Αφηρημένο

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWAS) έχουν εντοπίσει κοινές παραλλαγές που προδιαθέτουν τα άτομα με δείκτη υψηλότερο μάζας σώματος (ΔΜΣ), έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρκίνο του ενδομητρίου. βαθμολογίες σύνθετο κίνδυνο γονότυπο (GRS) με βάση την κοινή δράση των δημοσιευμένων loci κινδύνου ΔΜΣ χρησιμοποιήθηκαν για να διερευνήσουν κατά πόσον ενδομητρίου μετοχές του καρκίνου ένα γενετικό υπόβαθρο με την παχυσαρκία. δεδομένα γονότυπου και παράγοντας κινδύνου ήταν διαθέσιμα για 3.376 ενδομητρίου περίπτωση του καρκίνου και 3.867 συμμετέχοντες έλεγχο των ευρωπαϊκών καταγωγή από την Επιδημιολογία του Καρκίνου του ενδομητρίου Κοινοπραξία GWAS. Ο ΔΜΣ GRS ήταν υπολογίζονται αθροίζοντας τον αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου ΔΜΣ σε 97 ανεξάρτητους τόπους. Για διερευνητικές αναλύσεις, επιπλέον GRSs βασίστηκαν σε υποσύνολα των τόπων του κινδύνου στο πλαίσιο υποθετικών αιτιολογικός μονοπάτια ΔΜΣ. Ο ΔΜΣ GRS ήταν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου (

P

= 0,002). Για αλληλόμορφα κάθε 10 ΔΜΣ κίνδυνος μια γυναίκα είχε ένα 13% αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (95% CI: 4%, 22%). Ωστόσο, μετά την προσαρμογή ως προς το ΒΜΙ, ο ΔΜΣ GRS ήταν πλέον συνδέεται με τον κίνδυνο (ανά 10 αλληλόμορφα κινδύνου ΔΜΣ OR = 0.99, 95% CI: 0,91, 1,07?

P

= 0,78). Ετερογένεια με ΔΜΣ δεν ήταν στατιστικά σημαντική (

P

= 0,06), και καμία τροποποίηση επίδραση σημειώθηκε με την ηλικία, GWAS Σκηνή, το σχεδιασμό της μελέτης ή μεταξύ των μελετών (

P

≥0.58). Σε διερευνητικές αναλύσεις, η GRS που ορίζεται από τις παραλλαγές σε τόπους που περιέχουν μονογονιδιακές γονίδια σύνδρομο παχυσαρκία σχετίζεται με μειωμένη ανεξάρτητη κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου του ΔΜΣ (ανά αλληλόμορφο κινδύνου ΔΜΣ OR = 0,92, 95% CI: 0,88, 0,96?

P

= 2.1 x 10

-5). Κατέχοντας ένα μεγάλο αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου ΔΜΣ δεν αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου ανωτέρω προκύπτει ότι παρέχει το υπερβολικό σωματικό βάρος μεταξύ των γυναικών της ευρωπαϊκής καταγωγής. Έτσι, η GRS βασίζεται σε όλες τις τρέχουσες ιδρύθηκε ΔΜΣ τόποι δεν παρέχουν προστιθέμενη αξία ανεξάρτητα από το ΔΜΣ. Οι μελλοντικές μελέτες που απαιτούνται για την επικύρωση της απροσδόκητο παρατηρούμενη σχέση μεταξύ μονογονιδιακές γενετικές παραλλαγές σύνδρομο της παχυσαρκίας και του ενδομητρίου κίνδυνο καρκίνου

Παράθεση:. Prescott J, Setiawan VW, Wentzensen Ν, Schumacher F, Yu Η Delahanty R, et al. (2015) Δείκτης Μάζας Σώματος Γενετική βαθμολόγηση κινδύνου και του ενδομητρίου κίνδυνο καρκίνου. PLoS ONE 10 (11): e0143256. doi: 10.1371 /journal.pone.0143256

Επιμέλεια: Jeffrey S. Chang, Εθνική Έρευνα Υγείας Ινστιτούτα, την Ταϊβάν

Ελήφθη: 19 Αυγούστου, 2015? Αποδεκτές: 2 Νοέμβρη 2015? Δημοσιεύθηκε: 25 Νοεμβρίου, 2015

Αυτό είναι ένα ανοικτό άρθρο πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 δημόσιο τομέα αφοσίωση

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Στοιχεία από το καρκίνο του ενδομητρίου E2C2 τύπου Ι GWAS (στάδια Ι και ΙΙ) έχουν κατατεθεί στη δημόσια διαθέσιμη βάση δεδομένων γονότυπων και φαινοτύπων ( . dbGaP? phs000893.v1.p1)

Χρηματοδότηση: το έργο αυτό χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας [επιχορήγησης R01 CA134958 (IDV)]. JP υποστηρίχθηκε από το National Institutes of Health [επιχορήγησης U54 CA155626]. Η Αλμπέρτα Υπηρεσιών Υγείας μελέτη χρηματοδοτήθηκε από ερευνητικές επιχορηγήσεις από το καναδικό Αντικαρκινική Εταιρεία και το Καναδικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας. CF υποστηρίχθηκε ως Υγείας Senior Scholar από Αλμπέρτα Solutions Καινοτομεί-Υγείας. Το Κονέκτικατ ενδομητρίου Μελέτης του Καρκίνου υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας [επιχορήγησης R01 CA098346 (ΗΥ)]. Η μελέτη των οιστρογόνων, Διατροφή, Γενετική, και καρκίνο του ενδομητρίου υποστηρίχθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας [επιχορηγήσεων R01 CA83918 (SHO), Ρ30 CA008748]. Οι μελέτες Έρευνας Καρκίνου Fred Hutchinson Κέντρο υποστηρίχθηκαν από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας [επιχορηγήσεων R35 CA39779, R01 CA75977, R03 CA80636 (CC), N01 HD23166, N01 CN05230, N01 CN67009, R01 CA105212 (CC) και R01 CA87538]. Η Πολυεθνική Cohort υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου [επιχορηγήσεις R37 CA054281, R01 CA063464]. Μελέτη Nurses ‘Health υποστηρίχθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας [χορηγεί CA87969 P01, R01 CA49449]. Η Καλιφόρνια εκπαιδευτικοί μελέτη αυτή υποστηρίχθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας [χορηγεί R01 CA77398 (LB), CA091019 και K05 CA136967 (LB)]. Η μελέτη ασθενών-μαρτύρων πολωνική ενδομητρίου υποστηρίχθηκε από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα του Τμήματος Επιδημιολογίας Καρκίνου και Γενετικής, το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ενδομητρίου συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου αναμένεται να ξεπεράσει καρκίνο του παχέος εντέρου για να γίνει το 3

ου οδηγεί ιστοσελίδα καρκίνου μεταξύ των γυναικών στις ΗΠΑ από το 2030 [1]. Η περίσσεια λιπώδους ιστού, μια καθιερωμένη παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του ενδομητρίου [2], θεωρείται κυρίως συνέπεια της τροποποιήσιμο επιλογές του τρόπου ζωής. μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) έχουν εντοπίσει κοινές παραλλαγές που προδιαθέτουν τα άτομα με δείκτη υψηλότερο μάζας σώματος (ΔΜΣ) [3]. Οι πολυμορφισμοί απλού νουκλεοτιδίου (SNPs) σε λίγους τόπους ΔΜΣ έχουν εξεταστεί σε σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου [4-9]. Σε μια προηγούμενη μελέτη από την Επιδημιολογία του Καρκίνου του ενδομητρίου Consortium (E2C2), το rs9939609 Α αλληλόμορφο στο λιπώδη μάζα και η παχυσαρκία σχετίζονται με (

FTO

) τόπος συνδέθηκε με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου, σε σχέση διαμεσολαβείται από BMI. Σε αντίθεση, η παραλλαγή κίνδυνος παχυσαρκίας, rs17782313, στον υποδοχέα της μελανοκορτίνης 4 (

MC4R

) locus Δεν συσχετίστηκε με κίνδυνο ανεξάρτητα από το αν το μοντέλο ρυθμίστηκε ως προς το ΒΜΙ [7]. Σε μια άλλη μελέτη, μια παραλλαγή στο

FTO

(rs12927155) τόπο που ήταν πιο στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου στην πολωνική ενδομητρίου case-control μελέτη (PECS) δεν σχετίστηκε με τον κίνδυνο σε μελέτες αναπαραγωγής [6 ]. Μέχρι στιγμής, μόνο ένα GWAS τόπο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου έχει εντοπιστεί [HNF1 ομοιοκυτίου Β (

HNF1B

)] [8, 10, 11], η οποία είναι ανεξάρτητη από ΔΜΣ και έχει αναπαραχθεί σε ανεξάρτητους πληθυσμούς των ευρωπαϊκών και μη -Ευρωπαϊκή κάθοδο [8, 9, 11].

κοινή γενετικές παραλλαγές γενικά αντιπροσωπεύουν ένα πολύ μικρό ποσοστό της διακύμανσης σε συγγενείς φαινοτύπους. Έτσι, εξαιρετικά μεγάλα μεγέθη δείγματος μπορεί να απαιτείται να τηρεί στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις των επιμέρους SNPs [12]. Εναλλακτικά, ένα σύνθετο σκορ γονότυπο με βάση την κοινή δράση των τόπων κινδύνου μπορεί να συμβάλει ουσιαστικά στον κίνδυνο της νόσου [13] και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να εξετάσει από κοινού το γενετικό υπόβαθρο μεταξύ της παχυσαρκίας και του ενδομητρίου τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Μια μελέτη διαπίστωσε ότι αθροίζοντας τον αριθμό των παχυσαρκία, αύξηση αλληλόμορφα από 26 μοναδικό θέσεις σε μια βαθμολογία γενετικού κινδύνου (GRS) συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου στις κινεζικές γυναίκες. Το GRS παχυσαρκία παρέμεινε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου, ακόμη και μετά την προσαρμογή για το ΔΜΣ κατά την ένταξη της μελέτης [14]. Μια πιο πρόσφατη δημοσίευση παρατηρείται αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου συνδέεται με ένα σύνθετο BMI αυξανόμενη GRS βασισμένο σε 32 μοναδικές θέσεις μεταξύ των ατόμων του Ευρωπαϊκού καταγωγή, αλλά δεν εκτιμήσει κατά πόσον η συσχέτιση ήταν ανεξάρτητη από BMI [15]. Έτσι, ο στόχος μας ήταν να διερευνήσει εάν ένας ΔΜΣ GRS συνδέεται με ενδομητρίου ανεξάρτητη κίνδυνο καρκίνου του ΔΜΣ μεταξύ των γυναικών της ευρωπαϊκής καταγωγής.

Υλικά και Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

Οι συμμετέχοντες σε αυτή τη μελέτη συμμετείχαν γυναίκες ευρωπαϊκής καταγωγής από την ανακάλυψη (Στάδιο Ι) και την αναπαραγωγή (Στάδιο ΙΙ) πληθυσμούς της GWAS του τύπου Ι καρκίνο του ενδομητρίου που πραγματοποιούνται από την E2C2 [11]. Οι όγκοι τύπου Ι αποτελείται από ενδομητριοειδές (κωδικοί ICDO 8380, 8381, 8382, και 8383), αδενοκαρκίνωμα σωληνοειδή (κωδικοί 8210 και 8211), θηλώδες αδενοκαρκίνωμα (κωδικοί 8260, 8262 και 8263), αδενοκαρκίνωμα με πλακώδη μεταπλασία (κωδικός 8570), βλεννώδες αδενοκαρκίνωμα (κωδικοί 8480 και 8481), και το αδενοκαρκίνωμα δεν ορίζεται διαφορετικά (κωδικός 8140). Η παρούσα ανάλυση περιλαμβάνει πέντε βάσει πληθυσμού μελέτες ασθενών-μαρτύρων [Αλμπέρτα Υπηρεσιών Υγείας (AHS)? Κονέκτικατ Μελέτη καρκίνο του ενδομητρίου (ΜΑΕΚ)? Οιστρογόνων, Διατροφή, Γενετική, και καρκίνο του ενδομητρίου (EDGE)? μελέτες ασθενών-μαρτύρων Έρευνας Καρκίνου Fred Hutchinson Center (FHCRC)? PECS] και τέσσερις case-control μελέτες ένθετα μέσα σε υποψήφιους ομάδες [Πολυεθνική ομάδα (MEC)? Καλιφόρνια εκπαιδευτικοί Μελέτη (CTS)? Μελέτη Υγείας Νοσηλευτριών (NHS)? Του προστάτη, του πνεύμονα Δίκη, του παχέος εντέρου, των ωοθηκών Screening (PLCO)] για ένα σύνολο 3376 πρωτογενών περιστατικό επεμβατική ενδομητρίου περιπτώσεις καρκίνου και 3.867 έλεγχοι οι οποίοι ήταν ελεύθεροι καρκίνου του ενδομητρίου και δεν έχουν ιστορικό της υστερεκτομής. Τα χαρακτηριστικά σχεδιασμού της μελέτης για κάθε συμβολή της μελέτης συνοψίζονται στον Πίνακα S1, με λεπτομέρειες προηγουμένως δημοσιευθεί αλλού [9, 16-26].

Ηθική Δήλωση

Κάθε μελέτη εγκρίθηκε από Θεσμικών των ιδρυμάτων υποδοχής » επανεξέταση Συμβούλια [ΜΑΕΚ: Πανεπιστήμιο Yale, στο Κονέκτικατ Τμήμα της Επιτροπής Δημόσιας Υγείας του Ανθρώπου έρευνα, οι 28 συμμετέχουσες νοσοκομεία Κονέκτικατ? CTS: Πρόληψη του Καρκίνου Ινστιτούτο της Καλιφόρνιας, City of Hope Εθνικό Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου της Νότιας Καλιφόρνιας, του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια, Irvine, στην Καλιφόρνια Υγείας και του Οργανισμού Ανθρωπίνων Υπηρεσιών? FHCRC: Έρευνας Καρκίνου Fred Hutchinson Κέντρο? MEC: Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας, του Πανεπιστημίου της Χαβάης? ΕΣΥ: Νοσοκομείου Brigham and Women της? PECS: ΗΠΑ Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Μ Sklodowska Ινστιτούτο Κιουρί της Ογκολογίας και Καρκίνου Κέντρο στη Βαρσοβία, Ινστιτούτο Ιατρικής της Εργασίας στο Λοτζ? PLCO: Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, τα 10 συμμετέχοντα κέντρα διαλογής? AHS: Πανεπιστήμιο του Calgary, Alberta Διοικητικό Συμβούλιο του καρκίνου? EDGE: New Jersey Υπουργείο Υγείας και Senior Services, Memorial Sloan Kettering, και το Πανεπιστήμιο της Ιατρικής, Οδοντιατρικής του Νιου Τζέρσεϋ (UMDNJ) Robert Wood Johnson Medical School] και την κατάλληλη άδεια για τη συγκεντρωτική ανάλυση ελήφθη. Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες, σύμφωνα με εγκεκριμένο πρωτόκολλο της κάθε μελέτης εκτός από τις γυναίκες που συμμετείχαν στο MEC και NHS. Επιστροφή των MEC και NHS ταχυδρομηθεί αυτοδιοικούμενα ερωτηματολόγια ήταν εθελοντική. Έτσι, την παραλαβή του συμπληρωμένου ερωτηματολογίου θεωρήθηκε ως ένδειξη της επιθυμίας να συμμετάσχουν στη μελέτη και λήφθηκε ως επίσημη ένδειξη της συγκατάθεσης από τους αντίστοιχους Institutional Review Boards.

Γονοτυπικές

Θήκες και μάρτυρες από ΜΑΕΚ, FHCRC, MEC, CTS, και NHS μελέτες γονότυπου στο HumanOmniExpress Beadchip (~ δείκτες 700K? Illumina Inc., San Diego, CA), και τα δείγματα AHS και EDGE γονότυπος στο HumanExome Beadchip (~ δείκτες 250K ? Illumina Inc.) στο Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας. Biospecimens από τις περιπτώσεις PLCO γονότυπος στο τσιπ OmniExpress, οι έλεγχοι PLCO γονότυπος στο HumanOmni2.5 Beadchip (~ 2,5 εκατομμύρια δείκτες? Illumina Inc.), και περιπτώσεις PECS και οι έλεγχοι είχαν προηγουμένως ο γονότυπος για Human660W-Quad Beadchip (~ δείκτες 660K? Illumina Inc.) στο Cancer NCI Genomics Research Laboratory. Οι δείγματος και τον έλεγχο της ποιότητας του γονότυπου μετρήσεις που περιγράφονται στο De Vivo et al. [11]. Εν συντομία, οι συμμετέχοντες GWAS Στάδιο I με & lt? 80% Ευρωπαϊκού γενετική καταγωγή και των συμμετεχόντων με τη φάση ΙΙ που αυτο-αναφερθεί ως μη-λευκό αποκλείστηκαν. Σε δύο στάδια Ι και ΙΙ, SNPs με τα ποσοστά ολοκλήρωσης & lt? 90%, τα ανήλικα συχνότητες αλληλόμορφο & lt? 1% σε κάθε μελέτη, ή έξω από την ισορροπία Hardy-Weinberg (

P

& lt? 1 x 10

-4 στο Στάδιο Ι,

P

& lt? 1 x 10

-5 στο στάδιο ΙΙ) μεταξύ ελέγχους αφαιρέθηκαν. Μετά εφαρμόστηκαν αυτά τα φίλτρα ελέγχου της ποιότητας, & gt? 524K γονότυπος SNPs παρέμεινε σε κάθε μελέτη φάσης Ι. Περίπου 31 εκατομμύρια SNPs καταλογίστηκαν χωριστά από την πλατφόρμα χρησιμοποιώντας MACH (v.1.0.18.c) λογισμικού [27, 28] (r

2 & gt? 0,80) και το 1000 γονιδιωμάτων Έργου Μάρ 2012 απελευθέρωση ως τον πίνακα αναφοράς. Μέσα σε κάθε πλατφόρμα, SNPs με χαμηλής ποιότητας καταλογισμό (r

2 & lt? 0,90). Αντικαταστάθηκαν επιλέγοντας τιμές από τους συμμετέχοντες γονότυπου στην άλλη πλατφόρμα (s) χρησιμοποιώντας τυχαία ζεστό καταλογισμό κατάστρωμα και το καθεστώς υπόθεση ως τον παράγοντα που ταιριάζουν

Γενετική Scores κινδύνου (GRS)

παραλλαγές κινδύνου έχουν επιλεγεί ειδικά με βάση τη σύσταση ενώσεων τους με ΔΜΣ. SNPs που επιλέγονται για το ΔΜΣ GRS ήταν 97 ανεξάρτητες θέσεις επικυρωθεί ή /και εντοπίζονται σε επίπεδο σημαντικότητας γονιδίωμα επίπεδο (

P

& lt? 5 x 10

-8) από ένα γονιδίωμα-ευρεία μετα-ανάλυση ΔΜΣ που περιλάμβανε 339.224 άτομα [3]

Counts ή τεκμαρτά δοσολογία του κάθε ΔΜΣ αυξανόμενο αλληλόμορφο κινδύνου (εύρος: 0 – 2). εξήχθησαν από τις τεκμαρτές σύνολα δεδομένων. Για την κύρια ανάλυση, δημιουργήσαμε ένα GRS υποθέτοντας κάθε ΔΜΣ σχετίζεται με SNP συμβάλλει εξίσου στην αύξηση της κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Το GRS υπολογίζεται αθροίζοντας τον αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου σε θέσεις, που παράγει μια βαθμολογία με ένα δυναμικό μέγιστο των 194 για τον συνολικό αριθμό των ΔΜΣ αυξανόμενο αλληλόμορφα κινδύνου. Ως ανάλυση ευαισθησίας, έχουμε επιπλέον δημιουργείται ένα σταθμισμένο GRS ενσωματώνοντας την προστιθέμενη βήμα πολλαπλασιάζοντας κάθε SNP από τα σχετικά μεγέθη επίδρασης (β-συντελεστή) αναφέρθηκε από Locke et al. [3] πριν από την άθροιση των προϊόντων να αντιπροσωπεύουν τη δύναμη της προηγούμενης ενώσεων. Οι λεπτομερείς υπολογισμούς για τις σταθμισμένη γενετική βαθμολογία περιγραφεί προηγουμένως [13, 29]. Για διερευνητικές αναλύσεις, έχουμε δημιουργήσει επιπλέον ΔΜΣ αυξανόμενη GRSs με βάση SNPs στις βιολογικές οδούς που διέπουν ΔΜΣ αιτιολογία προσδιορίζονται από το Γενετική διερεύνηση ανθρωπομετρικών γνωρίσματα (GIANT) Κοινοπραξία [3]: Οι διαδικασίες του κεντρικού νευρικού συστήματος [rs11583200 (

ELAVL4

), rs7899106 (

GRID1

), rs13078960 (

CADM2

), rs7141420 (

NRXN3

), rs3101336 (

NEGR1

), rs3736485 (

SCG3? DMXL2

)], μονογονιδιακές σύνδρομα παχυσαρκίας [rs6567160 (

MC4R

), rs11030104 (

BDNF

), rs7164727 (

BBS4? LOC100287559

), rs10182181 (

POMC? ADCY3

)], ακραία /νωρίς την παχυσαρκία [rs3888190 (

SH2B1? ATP2A1

), rs3101336 (

NEGR1

)], λιπιδίων βιολογίας και /ή λιπογένεσης [rs7903146 ​​(

TCF7L2

), rs2287019 (

GIPR? QPCTL

), rs2176040 (

IRS1? LOC646736

), rs9400239 (

FOXO3

), rs6465468 (

ASB4

), rs12940622 (

RPTOR

), rs1808579 (

NPC1? C18orf8

), rs17203016 (

CREB1

), rs4787491 (

FAM57B? INO80E

), rs2650492 (

APOBR? SBK1

), rs2176598 (

HSD17B12

)], η δέσμευση RNA /πρωτεϊνών επεξεργασίας [rs11165643 (

PTBP2

), rs11583200 (

ELAVL4

), rs3817334 (

CELF1? MTCH2

), rs2033732 (

RALYL

)], σηματοδότησης ΜΑΡ κινάσης [rs16951275 (

MAP2K5

), rs4787491 (

MAPK3? INO80E

)], και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων /επιβίωσης [rs7138803 (

FAIM2? BCDIN3D

), rs13191362 (

PARK2

), rs12429545 (

OLFM4

)]

Στατιστική Ανάλυση.

Πληροφορίες σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του ενδομητρίου, που συλλέγονται από κάθε μελέτη χρησιμοποιώντας δομημένων ερωτηματολογίων, λήφθηκε από την E2C2 συντονιστικό κέντρο, το οποίο προηγουμένως συνταχθεί και να εναρμονιστούν τα δεδομένα. Έξι άτομα που λείπουν ηλικία κατά τη διάγνωση (5 περιπτώσεις) ή την ηλικία αναφοράς (1 ελέγχου) εξαιρέθηκαν από την παρούσα ανάλυση. Χρησιμοποιήσαμε συγκεντρώνονται άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης για την εκτίμηση ανά αναλογίες πιθανοτήτων αλληλόμορφο κινδύνου (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) που συνδέεται με κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου για κάθε παραλλαγή ΔΜΣ (S2 Πίνακας) και GRS. Γραμμική παλινδρόμηση χρησιμοποιήθηκε για να διαμορφώσει τη σύνδεση της BMI GRS με ΔΜΣ. Όλες οι αναλύσεις προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία κατά τη διάγνωση /αναφοράς και μελέτης. ΒΜΙ (συνεχής σε kg /m

2 με τα ελλείποντα δείκτης για Ν = 86), θεωρήθηκε επίσης ως πιθανό ενδιάμεσο. στατιστικές Wald χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί η τάση

P

-τιμές. Ένα διωνυμικό στατιστική αξιολόγησε κατά πόσο ο αριθμός των ΔΜΣ αυξανόμενο αλληλόμορφα κινδύνου που συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου ήταν περισσότερο από ό, τι αναμένεται από την τύχη. κατηγορίες ΔΜΣ GRS ορίστηκαν χρησιμοποιώντας το διατεταρτημοριακό εύρος μεταξύ των συμμετεχόντων ελέγχου. στατιστικές αναλογία πιθανότητας αξιολογηθεί η ετερογένεια του κινδύνου που συνδέεται με το ΔΜΣ GRS από διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση (& lt? 62, ≥62 ετών), ο ΔΜΣ (& lt? 25, 25 στο & lt? 30, ≥30 kg /m

2), GWAS Στάδιο (Ι, ΙΙ), και ο σχεδιασμός της μελέτης (case-control, ομάδα). Η δοκιμασία Q χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Όλα τα

P

-τιμές ήταν δύο όψεων?

P

-τιμές & lt? 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Χρησιμοποιήσαμε SAS Έκδοση 9.3 λογισμικό (SAS Institute, Cary, NC) για όλες τις αναλύσεις, εκτός από το διωνυμικό στατιστική, η οποία χρησιμοποιείται R Έκδοση 3.1.1 (R Ίδρυμα για στατιστικούς υπολογισμούς, Βιέννη, Αυστρία).

Αποτελέσματα

αναλυτική πληθυσμού μας αποτελείτο από 3.376 ενδομητρίου περίπτωση του καρκίνου και 3.867 συμμετέχοντες έλεγχο των ευρωπαϊκών καταγωγή από τα Στάδια Ι (Ν = 5471) και ΙΙ (Ν = 1772) του E2C2 καρκίνου του ενδομητρίου GWAS. Τα επιλεγμένα χαρακτηριστικά των γυναικών από GWAS πληθυσμού Στάδιο και την κατάσταση περίπτωση ελέγχου παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

Μεταξύ των συμμετεχόντων ελέγχου, ο ΔΜΣ GRS ήταν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την αύξηση του ΔΜΣ (β = 0,14 ανά μονάδα kg /m

2, SE = 0,01?

P

= 1.6 x 10

-24). Μετά από προσαρμογή για την ηλικία και τη μελέτη, από 97 παραλλαγές κινδύνου ΔΜΣ, 60 εμφανίζονται οι εκτιμήσεις σε κατευθύνσεις συνάδει με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (διωνυμική

P

= 0,007? S2 πίνακα). Ομοίως, ο ΔΜΣ GRS συσχετιζόταν θετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου σε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για την ηλικία και τη μελέτη (Πίνακας 2). Για κάθε επιπλέον 10 ΔΜΣ αυξανόμενο αλληλόμορφα κινδύνου, ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του ενδομητρίου αυξήθηκαν κατά 13% (95% CI: 4%, 22%?

P

= 0,002). Ωστόσο, μετά από επιπλέον προσαρμογή για το ΔΜΣ, ο ΔΜΣ GRS ήταν πλέον συνδέεται με κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (

P

= 0,78). Παρατηρήσαμε ένα παρόμοιο μοτίβο όταν περιορίζουν τις αναλύσεις σε περιπτώσεις με ενδομητριοειδές ιστολογία (Ν = 2.094).

Η

Όπως περίσσεια λιπώδους ιστού και την εμμηνόπαυση θεραπεία με οιστρογόνα έχουν βρεθεί για την τροποποίηση της γενετικής και του κινδύνου του τρόπου ζωής ενώσεις παράγοντα με ενδομητρίου καρκίνο [30-34], πιθανώς με την αύξηση της έκθεσης σε κυκλοφορούντα οιστρογόνα, ερευνήσαμε αν ο ΔΜΣ GRS ήταν πιο έξυπνη από κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου κατά υποομάδες του πληθυσμού (Σχήμα 1). Ο ΔΜΣ GRS δεν σχετίστηκε με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου στις γυναίκες με φυσιολογικό βάρος (& lt? 25 kg /m

2?

P-τάση

= 0.40), σχετίζονται θετικά μεταξύ των υπέρβαρων γυναικών (25 έως 29,9 kg /m

2?

P-τάση

= 0,06), και αντίστροφα με τον κίνδυνο μεταξύ των παχύσαρκων γυναικών (30+ kg /m

2?

P-τάση

= 0,01) . Ωστόσο, η δοκιμασία για την ετερογένεια στις εκτιμήσεις αποτέλεσμα δεν ήταν στατιστικά σημαντική (

P-ετερογένεια

= 0,06). Εμείς δεν βρήκε αποδείξεις για ετερογένεια από την ηλικία κατά τη διάγνωση, GWAS Σκηνή, το σχεδιασμό της μελέτης, ή μεταξύ των μελετών (

P-ετερογένεια

≥ 0,58? Δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε γυναίκες που δεν χρησιμοποίησαν ποτέ εμμηνοπαυσιακές ορμόνες (Ν = 1.820 περιπτώσεις? Ν = 2.115 έλεγχοι), ο ΔΜΣ GRS συσχετίστηκε με κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου σε μοντέλα προσαρμοσμένο για την ηλικία και τη μελέτη, αλλά όχι μετά από επιπλέον προσαρμογή ως προς το ΒΜΙ (Πίνακας 2). Αποτελέσματα παρέμεινε η ίδια όταν οι αναλύσεις επαναλήφθηκαν χρησιμοποιώντας τον σταθμισμένο ΔΜΣ GRS (S3 Πίνακας)

Τα στοιχεία αντιπροσωπεύουν τις πιθανότητες αναλογίες και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης του καρκίνου του ενδομητρίου για τεταρτημόριο 1. (Q1? 67,5 έως 87,1 αλληλόμορφα κινδύνου), οι διατεταρτημοριακό εύρος (IQR? 87,2 έως 95,5 αλληλόμορφα κινδύνου), και το τεταρτημόριο 4 (Q4? 95,6 έως 115,3 αλληλόμορφα κινδύνου) κατηγορίες του ΔΜΣ GRS μεταξύ φυσιολογικού βάρους (& lt? 25 kg /m

2), υπέρβαροι (25-29,9 kg /m

2), και παχύσαρκα (30+ kg /m

2) γυναίκες.

η

Εμείς διερευνηθεί αν παραλλαγές SNP στις διαφορετικές οδούς που εντοπίστηκαν από το GIANT κοινοπραξία [3] συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου με τη δημιουργία GRSs βασίζεται σε υποσύνολα ΔΜΣ αυξανόμενο παραλλαγές κινδύνου (Πίνακας 3). Το GRS βασίζεται σε τόπους κοντά στο RNA δεσμευτικές /γονίδια πρωτεϊνών επεξεργασία αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου πριν από την προσαρμογή ως προς το ΒΜΙ, αλλά η συσχέτιση ήταν εξασθενημένος μετά συμπεριλαμβανομένων ΔΜΣ στο μοντέλο. Σε αντίθεση, η GRS των τόπων που περιέχουν γονίδια σύνδρομο μονογονιδιακές παχυσαρκία (MOS) συσχετίστηκε αντίστροφα με τον κίνδυνο (ανά αλληλόμορφο κινδύνου OR = 0,94? 95% CI: 0,91, 0,98), που ενισχύθηκε μετά τον έλεγχο ως προς το ΒΜΙ (OR = 0,92? 95% CI : 0.88, 0.96). Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια όταν οι αναλύσεις περιορίστηκαν σε περιπτώσεις με ενδομητριοειδές ιστολογία. Ο μειωμένος κίνδυνος που σχετίζεται με το MOS GRS παρατηρήθηκε μεταξύ των υπέρβαρων (OR = 0,88? 95% CI: 0,82, 0,95) και παχύσαρκων (OR = 0,90? 95% CI: 0,84, 0,97) άτομα, αλλά όχι μεταξύ των γυναικών με κανονικό βάρος (ή = 0,97? 95% CI: 0,91, 1,04?

P-ετερογένεια

= 0,03). Ο σύλλογος δεν διέφερε μεταξύ των μελετών (

P-ετερογένεια

= 0,17). Κάθε ένα από τα 4 ΔΜΣ αυξανόμενο αλληλόμορφα κινδύνου του MOS GRS σχετίστηκε αντίστροφα με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου (S2 Πίνακας). Το MOS GRS συσχετιζόταν θετικά με το ΔΜΣ μεταξύ ελέγχους (β = 0,31 ανά μονάδα kg /m

2, SE = 0,07?

P

= 6.7 x 10

-6).

Συζήτηση

Πραγματοποιήσαμε μια μελέτη μεταξύ των γυναικών της Ευρωπαϊκής καταγωγή να ψάξουν για ένα κοινό γενετικό υπόβαθρο μεταξύ παχυσαρκίας και καρκίνου του ενδομητρίου χρησιμοποιώντας μια σύνθετη βαθμολογία γονότυπο ΔΜΣ. Κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του ενδομητρίου αυξάνεται κατά 13% για κάθε 10 ΔΜΣ-αύξηση αλληλόμορφα κατείχε. Ωστόσο, οι ενώσεις ΔΜΣ GRS με καρκίνο του ενδομητρίου στη μελέτη μας ήταν εντελώς εξασθενημένος μετά την προσαρμογή ως προς το ΒΜΙ κατά τη διάγνωση. Σε διερευνητικές αναλύσεις των αιτιολογικών οδών υποκείμενων παχυσαρκία, παρατηρήσαμε μια απροσδόκητη ΔΜΣ-ανεξάρτητο μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου που σχετίζονται με ΔΜΣ αυξανόμενο αλληλόμορφα κινδύνου βρίσκεται κοντά γονίδια MOS. Συνολικά, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η GRS με βάση τις τρέχουσες ιδρύθηκε ΔΜΣ τόποι δεν παρέχουν προστιθέμενη αξία ανεξάρτητα από το ΔΜΣ στην πρόβλεψη Τύπου Ι κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου στις γυναίκες της ευρωπαϊκής καταγωγής.

Μια πρόσφατη ανάλυση μεταξύ των ατόμων του Ευρωπαϊκού καταγωγή παρατηρήθηκε ιδιαίτερα στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της ένα 32-θέση ΔΜΣ GRS και BMI (

P

= 3,3 x 10

-22) και ενδομητριοειδές κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (

P

= 1,2 x 10

-6), σχέσεις που είναι συνεπείς στον πληθυσμό μας. Ωστόσο, οι συγγραφείς δεν αναφέρουν αν η σχέση μεταξύ του ΒΜΙ GRS και ενδομητριοειδές κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου ήταν ανεξάρτητη από BMI [15]. Η μελέτη διεξήχθη σε ένα κινεζικό πληθυσμό από Delahanty et al. παρατήρησε ότι ένα 26-θέση της παχυσαρκίας GRS συνδέθηκε με ενδομητρίου ανεξάρτητη κίνδυνο καρκίνου του ΔΜΣ. Διαφορετικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται για την επιλογή των παραλλαγών κινδύνου [14], έτσι ώστε μόνο 14 θέσεις ήταν κοινή μεταξύ της μελέτης Delahanty και η δική μας? αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε αντιφατικά αποτελέσματα στη συνολική ενώσεις ΔΜΣ GRS. SNPs που επιλέγονται για την παρούσα ανάλυση ήταν παραλλαγές που σχετίζονται με ΔΜΣ στο

P

& lt? 5 x 10

-8 επίπεδο σημαντικότητας, όπως αναφέρθηκε από την πιο πρόσφατη GIANT Κοινοπραξία GWAS μετα-ανάλυση [3]. Delahanty et al. αναζήτηση για παραλλαγές που σχετίζονται με το ΔΜΣ, την παχυσαρκία, αναλογία μέσης-ισχίων, και /ή παχυσαρκία σε

P

& lt? 5 x 10

-7 μέσα στον κατάλογο Εθνικής Ανθρώπινου Γονιδιώματος Πόρων Ινστιτούτο GWAS [14]. Αυτό μπορεί να εξηγήσει εν μέρει την ασθενέστερη σχέση μεταξύ GRS παχυσαρκία τους και ΔΜΣ (β = 0,07 ανά kg /m

2) [14] σε σύγκριση με την ένωση στη μελέτη μας (β = 0,14 ανά kg /m

2). Ωστόσο, με τη συμπερίληψη παχυσαρκία σχετίζονται με τόπους που είναι ανεξάρτητες από το ΔΜΣ, Delahanty et al. μπορεί να παραχθεί μια πιο κατατοπιστική GRS για τον κίνδυνο της νόσου.

Σε μια διερευνητική ανάλυση, παρατηρήθηκε μια απρόσμενη ανεξάρτητη αντίστροφη σχέση μεταξύ καρκίνου του ενδομητρίου και GRS με βάση το ΔΜΣ αυξανόμενο κοινό αλληλόμορφα κινδύνου σε τόπους που περιέχουν γονίδια MOS. Δεν παρατηρήσαμε μεταξύ των μελετών ετερογένεια? κάθε παραλλαγή του κινδύνου της MOS GRS έδειξε μια αντίστροφη συσχέτιση με τον κίνδυνο, και επιβεβαίωσε τη θετική συσχέτιση μεταξύ της MOS GRS και ΔΜΣ. γονίδια MOS παίζουν ένα φυσιολογικό ρόλο στην νευροαναπτυξιακές και ρύθμιση του υποθαλάμου λεπτίνης-μελανοκορτίνης σύστημα [35]. Για τις γνώσεις μας, η επιρροή αυτής της οδού για την ανάπτυξη του καρκίνου ανεξάρτητα από το ενεργειακό ισοζύγιο δεν έχει τεκμηριωθεί, προτείνοντας τα αποτελέσματά μας μπορεί να οφείλεται στην τύχη και απαιτούν επικύρωση.

Πλεονεκτήματα της μελέτης μας περιλαμβάνεται ο μεγάλος αριθμός των γονότυπου θέματα από καλά σχεδιασμένες μελέτες του ενδομητρίου καρκίνου και του γονιδιώματος σε επίπεδο σημαντικότητας αποκοπής του

P

& lt? 5 x 10

-8 χρησιμοποιείται για την επιλογή ΔΜΣ τόπους, σε μια προσπάθεια να ελαχιστοποιηθεί η συμπερίληψη των ψευδώς θετικών που θα μπορούσε να αραιώσει γενετικές επιδράσεις. Ωστόσο, η χρήση των αυστηρών όριο πολύ πιθανό αποκλείονται άλλες αλήθεια παραλλαγές που σχετίζονται με το ΔΜΣ. Γενετικούς τόπους που έχουν επιλεγεί για αυτή την ανάλυση να εξηγήσει μόνο το 2,7% της εκτιμώμενης 21% μεταξύ των ατόμων διακύμανση του ΔΜΣ λογιστικοποιούνται με κοινές γενετικές παραλλαγές [3]. Περιορίζοντας την ανάλυση για τις γυναίκες της Ευρωπαϊκής καταγωγή, μειώσαμε σύγχυση με την διαστρωμάτωση του πληθυσμού, αλλά περιορίζει επίσης τη δυνατότητα γενίκευσης των αποτελεσμάτων της μελέτης μας. Έτσι, η αναπαραγωγή σε γυναίκες μη-ευρωπαϊκή καταγωγή είναι δικαιολογημένη.

Εν κατακλείδι, με βάση την τρέχουσα λίστα των καθιερωμένων γενετικούς τόπους, αλληλόμορφα κινδύνου ΔΜΣ ως σύνολο δεν αυξάνουν τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου ανεξάρτητα από το ΔΜΣ μεταξύ των γυναικών της Ευρωπαϊκή καταγωγή. Η παρατήρηση ότι η κοινή ΔΜΣ αυξανόμενη γενετικές παραλλαγές κοντά σε γονίδια MOS μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου απαιτεί επικύρωση. Η πρόοδος στην ταυτοποίηση βιολογικών ρόλων για νέες και υφιστάμενες ΔΜΣ τόπους θα μπορούσε να μας παρέχουν την αναγκαία διορατικότητα αυτή την ασθένεια.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. . Χαρακτηριστικά των 9 Σπουδών συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση

Λεπτομέρειες του πληθυσμού της μελέτης περιλαμβάνονται στην παρούσα ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0143256.s001

(XLSX)

S2 πίνακα. Δείκτης Μάζας Σώματος αυξανόμενος κίνδυνος αλληλόμορφων Ενώσεις με καρκίνο του ενδομητρίου κινδύνου μεταξύ των γυναικών της Ευρωπαϊκής Προγόνων

λόγοι πιθανοτήτων και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης των επιμέρους ενώσεων SNP με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου σε μοντέλα με και χωρίς προσαρμογή ως προς το ΒΜΙ

doi..: 10.1371 /journal.pone.0143256.s002

(XLSX)

S3 πίνακα. Σταθμισμένος Δείκτης Μάζας Σώματος Γενετική βαθμολόγηση κινδύνου και του ενδομητρίου κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των γυναικών της Ευρωπαϊκής Προγόνων.

Λόγοι πιθανοτήτων και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης της σταθμισμένης ΔΜΣ GRS που σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου σε μοντέλα με και χωρίς προσαρμογή για το ΔΜΣ.

Doi : 10.1371 /journal.pone.0143256.s003

(DOCX)

Ευχαριστίες

θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε τους συμμετέχοντες για τις μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτή την ανάλυση, το προσωπικό του Μελέτη Υγείας Νοσηλευτριών για την πολύτιμη συμβολή τους, καθώς και τα ακόλουθα μητρώα καρκίνου του κράτους για τη βοήθειά τους: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, ΙΑ, KY, LA, ME, MD, ΜΑ, MI, NE, ΝΗ, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, Ή, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY. Η συνεργασία της 28ης Κονέκτικατ νοσοκομεία της Μελέτης του Καρκίνου Κονέκτικατ ενδομητρίου, συμπεριλαμβανομένης της Charlotte Hungerford Νοσοκομείο, Bridgeport Νοσοκομείο, Danbury Νοσοκομείο Hartford Νοσοκομείο, Middlesex Hospital, Γενικό Νοσοκομείο Νέα Βρετανία, Memorial Hospital Bradley, Yale /New Haven Νοσοκομείο, Francis Νοσοκομείο Αγίου και Ιατρικό Κέντρο, Νοσοκομείο St Mary του, Νοσοκομείο του Αγίου Ραφαήλ, Ιατρικό Κέντρο Αγίου Βικεντίου, το Stamford Νοσοκομείο, William W. Backus Νοσοκομείο, Windham Νοσοκομείο, Ανατολική Κονέκτικατ Δίκτυο Υγείας, Griffin Hospital, Bristol Νοσοκομείο Memorial Hospital Johnson, Ημέρα Kimball Νοσοκομείο , Greenwich Νοσοκομείο, Lawrence και το Νοσοκομείο Memorial, Milford Hospital, New Milford Hospital, Norwalk Νοσοκομείο, Midstate Ιατρικό Κέντρο, John Dempsey Νοσοκομείο και Waterbury νοσοκομείο, επιτρέποντας την πρόσβαση των ασθενών, αναγνωρίζεται με ευγνωμοσύνη. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από το κράτος του Κονέκτικατ Τμήμα της Επιτροπής Δημόσιας Υγείας του Ανθρώπου έρευνα. Ορισμένα δεδομένα που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη ελήφθησαν από το Μητρώο Όγκων του Κοννέκτικατ στο Τμήμα Κονέκτικατ Δημόσιας Υγείας. Καταλογισμό των γενετικών δεδομένων διεξήχθη στο σύμπλεγμα Οδύσσεια υποστηρίζεται από τη Διεύθυνση FAS Επιστήμης, Έρευνας Computing ομάδας στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ. Οι συγγραφείς αναλαμβάνουν την πλήρη ευθύνη για τις αναλύσεις και την ερμηνεία αυτών των δεδομένων.