Gleason βαθμό και το στάδιο του όγκου. Ερευνήσαμε αλληλεπιδράσεις μεταξύ των SNPs και των γνωστών και των δυνητικών περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου. Τέλος, πραγματοποιήσαμε διερευνητική ανάλυση για τον εντοπισμό πιθανών ζεύγη αλληλεπιδράσεων SNP-SNP.

Αποτελέσματα

Σύνδεσης μεταξύ SNPs και του καρκίνου του προστάτη

κινδύνου

Θέμα χαρακτηριστικά που εμφανίζονται στον Πίνακα 1 . Όλα τα 39 SNPs συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (Πίνακας 2) και τις κατευθύνσεις των ενώσεων ήταν σύμφωνη με προηγούμενα ευρήματα [2] – [4], [6] – [8], [10], [12], [14 ]. Αν και οι εκτιμήσεις κινδύνου διέφεραν κάπως μεταξύ διάφορες πληθυσμιακές ομάδες (Πίνακας S1 και το σχήμα S1), παρατηρήσαμε συνολική καμία ισχυρή στατιστικά στοιχεία για την ετερογένεια (P & gt? 0,01). επιπτώσεων των κινδύνων ανά αλληλόμορφο κυμάνθηκαν από 1,06 (rs2928679) σε 1,44 (rs16901979). Φορείς δύο αντιγράφων της σπάνιας «Α» αλληλόμορφο του rs16901979 είχαν 3 φορές αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο του προστάτη σε αυτόν τον πληθυσμό. Η συχνότητα αλληλόμορφου του rs16901979 ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των εθνοτήτων (HapMap συχνότητες του πληθυσμού: 0.03 στο CEU, 0,26 στην CHB και 0,58 στην YRI), και ως εκ τούτου θα μπορούσε να εξηγήσει μέρος των διαφορών φαίνεται στον προστάτη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε πληθυσμούς. Με βάση την τιμή p, παρατηρήσαμε την ισχυρότερη ένωση για rs4430796 βρίσκεται στο

HNF1B /TCF2

(OR: 0,80 (95% CI: 0,77 – 0,83), P = 2,09 • 10

-28) και το πιο αδύναμο ένωση για rs4961199 κοντά στο

CPNE3

(OR: 1,07 (95% CI: 01/02 – 01/14), P = 0,012). Επιπλέον, rs266849 κοντά στο

KLK3

ήταν μόνο ασθενώς σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (OR: 0,93 (95% CI: 0,89 – 0,98), P = 0,009). rs266849 ταυτοποιήθηκε αρχικά σε ένα GWAS χρησιμοποιώντας χειριστήρια που επιλέγονται για χαμηλή ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) επίπεδα (& lt? 0,5 ​​ng /ml) [4] και έχει προταθεί ότι rs266849 είναι ένας δείκτης για τα κυκλοφορούντα επίπεδα PSA και όχι για τον καρκίνο του προστάτη κινδύνου [16], [17].

Η

Η κύρια ανάλυση στις περισσότερες GWAS προϋποθέτει αύξηση πρόσθετο του κινδύνου για κάθε αλληλόμορφο κινδύνου που. rs4961199 (P = 0,02) ήταν η μόνη SNP δείχνει ονομαστικά σημαντικές ενδείξεις αναχώρηση από προσθετικότητας στα δεδομένα μας. Αυτό δεν ήταν απροσδόκητο δεδομένου rs4961199 είχε αρχικά προσδιοριστεί χρησιμοποιώντας ένα υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας [12].

Αναπαραγωγή σε μη-CGEMS ομάδες

Έντεκα από τους 39 SNPs που περιλαμβάνονται στο παρόν έγγραφο προσδιορίστηκαν μέσω του Καρκίνου Γενετικοί Δείκτες ευαισθησίας έργου (CGEMS) (https://cgems.cancer.gov/), η οποία έχει μερική επικάλυψη με BPC3. Οκτώ από αυτά τα έντεκα SNPs εντοπίστηκαν μέσω CGEMS στάδιο 2, συμπεριλαμβανομένων ATBC, CPS-ΙΙ, HPFS και PLCO. Προσπαθήσαμε να αναπαράγουν αυτά τα SNPs στις άλλες ομάδες (EPIC, MCCS, MEC και PHS), που συλλογικά περιλαμβάνουν 4.661 περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη και 5.288 ελέγχους. Από αυτές τις οκτώ SNPs, έξι αναπαραχθούν (Πίνακας S2) και δύο όχι (το έκανε rs4961199 κοντά στο

CPNE3

(OR: 0,99 (95% CI: 0,91 – 1,08), P = 0,82) και rs4962416 στο

CTBP2

(OR: 1,01 (95% CI: 0,95 – 1,08), P = 0.73)). Τρεις SNPs (rs4857841 (

EFFSEC

), rs7841060 (8q24) και rs620861 (8q24)) εντοπίστηκαν σε CGEMS στάδιο 3 (ότι εκτός από την ATBC, CPS-ΙΙ, HPFS και PLCO περιλαμβάνονται EPIC και MEC). Ως εκ τούτου, ελέγξαμε αυτούς τους τρεις SNPs σε MCCS και μόνο PHS (2.700 περιπτώσεις και 2.412 μάρτυρες). Τόσο rs7841060 (OR: 1,25 (95% CI: 1,12-1,40), P = 8,8 • 10

-5) και rs620861 (OR: 0,89 (95% CI: 0.80-0.98), P = 0.01) σχετίστηκαν με προστάτη τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, ενώ rs4857841 δεν ήταν (OR: 1,03 (95% CI: 0,93 – 1,15), P = 0,52). Από τη στιγμή που δεν αναπαράγουν rs4857841, rs4961199 και rs4962416 στις μελέτες μη CGEMS, δεν επιδιώκει αυτούς τους SNPs σε περαιτέρω ανάλυση

ενώσεις SNP από το στάδιο του όγκου και της ποιότητας

επόμενο εξέτασε κατά πόσο SNP ήταν διαφορικά σχετίζεται με το βαθμό του όγκου ή στάδιο κατά τη διάγνωση (Πίνακας 3). Ένα σύνολο 1.717 υποθέσεων που έχουν χαρακτηρισθεί υψηλού στάδιο (στάδιο C ή D κατά τη διάγνωση) και 1388 ταξινομήθηκαν ως υψηλής ποιότητας (Gleason βαθμού 8-10 ή ισοδύναμο, δηλαδή κωδικοποιούνται ως φτωχά διαφοροποιημένα ή αδιαφοροποίητα). Για το 15% των περιπτώσεων, δεν είχαμε πληροφορίες σχετικά με το στάδιο του όγκου ή βαθμό Gleason. Τα ανήλικα αλληλόμορφα των δύο SNPs στο

KLK3

γονίδιο (rs266849 και rs2735839), τα οποία έχουν προηγουμένως συνδέονται με τη μείωση των επιπέδων του PSA [16], [17], ήταν αντιστρόφως ανάλογα με την χαμηλού βαθμού νόσο (Gleason & lt ? 8) (OR: 0.91 (0.86-0.96) για rs266489, OR: 0,84 (0,79 – 0,89) για rs2735839), αλλά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για υψηλής ποιότητας νόσου (OR: 1.10 (1.00-1.22) για rs266489, OR: 1,07 (0,95 – 1,19) για rs2735839). Οι διαφορές στις ενώσεις SNP μεταξύ χαμηλής ποιότητας και υψηλής ποιότητας νόσο ήταν στατιστικά σημαντική σε περίπτωση που μόνο η ανάλυση (P = 0.0004 για rs266849 και P = 0.0001 για rs2735839). Τα αποτελέσματα αυτά παρέμεινε σημαντική μετά από διόρθωση Bonferroni (P = 0,014 για rs266849 και P = 0.0036 για rs2735839). Καμία άλλη SNP ήταν διαφορικά που σχετίζονται με το βαθμό του όγκου ή το στάδιο μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές.

Η

Σύνδεσης μεταξύ μη γενετικούς παράγοντες και

κίνδυνο καρκίνου του προστάτη

Δοκιμάσαμε για συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου καρκίνου του προστάτη και των δυνητικών παραγόντων μη γενετικού κινδύνου συμπεριλαμβανομένης οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη, του διαβήτη, ΒΜΙ, το ύψος, το κάπνισμα και την κατανάλωση αλκοόλ. Όπως ήταν αναμενόμενο, παρατηρήσαμε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη και του κινδύνου καρκίνου του προστάτη (OR: 1,77, 95% CI: 1,59 έως 1,96, Ρ = 1,88 • 10

-27), καθώς και μεταξύ του διαβήτη και τον καρκίνο του προστάτη κινδύνου (OR: 0,73, 95% CI: 0,64 – 0,83, P = 1,61 • 10

-6). Ρύθμιση για ΒΜΙ δεν μετέβαλε τη συσχέτιση μεταξύ του διαβήτη και του καρκίνου του προστάτη (δεδομένα δεν παρουσιάζονται). ΔΜΣ συσχετίστηκε αντίστροφα με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (OR: 0,996 (95% CI: 0,994 – 0,998) ανά μονάδα αύξησης του ΔΜΣ, P = 0.0004). Η ένωση αυτή περιορίστηκε σε παχύσαρκους άνδρες (ΔΜΣ & gt? 30) σε σύγκριση με φυσιολογικούς άνδρες βάρους (ΔΜΣ & lt? 25) (OR: 0,86, 95% CI: 0,79 – 0,94, P = 0,0009), και παρατηρήσαμε καμία σχέση για να είναι κάποιος υπέρβαρος ( Ή: 0.99, 95% CI: 0,93-1,05, p = 0,64). Ρύθμιση για το διαβήτη και το κάπνισμα εξασθενημένος η συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου της παχυσαρκίας και του καρκίνου του προστάτη (OR: 0,89, 95% CI: 0.82-0.98, P = 0,02). Η αντίστροφη σχέση μεταξύ ΔΜΣ και του κινδύνου καρκίνου του προστάτη περιορίστηκε σε μη επιθετική περιπτώσεις, όπως ορίζεται από Gleason βαθμού & lt? 8 και τα στάδια του όγκου Α και Β (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ύψος δεν σχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη, όταν αναλύονται ως συνεχής μεταβλητή (OR: 1,001, 95% CI: 1,000 – 1,002 ανά αύξηση cm, P = 0,12) ή σε τριτημόρια (OR: 1,02, 95% CI: 0,99 – 1,06 , P = 0,24). Παρατηρήσαμε μια μη σημαντική μείωση του κινδύνου καρκίνου του προστάτη μεταξύ των δύο πρώην καπνιστές (OR: 0,95, 95% CI: 0,89-1,01, p = 0,08) και νυν καπνιστές (OR: 0,91, 95% CI: 0,82-1,00, P = 0,06 ) σε σύγκριση με τους μη καπνιστές. Ρύθμιση για κατανάλωση αλκοόλ ή ΔΜΣ δεν άλλαξε τα αποτελέσματα (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Τέλος, καταναλώνουν περισσότερο από 30 g αλκοόλης ημερησίως (που αντιστοιχεί σε δύο ποτά) συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη (OR: 1,09, 95% CI: 01.01 – 01.18, Ρ = 0,03). Ρύθμιση για το κάπνισμα δεν μετέβαλε αυτή τη συσχέτιση (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

SNP-περιβάλλοντος και αλληλεπιδράσεις SNP-SNP

Για να διερευνηθεί αν οι ενώσεις με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη, του διαβήτη και ΒΜΙ ήταν ισχυρότερη σε συγκεκριμένη γενετική στρώματα, ελέγξαμε για τροποποίηση επίδραση συμπεριλαμβάνοντας έναν όρο αλληλεπίδρασης SNPxE στο μοντέλο. Μπορούμε επίσης να ελέγχονται για SNP τροποποίηση επίδραση της ηλικίας κατά τη διάγνωση (μελετώντας την κύρια επίδραση της ηλικίας δεν είναι κατάλληλη, δεδομένου ότι ο πληθυσμός μας αποτελείται από μια σειρά μελετών ένθετων περίπτωση ελέγχου συμφωνημένα στην ηλικία). Μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές, δεν SNP έδειξαν σημαντική στατιστική αλληλεπίδραση με οποιοδήποτε από τα μη-γενετικούς παράγοντες που δοκιμάστηκαν (Πίνακας S3 και Πίνακας S4). Αξίζει να σημειωθεί ότι, δύο SNPs στο 8q24 περιοχή (rs620861, P = 0,05 και rs6983267, P = 0,004) έδειξε ονομαστικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με την ηλικία κατά τη διάγνωση, με την Ένωση να είναι ισχυρότερη στους νεότερους άνδρες. Αυτά τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα με προηγούμενες εκθέσεις ισχυρότερων συλλόγων με την προηγούμενη εκδήλωση της νόσου για SNPs στο 8q24 περιοχή [6], [18], [19]. Παρατηρήσαμε οριακά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ διαβήτη και rs10486567 στο

JAZF1

(P = 0.04) και μεταξύ ΔΜΣ και rs10486567 (P = 0,03). Αυτό έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον επειδή η γενετική παραλλαγή σε

JAFF1

έχει συσχετισθεί με διαβήτη, αν και όχι τα ίδια γενετικές παραλλαγές. Σε αυτή τη μελέτη, η παχυσαρκία σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη. Έχει δειχθεί ότι ΔΜΣ αντίστροφα με τα επίπεδα PSA [20] και ως εκ τούτου, οι παχύσαρκοι άνδρες είναι λιγότερο πιθανό να διαγνωστούν μέσω διαλογής PSA. Επειδή ΔΜΣ συσχετίστηκε με μη-επιθετική νόσο, εξετάσαμε επίσης τις πιθανές αλληλεπιδράσεις SNP-ΔΜΣ στρωματοποιημένη από την επιθετικότητα της νόσου, αλλά δεν παρατηρήθηκε σημαντική αλληλεπίδραση (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Για να εκτιμηθεί αν οι διφορούμενες ενώσεις μεταξύ του κινδύνου του καρκίνου του προστάτη και το ύψος, το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ οφείλονται στην κρυμμένα SNP-περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων, πραγματοποιήσαμε μια κοινή δοκιμή της περιβαλλοντικής κύριο αποτέλεσμα και το αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης SNP-περιβάλλον. Η δοκιμή αυτή έχει αποδειχθεί ισχυρό όταν το μη-γενετική επίδραση περιορίζεται σε μία συγκεκριμένη γενετική στρώμα [21]. Σε όλη την SNPs, η κοινή δοκιμή δεν ήταν σημαντική είτε για το αλκοόλ ή το κάπνισμα μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές (Πίνακας S5, S6 Πίνακας και Πίνακας S7). Ομοίως, τυποποιημένες δοκιμές αλληλεπίδρασης μεταξύ SNPs και το ύψος, SNPs και το κάπνισμα και SNPs και η κατανάλωση αλκοόλ δεν ήταν σημαντικές. Διερευνητικές αναλύσεις όλων των δυνατών ζεύγη αλληλεπιδράσεων SNP-SNP δεν αποκάλυψε καμία υπέρβαση σε σημαντικές αλληλεπιδράσεις από το αναμενόμενο κατά τύχη (50 από 630 δοκιμές, Πίνακας S8). Επιπλέον, καμία αλληλεπίδραση SNP-SNP ήταν σημαντική μετά από διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές χρησιμοποιώντας μια διόρθωση Bonferroni (χαμηλότερη ονομαστική τιμή Ρ ήταν 0,0005). Yeager και οι συνεργάτες του εντόπισαν ένα SNP-SNP αλληλεπίδραση μεταξύ rs4242382 και rs620861 (P = 0,002) [13]. Παρατηρούμε επίσης αυτή την αλληλεπίδραση (P = 0,02), αλλά όχι όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε μόνο MCCS και PHS (P = 0,75).

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη, έθεσε ως στόχο να εξετάσει εάν SNPs που προσδιορίζονται στο GWAS να σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη παραλλαγή δείχνουν σε κίνδυνο με επιθετικότητα της νόσου (στάδιο όγκου και βαθμού) και /ή να αλληλεπιδρούν με μη γενετικές και γενετικούς παράγοντες. Όλα τα 39 SNPs ελέγχθηκαν συσχετίστηκαν σε σημαντικό βαθμό με τον καρκίνο του προστάτη στη συνολική ανάλυση. Ωστόσο, το έργο CGEMS, η οποία περιελάμβανε τέσσερα και έξι μελέτες BPC3 στο δεύτερο και το τρίτο στάδιο της στάδιο, αντίστοιχα, συνέβαλαν στην αναγνώριση των έντεκα SNPs διερευνηθεί στην παρούσα μελέτη. Ελέγξαμε εάν οι ενώσεις για αυτά τα έντεκα SNPs μπορεί να επιβεβαιωθεί στις υπόλοιπες μελέτες και με την εξαίρεση των τριών SNPs, τα ευρήματα αυτά αναπαράγονται με μεγέθη κινδύνου παρόμοια με αυτά στην ανάλυση CGEMS. Εμείς δεν θα μπορούσε να αναπαράγουν rs4961149 χρησιμοποιώντας δεδομένα από τρεις από τις ομάδες μη-CGEMS. Από rs4961199 είχε συμπεριληφθεί στην CGEMS στάδιο 2 με βάση την υπολειπόμενη σύνδεσή της, ελέγξαμε επίσης το υπολειπόμενο μοντέλο στις μελέτες μη CGEMS και παρατηρήθηκε μια μη-σημαντική συσχέτιση παρόμοια, αλλά ασθενέστερη σε σχέση με CGEMS (OR: 1,10, 95% CI: 0,82 -1.47, P = 0,54).

Λίγες από τις παρατηρούμενες συσχετίσεις διέφερε από το στάδιο της νόσου, ο βαθμός του όγκου ή περιβαλλοντική έκθεση. Το πιο αξιοσημείωτο εύρημα ήταν η ποιοτικά αλλαγμένη ένωση σύμφωνα με Gleason βαθμό για δύο SNPs κοντά στο

KLK3

(rs266849 και rs2735839), όπου ο ανήλικος αλληλόμορφα που σχετίζονται με χαμηλότερο κίνδυνο της χαμηλής ποιότητας της νόσου, αλλά υψηλότερο κίνδυνο Gleason 8 -10 όγκους. Αυτό είχε προηγουμένως παρατηρηθεί από Kader και οι συνεργάτες του [22] οι οποίοι μελέτησαν 5.000 ασθενείς και βρήκαν μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ Gleason βαθμού και rs2735839 (P = 3.7 • 10

-7). Τα ελάσσονα αλληλόμορφα αυτών των SNPs έχουν συνδεθεί με χαμηλότερα επίπεδα PSA δείχνοντας ότι οι μεταφορείς είναι λιγότερο πιθανό να διαγνωστούν σε πρώιμο στάδιο μέσω PSA διαλογής [16], [17]. Ωστόσο, δεν παρατηρήσαμε καμία διαφορά στη σύνδεση αυτών των δύο SNPs από το στάδιο της νόσου, γεγονός που υποδηλώνει ότι η καθυστερημένη διάγνωση δεν μπορεί να εξηγήσει πλήρως αυτές τις ενώσεις. Είναι ενδιαφέρον ότι, η σημαντική θετική συσχέτιση αυτών των δύο SNPs με Gleason 8-10 όγκους υποστηρίζουν τις κλινικές παρατηρήσεις ότι η έκφραση PSA είναι χαμηλότερη σε κακοήθη από ότι στα φυσιολογικά προστάτη επιθήλιο και μειώνεται περαιτέρω σε πτωχά διαφοροποιημένο όγκους [23], [24]. Μαζί, αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι

KLK

παραλλαγή θα μπορούσε να επηρεάσει υψηλού βαθμού κινδύνου του καρκίνου του προστάτη μέσω μιας ακόμη αγνώστων στοιχείων οδού ή απλά ως γενετικός δείκτης για την πιθανότητα της διάγνωσης της υψηλής έναντι χαμηλής ποιότητας διάγνωση του καρκίνου του προστάτη μέσω της επίδραση στα επίπεδα PSA. Για να ελέγξει την υπόθεση αυτή, πραγματοποιήσαμε ανάλυση περίπτωση μόνο με βάση το χρόνο της διάγνωσης να αντικατοπτρίζει την εισαγωγή ευρεία έλεγχο PSA (έως το 1992 (670 άνδρες) έναντι μετά το 1992 (9831 άνδρες)). Αν η σχέση μεταξύ Gleason βαθμού και

KLK3

μεταβολή αυτή οφείλεται σε μεταβολή των επιπέδων του PSA, θα περιμέναμε να δούμε διαφορική ενώσεις σύμφωνα με το χρόνο της διάγνωσης. Δεν παρατηρούμε τέτοιες διαφορές, ωστόσο, γεγονός που υποδηλώνει ότι η

KLK3

-prostate συσχέτιση του καρκίνου δεν διαμεσολαβείται από τροποποιημένα επίπεδα PSA. Μια πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη Ισλανδική στρωματοποιημένη ανάλυση με βάση το χρόνο της διάγνωσης και παρατήρησε ότι η συσχέτιση με τον καρκίνο του προστάτη περιοριζόταν στην ομάδα των περιπτώσεων που διαγιγνώσκονται το 1992 ή αργότερα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η συσχέτιση μεταξύ της KLK3 τόπου και του προστάτη οδηγείται από την αύξηση της συχνότητας των δοκιμών PSA [25].

Μετά από προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές, καμία άλλη SNP συσχετίστηκε με κλινικά υπο-τύπους. Παλαιότερες μελέτες είχαν αποτύχει να συνδέσει αυτά τα SNPs με κλινικά χαρακτηριστικά [22], [26], γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτά τα SNPs να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη συνολικά και όχι μόνο για περισσότερο (ή λιγότερο) επιθετική ή προχωρημένο καρκίνο.

Βρήκαμε συνολική καμία απόδειξη ότι αυτές οι SNPs αλληλεπιδρούν με γνωστούς ή προτείνονται παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του προστάτη, συμπεριλαμβανομένων οικογενειακό ιστορικό κινδύνου καρκίνου του προστάτη, ηλικία έναρξης, διαβήτη, ΒΜΙ, το ύψος, το κάπνισμα ή την κατανάλωση αλκοόλ. Η μελέτη των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των SNPs και διαβήτη ήταν ιδιαίτερο ενδιαφέρον δεδομένου ότι η γενετική παραλλαγή στο

JAZF1

και

TCF2

έχει συνδεθεί τόσο με τον καρκίνο του προστάτη και του διαβήτη [8], [11], [12] , [27], [28]. Κάναμε δούμε μια οριακά στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ rs10486567 στο

JAZF1

και διαβήτη, αλλά αυτό το συγκεκριμένο SNP δεν έχει συσχετιστεί με τον κίνδυνο διαβήτη. Μια προηγούμενη μελέτη που διεξήχθη σε CPS-ΙΙ και PLCO διαπίστωσε ότι ο διαβήτης δεν μεσολαβήσει τη συσχέτιση μεταξύ των

JAZF1

και

HNF1B /TCF2

SNPs και του καρκίνου του προστάτη του κινδύνου [29], και παρατηρήσαμε καμία στατιστικά αλληλεπίδραση μεταξύ διαβήτη και τρεις SNPs στο

HNFIB /TCF2

.

δεν παρατηρήσαμε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ του κινδύνου του καρκίνου του προστάτη και το κάπνισμα ή το ύψος και μόνο μια αδύναμη σχέση μεταξύ καρκίνου του προστάτη και η κατανάλωση αλκοόλ, ακόμα και μετά αντιπροσωπεύοντας τη δυνατότητα διαφορές στα αποτελέσματα από τα ανοίγματα αυτά με το γονότυπο. Μια μετα-ανάλυση 39 μελετών παρατήρησε ότι το ύψος συσχετίστηκε θετικά με τον κίνδυνο (RR 1,05 ανά 10 εκατοστά αύξηση, 95% CI 1.2 – 1.9), αλλά η συσχέτιση παρατηρήθηκε μόνο σε μελέτες κοόρτης [30]. Μια πρόσφατη μεγάλη μετα-ανάλυση του καπνίσματος και του προστάτη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου βρεθεί συνολική κανένα στοιχείο της ένωσης, αλλά ανέφεραν αυξημένο κίνδυνο κατά την εξέταση των αριθμό των τσιγάρων που καπνίζονται. Επιπλέον, παρατηρείται μια αύξηση του κινδύνου κατά 9% για τους πρώην καπνιστές [31]. Κάναμε παρατηρούμε οριακή συσχέτιση μεταξύ της κατανάλωσης αλκοόλ και του κινδύνου καρκίνου του προστάτη. Αυτό είναι σύμφωνο με τα προηγούμενα αποτελέσματα δείχνουν μια αδύναμη αύξηση του κινδύνου για τους άνδρες που καταναλώνουν τουλάχιστον 25 γραμμάρια αλκοόλ την ημέρα (OR: 1,05 (95% CI: 1,00-1,08)) και για τους άνδρες που καταναλώνουν τουλάχιστον 50 γραμμάρια ανά ημέρα (OR: 1,09 (95% CI: 01.02 – 01.17).) [32]

Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι η έλλειψη ισχυρών συσχετισμών μεταξύ αυτών των περιβαλλοντικών παραγόντων και του κινδύνου καρκίνου του προστάτη δεν οφείλεται σε αλληλεπιδράσεις μεταξύ αυτών των ανοιγμάτων και διακύμανση οποιοδήποτε από τα 36 SNPs αξιολογήθηκαν σε αυτή τη μελέτη. Ωστόσο, η έλλειψη σημαντικών αλληλεπιδράσεων δεν αποκλείει ότι υπάρχουν αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος στον καρκίνο του προστάτη. Όλα τα SNPs υπό μελέτη έχουν συνδεθεί με τον καρκίνο του προστάτη μέσω κύριες επιπτώσεις τους. Αγνωστικιστής προσεγγίσεις, όπως η ενσωμάτωση γονιδίων-περιβάλλοντος αλληλεπιδράσεις σε ένα περιβάλλον μελέτης σύνδεσης γονιδίωμα-ευρεία μπορεί να εντοπίσει τις γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν μόνο τον κίνδυνο, όταν ενεργούν με άλλους παράγοντες. Η έλλειψη σημαντικών αλληλεπιδράσεων μπορεί επίσης να αντανακλά την χαμηλή ισχύ για να ανιχνεύσει μόνο μέτρια αποτελέσματα της αλληλεπίδρασης, παρά το μέγεθος του δείγματος μας για 10.000 περιπτώσεις και 10.000 ελέγχους. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα αποτελέσματά μας δεν αποκλείουν μικρές αποκλίσεις από την πολλαπλασιαστική πιθανότητες μοντέλο για την από κοινού δράση των ζευγών των επιμέρους δεικτών και των παραγόντων κινδύνου, ούτε απουσία αναχώρηση από ένα μοντέλο πολλαπλασιαστική πιθανότητες συνεπάγονται κατ ‘ανάγκη ότι αυτά γενετικούς τόπους και τον κίνδυνο παράγοντες που δεν αλληλεπιδρούν με κάποια αιτιώδη τρόπο. Επιπλέον, η απουσία της αλληλεπίδρασης, όπως ορίζεται εδώ δεν συνεπάγεται απουσία ενός «αλληλεπίδρασης για τη δημόσια υγεία», όπου το όφελος από τη μείωση του παράγοντα κινδύνου όσον αφορά την απόλυτη μείωση του κινδύνου διαφέρει από τους γονότυπους [33].

Αυτό είναι, με τις γνώσεις μας, η πρώτη μεγάλης κλίμακας μελέτη για να διερευνήσει τις πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ επιβεβαίωσε δεικτών ευαισθησίας του καρκίνου του προστάτη και ένα ευρύ φάσμα των γνωστών και πιθανών περιβαλλοντικών παραγόντων. Οι SNPs που εξετάζονται στην παρούσα μελέτη δείχνουν οριακό ανά αλληλόμορφο αποδόσεις αναλογίες που κυμαίνονται μεταξύ 1,07 και 1,44. Είναι πιθανό ότι αυτές οι αναλογίες πιθανοτήτων μπορεί να είναι μεγαλύτερα σε στρώματα που ορίζεται από άλλους παράγοντες κινδύνου καρκίνου του προστάτη, δεν αξιολογήθηκε σε αυτή τη μελέτη. Είναι γνωστό ότι η διερεύνηση τέτοιων αλληλεπιδράσεων απαιτεί μεγάλους πληθυσμούς μελέτης με καλά καθορισμένα στοιχεία έκθεσης. Με περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη 10.501, 10.831 ελέγχους και μελλοντικά δεδομένα που συλλέγονται στο πλαίσιο καθιερωμένων ομάδες, BPC3 είναι σε μοναδική θέση για να εξερευνήσετε τις αλληλεπιδράσεις τόσο γονίδιο-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος, όπως αποδεικνύεται εδώ. Για παράδειγμα, εν απουσία σημαντικών επιπτώσεων (η οποία δεν είναι η ίδια με την υπόθεση ότι δεν οριακό αποτέλεσμα και εύλογα συνεπές με μέτρια περιθωριακό γενετικές ή περιβαλλοντικές επιπτώσεις), ο BPC3 έχει 89% δύναμη για την ανίχνευση μιας επίδρασης αλληλεπίδραση του 1,2 υποθέτοντας μια συχνότητα αλληλόμορφου του 20% και περιβαλλοντικής έκθεσης με ποσοστό 20%.

Όπως συμβαίνει με όλες τις μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν τα στοιχεία της έκθεσης του περιβάλλοντος, η παρούσα έρευνα θα πρέπει να αναμένεται να έχουν κάποιο βαθμό εσφαλμένης ταξινόμησης στη μέτρηση των στοιχείων αυτών. Είναι πιθανό ότι η εναλλακτική μοντελοποίηση των περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου ή περισσότερο ακριβής ποσοτικοποίηση της έκθεσης θα αυξήσει την στατιστική ισχύ (π.χ. ανάλυση της έντασης, της διάρκειας ή πακέτα-έτη καπνίσματος και όχι, όπως ποτέ δεν του /της πρώην /ρεύμα). Ωστόσο, ένα κρίσιμο ζήτημα για τη διεξαγωγή συγκεντρωτική ανάλυση μεταξύ των μελετών είναι η εναρμόνιση των δεδομένων. Δεδομένου ότι τα στοιχεία της έκθεσης γίνεται πιο εκλεπτυσμένη, υπάρχει ένας αυξανόμενος κίνδυνος αποκλίσεων μεταξύ ομάδων που αυξάνει τον κίνδυνο της «εσφαλμένης ταξινόμησης». Από τις ομάδες της μελέτης μας (MEC εξαιρούνται) περιλαμβάνονται κυρίως οι άνδρες της ευρωπαϊκής καταγωγής, ήμασταν περιορίζεται στην ικανότητά μας να μελετήσουν άλλες εθνικότητες.

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης ήταν ιδιαίτερα επιτυχημένη για τον καρκίνο του προστάτη. Πρόσφατα δημοσιεύθηκε δευτερεύουσα ανάλυση των GWAS έχει πλέον προστεθεί ~ 10 επιπλέον καρκίνο του προστάτη SNPs σε εκείνους που παρουσιάζονται εδώ [5], [9], [11]. Κατά τη στιγμή της παρούσας μελέτης, δεν είχαμε στοιχεία γονότυπο για αυτά τα SNPs σε BPC3 και μένει να δούμε αν είναι διαφορικά που σχετίζονται με την κλινική υποτύπους ή εάν αλληλεπιδρούν με μη γενετικούς παράγοντες.

Εν ολίγοις, εμείς ανεξάρτητα αναπαραχθεί τη συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου καρκίνου του προστάτη και 36 SNPs που προσδιορίζονται σε μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος σε επίπεδο πολλαπλών σταδίων του καρκίνου του προστάτη. Εκτός από SNPs στο

KLK3

που διαφορικά που σχετίζονται με βαθμό Gleason, δεν είχαμε ανιχνεύσει οποιαδήποτε διαφοροποίηση σε ενώσεις SNP σύμφωνα με Gleason βαθμό ή το στάδιο κατά τη διάγνωση, δύο κλινικούς παράγοντες έντονα πρόβλεψης της έκβασης της νόσου. Επιπλέον, βρήκαμε καμία ισχυρή απόδειξη ότι αυτά τα SNPs αλληλεπιδρούν με την ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό, ο διαβήτης, ο ΔΜΣ, η κατανάλωση ύψος, το κάπνισμα ή το αλκοόλ.

Υλικά και Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

Η BPC3 έχει περιγραφεί λεπτομερώς αλλού [34]. Εν συντομία, η κοινοπραξία συνδυάζει πόρους από επτά καθιερωμένη μελέτες κοόρτης με δείγματα αίματος που συλλέχθηκαν ως εξής: η α-τοκοφερόλη, β-καροτένιο πρόληψη του καρκίνου (ATBC) Μελέτη το 1992-1993 [35], Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία Καρκίνου Prevention Study II (CPS-ΙΙ) το 1998 [36], η Ευρωπαϊκή Προοπτική Μελέτη για τον Καρκίνο και τη Διατροφή Cohort (EPIC – που αποτελείται από ομάδες από τη Δανία, τη Μεγάλη Βρετανία, τη Γερμανία, την Ελλάδα, την Ιταλία, τις Κάτω Χώρες, την Ισπανία και Σουηδία) το 1993 [37 ], οι Επαγγελματίες Υγείας Μελέτη παρακολούθησης (HPFS) το 1993 [38], η Multi-Ethnic κοόρτης (MEC) το 1995 [39], Ιατρική Μελέτη Υγείας »(PHS) το 1982 [40], και του προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και των ωοθηκών Trial (PLCO) Cancer Screening στο 1993-2001 [41]. Επιπλέον, η Μελβούρνη Collaborative Cohort Study (MCCS) ιδρύθηκε το 1990-1994 [42] εντάχθηκαν πρόσφατα στην κοινοπραξία. Μαζί, αυτές οι οκτώ ομάδες συλλογικά περιλαμβάνουν πάνω από 265.000 άνδρες που παρείχε ένα δείγμα αίματος.

περιπτώσεων καρκίνου του προστάτη εντοπίστηκαν μέσω του πληθυσμού με βάση τα μητρώα καρκίνου ή αυτο-αναφορές επιβεβαιώνονται από τα ιατρικά αρχεία, συμπεριλαμβανομένων των εκθέσεων παθολογίας. Εκτός από την μελέτη MCCS, η BPC3 αποτελείται από μια σειρά συμφωνημένα μελέτες ένθετων περίπτωση ελέγχου σε κάθε ομάδα? έλεγχοι ταιριάζει με υποθέσεις σε μια σειρά πιθανών συνεισφερόντων παραγόντων, όπως η ηλικία, η εθνικότητα και την περιοχή των προσλήψεων, ανάλογα με την ομάδα. MCCS χρησιμοποίησε ένα σχεδιασμό υπόθεση-ομάδα, με τυχαία δειγματοληψία υπο-ομάδα που εξυπηρετούν ως μάρτυρες. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλα τα άτομα και κάθε μελέτη εγκρίθηκε από το Institutional Review Boards στα αντίστοιχα όργανα τους. Οι IRBs για κάθε μελέτη ήταν ως ακολούθως: US Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου και το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας και Πρόνοιας (Ελσίνκι, Φινλανδία) (ATBC), Η Emory University School of Medicine Board Institutional Review (CPS-ΙΙ), Ethikkommission – Medizinische Fakultät Χαϊδελβέργης και Imperial College Επιτροπή Ερευνητικής Δεοντολογίας (EPIC), το Institutional Review Board του Harvard School of Public Health (HPFS), το Victoria Επιτροπή Αντικαρκινικό Συμβούλιο Ανθρωπίνων Έρευνας Ηθικής (MCCS), το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review στο Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας και το Διοικητικό Συμβούλιο αναθεώρηση Θεσμικών στο Πανεπιστήμιο της Χαβάης (MEC), η ανθρώπινη Θέματα Επιτροπή σε Brigham και Γυναικών Νοσοκομείο (PHS) και NCI Ειδικές Μελέτες επιτροπή δεοντολογίας (PLCO).

Η τρέχουσα μελέτη περιορίστηκε σε άτομα που αυτο-αναφερθεί ως είναι Καυκάσου. Είχαμε δεδομένα γονότυπου για συνολικά 10.501 προστάτη περιπτώσεις καρκίνου και 10.831 ελέγχους. Τα στοιχεία σχετικά με το στάδιο της νόσου και το βαθμό κατά τη στιγμή της διάγνωσης συλλέχθηκαν από κάθε ομάδα, όπου αυτό είναι δυνατόν. Ένα σύνολο 1.717 υποθέσεων που έχουν χαρακτηρισθεί υψηλού στάδιο (στάδιο C ή D κατά τη διάγνωση) και 1388 ταξινομήθηκαν ως υψηλής ποιότητας (Gleason ποιότητας & gt? 7 ή ισοδύναμο, δηλαδή κωδικοποιούνται ως φτωχά διαφοροποιημένα ή αδιαφοροποίητα). Για το 15% των περιπτώσεων, δεν είχαμε πληροφορίες σχετικά με το στάδιο του όγκου ή βαθμό Gleason.

Βασική πληροφορία του ύψους και του βάρους σώματος, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη, το κάπνισμα τσιγάρων (ποτέ, το παρελθόν, και νυν) , πρόσληψη αλκοόλ (g /ημέρα) και πληροφορίες σχετικά με μια προϋπάρχουσα διάγνωση διαβήτη συλλέχθηκαν από την αυτο-έκθεση. Το οικογενειακό ιστορικό, η οποία ορίστηκε ως έχει τουλάχιστον ένα μέλος της οικογένειας πρώτου βαθμού διαγνωστεί με καρκίνο του προστάτη, ήταν διαθέσιμο για όλα εκτός από δύο μελέτες κοόρτης (PHS και EPIC). Για ορισμένες χώρες της EPIC, το βάρος και το ύψος μετρήθηκε.

Συλλογή και εναρμόνιση των μη γενετικών δεδομένων

Εμείς συλλέγονται στοιχεία σχετικά με το οικογενειακό ιστορικό, το διαβήτη κατά την έναρξη, το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, το ύψος και ΔΜΣ για κάθε μελέτη. Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη διχοτομήθηκε σε «ναι» (1.780 άτομα) ή «όχι» (12.382 άτομα). Ηλικία υπολογίστηκε σε ηλικία διάγνωσης /επιλογής ως μάρτυρα εκτός για MCC (στην αρχή της μελέτης για τους ελέγχους) και MEC (στο αίμα κλήρωση για τους ελέγχους) και περαιτέρω διαχωρίστηκαν μεταξύ τους σε νεότερους ή ίση των 65 ετών ή άνω των 65 ετών. ΔΜΣ υπολογίστηκε με βάση την αρχική τιμή του βάρους (kg) και το ύψος (m) κατηγοριοποιούνται σε 3 κατηγορίες: κανονικό βάρος (BMI & lt? 25 kg /m

2, 7947 άτομα), υπέρβαροι (ΔΜΣ 25-30 kg /m

2, 10206 άτομα) και παχύσαρκοι (ΔΜΣ & gt? 30 kg /m

2, 2771 άτομα). Ύψος αναλύθηκε τόσο ως συνεχής μεταβλητή και τριτημόρια (& lt? 173 εκατοστά (7.221 άτομα), 173-180 cm (7.324 άτομα) και & gt?. 180 εκατοστά (6.548 άτομα)

Το κάπνισμα κατηγοριοποιούνται σε 3 . κατηγορίες: ποτέ (7.725 άτομα), πρώην (9.457 άτομα) και την τρέχουσα (3989 άτομα) Το αλκοόλ ήταν διχοτομήθηκε σε ποτέ και μετριοπαθείς πότες (& lt? 30 g /ημέρα ή δύο ποτά την ημέρα? 17.398 άτομα) ή βαριά πότες (≥30 g /ημέρα ή 2 ποτά την ημέρα?. 3257 άτομα) προϋπάρχοντος διαβήτη ήταν διχοτομήθηκε σε «ναι» (982 άτομα) ή «όχι» (19.643 άτομα)

Έχουμε συμφωνήσει σε ένα κοινό πρωτόκολλο πριν. συλλογή δεδομένων με βάση τη διαθεσιμότητα των δεδομένων στις μελέτες. Κάθε μελέτη ήταν υπεύθυνος για την αποστολή των δεδομένων σε μορφή, όπως περιγράφεται στο πρωτόκολλο για να διευκολύνει την εναρμόνιση των δεδομένων. Συμφωνήσαμε για τη συλλογή όσο το δυνατόν λεπτομερέστερες πληροφορίες χωρίς να χρειάζεται να αποκλείσει οποιαδήποτε μελέτη λόγω της έλλειψης συμμεταβλητή πληροφορίες (δηλαδή, έχουμε ως στόχο για το ελάχιστο κοινό παρονομαστή για τις μεταβλητές ενδιαφέροντος). ασυνέπειες ή διευκρινίσεις είχαν αναληφθεί από ένα διάλογο μεταξύ των δεδομένων συντονιστικό κέντρο και τα επιμέρους μελετών. Όλες οι μελέτες έχουν δημοσιευθεί ανάλυση σχετικά με αυτές τις μεταβλητές νωρίτερα και λεπτομέρειες σχετικά με τους ελέγχους ποιότητας μπορεί να βρεθεί στις δημοσιεύσεις μελέτη ειδικών. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις έγιναν σε κεντρικό επίπεδο.

επιλογή SNP και του γονότυπου

Έχουμε επιλέξει 39 SNPs με βάση τη βιβλιογραφία για τον καρκίνο του προστάτη GWAS (Πίνακας 2). Αυτά περιλαμβάνουν (γονιδιωματική θέση σε παρένθεση): rs721048 (2p15), rs1465618 (2p21), rs12621278 (2q31.3), rs2660753 (3q12.1), rs4857841 (3q21.3), rs17021918 (4q22.3), rs12500426 (4q22 0.3), rs7679673 (4q24), rs9364554 (6q25.3), rs10486567 (7p15.2), rs6465657 (7p21.3), rs1512268 (8p21.2), rs2928679 (8p21.2), rs4961199 (8q21.3) , rs1016343 (8q24.21), rs7841060 (8q24.21), rs16901979 (8q24.21), rs620861 (8q24.21), rs6983267 (8q24.21), rs1447295 (8q24.21), rs4242382 (8q24.21), rs7837688 (8q24.21), rs16902094 (8q24.21), rs1571801 (9p33.2), rs10993994 (10q11.23), rs4962416 (10q26.13), rs7127900 (11ρ15.5), rs12418451 (11q13.2), rs7931342