Abstract

θέση ολοκλήρωσης προϊός για Moloney ιού λευχαιμίας ποντικού (PIM-1) είναι ένα πρωτο-ογκογονίδιο που συνδέεται με την ανάπτυξη και την εξέλιξη των διαφόρων μορφών καρκίνου. Σε αυτή τη μελέτη, αξιολογήσαμε pim-1 σε όγκους, στρώματος του όγκου και του όγκου γειτονικά βλεννογόνο μαζί ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Η μελέτη περιελάμβανε 343 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Ανοσοϊστοχημική χρώση χρησιμοποιήθηκε για να ανιχνεύσει pim-1. Πολυμεταβλητή παλινδρόμηση COX Για την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό ανεξάρτητων προγνωστικών παραγόντων. Αναλυτική διαδικασία ιεραρχία (ΑΗΡ) χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό του βάρους του PIM-1 σε όγκους, στρώματος του όγκου και του όγκου γειτονικά βλεννογόνου προκειμένου να ληφθεί ένα Pim-1 συνολική βαθμολογία (PTS) για υποτροπή και την επιβίωση. Kaplan-Meier DFS καμπύλες και καμπύλες OS για τους ασθενείς με διαφορετικά επίπεδα PIM-1 έκφρασης σε σχέση με τη χρήση του τεστ log-rank. Σε αυτή τη μελέτη, τέσσερις ανεξάρτητες προγνωστικούς παράγοντες προσδιορίστηκαν για ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου: pim-1 σε όγκους, στρώματος του όγκου, όγκου-παρακείμενες βλεννογόνου, καθώς επίσης και το στάδιο του όγκου. Έχει διαπιστωθεί ότι η κλινική φάση είναι ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Ωστόσο, PTS μπορεί να προσδιορίσει τους ασθενείς που είναι πιθανό να επαναληφθεί, όχι μόνο σε ολόκληρη τη ριζοσπαστική ομάδα εκτομή, αλλά και σε κάθε στάδιο αυτής της ομάδας. . Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η PTS σε συνδυασμό με το σύστημα κλινική σταδιοποίηση μπορεί να είναι μια καλύτερη ικανότητα πρόβλεψης των πρόγνωση ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου », από τη χρήση του συστήματος κλινικό στάδιο και μόνο

Κλινικές Δοκιμές ΦΕΚ Αριθμός: ChiCTR -PRCH-12002842

Παράθεση: Peng Yh, Li JJ, Xie Fw, Chen Jf, Yu Yh, Ouyang Xn, et al. (2013) Έκφραση του PIM-1 σε όγκους, Tumor στρώμα και Όγκου-Δίπλα βλεννογόνου Co-Καθορίζει την πρόγνωση του καρκίνου του παχέος εντέρου ασθενών. PLoS ONE 8 (10): e76693. doi: 10.1371 /journal.pone.0076693

Επιμέλεια: keitaro Matsuo, Kyushu University Σχολή της Ιατρικής Επιστήμης, Ιαπωνία

Ελήφθη: May 29, 2013? Αποδεκτές: 25 Αυγούστου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 7 Οκτωβρίου 2013

Copyright: © 2013 Peng et al. . Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση: Επιχορήγηση υποστήριξης δόθηκε από Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Fujian (αριθμός επιχορήγηση 009J01184). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

υποτροπής και άπω μετάσταση είναι οι κύριες αιτίες θανάτου σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Οι διαθέσιμες σήμερα σύστημα σταδιοποίησης είναι σε θέση να διακρίνουν μεταξύ αυτών των ασθενών που θα επαναληφθεί και πεθαίνουν και εκείνους τους ασθενείς οι οποίοι θα παραμείνουν ελεύθερη νόσου, επειδή η πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου δεν καθορίζεται μόνο από τα χαρακτηριστικά του ίδιου του κυττάρου του όγκου, αλλά και από την καρκινική κατάσταση του γειτονικού βλεννογόνου [1], η ενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού και η παρουσία άλλων συστατικών στρώματος του όγκου [2,3]. Έτσι, ο προσδιορισμός και η αξιολόγηση των νέων προγνωστικών βιοδεικτών είναι ζωτικής σημασίας για τον εντοπισμό ασθενών υψηλού κινδύνου και να εξασφαλίσει ότι αυτοί οι ασθενείς λαμβάνουν την απαραίτητη θεραπευτική αγωγή.

Η θέση ενσωμάτωσης προϊών πρωτο-ογκογονίδιο για τον ιό της λευχαιμίας των ποντικών Moloney ( Pim1) κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη κινάση σερίνης /θρεονίνης η οποία ρυθμίζει την κυτταρική επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, την απόπτωση και την ογκογένεση [4]. Η οικογένεια Pim έχει τρία μέλη: PIM-1, PIM-2 και PIM-3. Από όλα αυτά, pim-1 θεωρείται ότι είναι η πιο χρήσιμη βιοδείκτη για τη διάγνωση του καρκίνου και την πρόγνωση [5,9]. Το γονίδιο Pim-1 κωδικοποιεί 2 ισομορφές με μοριακά βάρη 33 και 44 kDa, αντίστοιχα [6]. Η 44 kDa PIM-1 εντοπίζεται κυρίως στη μεμβράνη, ενώ το 33 kDa pim-1 εντοπίζεται στο κυτοσόλιο και πυρήνα, υποδεικνύοντας ότι αυτές οι δύο ισομορφές ρυθμίζουν διακριτών οδών σηματοδότησης σε καρκινικά κύτταρα [7,8]. Πρόσφατες μελέτες από pim-1 έχουν επικεντρωθεί στην ογκογόνο δραστηριότητές της, και πιθανή χρήση Pim κινασών αναστολής ως ένας στόχος για θεραπευτική παρέμβαση [9]. Η υπερέκφραση του Pim-1 κινάσες παρατηρήθηκε σε ανθρώπινους όγκους αιμοποιητικής και επιθηλιακής προέλευσης. Επιπλέον, συσχετίζεται με κακή πρόγνωση σε αρκετές αιματοποιητικές κακοήθειες [10,11], γαστρικού καρκίνου [12] και πλακώδες καρκίνωμα της κεφαλής και του τραχήλου [13]. Παρ ‘όλα αυτά, σε αντίθεση με αυτά τα ευρήματα, Pim-1 υπερέκφραση συσχετίστηκε με καλή πρόγνωση στον καρκίνο του προστάτη, το καρκίνωμα παγκρεατικού πόρου και μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [14-17].

Κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, PIM-1 είναι εξαιρετικά που εκφράζεται σε ήπαρ, σπλήνα, μυελό των οστών, ενώ η έκφραση του είναι απούσα σε ενήλικες ιστούς [18]. Άλλες μελέτες των φυσιολογικών δραστηριοτήτων του Pim-1 κινάσες αποκάλυψε ότι Pim1-ανεπαρκή ποντίκια απέτυχαν να στηρίξουν την ανάπτυξη των προ-Β κύτταρα [19]. Περισσότερα έτσι, Pim1 ανεπάρκεια αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα θα μπορούσαν να μην ξανά-συμπλήρωση ακτινοβολημένα οικοδεσπότες [20]. Επιπλέον, άλλες μελέτες αποκάλυψαν ότι το CD40, ένα μέλος της οικογένειας TNFR που παίζει έναν κεντρικό ρόλο στην ενεργοποίηση Β-λεμφοκυττάρων εξαρτάται από τα κύτταρα Τ, up-ρυθμίζει την έκφραση του PIM-1 για να διατηρηθεί επιβίωση των κυττάρων Β και του πολλαπλασιασμού [21]. Οργανισμοί που στερούνται CD40 ή CD40L δεν είναι σε θέση να παράγουν δευτερογενή χουμικών ανοσοαποκρίσεων προς κύτταρο-εξαρτώμενα αντιγόνα Τ [22]. Έτσι, pim-1 έκφραση σε στρώματος του όγκου μπορεί να είναι ένας σημαντικός βιοδείκτης αντανακλά την ικανότητα των Τ ή Β κύτταρα να παράγουν μια ανοσολογική απόκριση εναντίον του όγκου.

Οι γνωστές λειτουργίες του pim-1 υποδηλώνουν ότι μπορεί ενδεχομένως να χρησιμεύσει ως ένα καλό δείκτη για να αξιολογήσει τις ιδιότητες του όγκου, ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος του όγκου διάμεσης λευκοκυττάρων, και την καρκινική κατάσταση του όγκου γειτονικών βλεννογόνο. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε μια βάση δεδομένων των μικροσυστοιχιών ιστού (TMA) να καθορίσει συνδυασμούς όγκου, στρώματος του όγκου και όγκου-παρακείμενες βλεννογόνου που σχετίζεται με DFS και OS σε καρκίνο του παχέος εντέρου. Σε συνδυασμό με το ισχύον σύστημα κλινικής σταδιοποίησης, οι πληροφορίες που λαμβάνονται από τη βάση δεδομένων βελτίωσε την ικανότητά μας για τον εντοπισμό των ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για υποτροπή της νόσου μετά από ριζική εκτομή.

Μέθοδοι

δείγματος

Κλινική καρκίνο του παχέος εντέρου δεδομένων και συλλογή

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας της ΝΔ Νοσοκομείο και το Γενικό Νοσοκομείο Fuzhou. Οι ασθενείς που παρέχονται έγγραφη συγκατάθεση σύμφωνα με την ορθή κλινική πρακτική που τα δείγματα τους θα χρησιμοποιηθεί ως μέρος της συνεχιζόμενης μελέτης για μοριακή γενετική του καρκίνου του παχέος εντέρου. Σε αυτή τη μελέτη, κλινικά δείγματα ελήφθησαν από ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου που υποβλήθηκαν σε ριζική κολεκτομή, μεταξύ 2004 και 2010 σε Fuzhou Γενικό Νοσοκομείο. Κολεκτομή δείγματα από 343 ασθενείς χρησιμοποιήθηκαν για την κατασκευή του TMAs. Όλες οι περιπτώσεις είχαν επαρκή ιστό καρκίνου διαθέσιμα σε κολεκτομή για αντιπροσωπευτικές καρκινικού ιστού για να συγκομισθεί για την κατασκευή TMA μετά την τυπική κλινική ιστοπαθολογική διάγνωση. Κλινική παρακολούθηση των δεδομένων μετά την κολεκτομή, συμπεριλαμβανομένης της τακτικής αξιολόγησης των ασθενών με κλινική επίσκεψη, τηλέφωνο, επαφή ταχυδρομείο ή σταθμό υπηρεσία της κοινότητας, χρησιμοποιήθηκαν για να εξακριβωθεί συνολική ειδική για τον καρκίνο και την ελεύθερη νόσου επιβίωση. Το εστιακό επανάληψης προσδιορίστηκε με κολονοσκόπηση και οι απομακρυσμένες μεταστάσεις προσδιορίσθηκαν με αξονική τομογραφία. Όλοι οι ασθενείς είχαν σωστά συμβουλεύονται να υποβληθούν απαραίτητη θεραπεία και υγειονομική εξέταση, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Σε αυτή τη μελέτη, η καταληκτική ημερομηνία για την παρακολούθηση ήταν ο Δεκέμβριος, 2011.

TMA κατασκευή

μικροσυστοιχίες ιστών υψηλής πυκνότητας κατασκευάστηκαν όπως περιγράφεται από Perrone et al. [23] TMAs συγκεντρώθηκαν με την arrayer ιστό TM-1 (Πεκίνο boyikang Εργαστήριο Μέσο Co, Ltd, Κίνα). Κανονική κενό κύβους παραφίνης που χρησιμοποιήθηκαν στην κλινική διάγνωση χρησιμοποιήθηκαν για τα μπλοκ συστοιχία υποδοχής. Όλα κλινική αιματοξυλίνη και ηωσίνη (Η 0.0001 0.0001low10095.7598.36moderate16959.2962.57high7414.9230.03TNM stages343 & lt? 0,0001 & lt? 0.0001Stage Ⅰ5275.6581.09Stage Ⅱ18572.5475.81Stage Ⅲ10622.3146.30Table 4. Η έξυπνη μεταβλητές για DFS και OS 343 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου με μονοπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης

※ δοκιμασία log-rank CSV Λήψη CSV..

Επίσης, εξετάσαμε το DFS και OS σε κάθε στάδιο του όγκου με βάση το PIM-1 έκφρασης σε όγκους (Σχήμα S2 A.1,2,3,4?.. Σχήμα S3 A.1,2,3,4 ), με όγκο παρακείμενο βλεννογόνο (Σχήμα S2 Β 1,2,3,4?.. Σχήμα S3 B.1,2,3,4), στρώματος του όγκου (Σχήμα S2 Cs 1, 2, 3, 4..? Σχήμα S3. Cs. 1, 2, 3, 4), καθώς και PTS (Σχήμα 2. Α 1,2,3,4 και Β 1,2,3,4). Βρήκαμε ότι PTS όχι μόνο μπορεί προβλέψει την DFS, αλλά και το λειτουργικό σύστημα των ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου (Πίνακας S2-S4, Εικόνα 2.A.1,2,3 και Β 1,2,3).

Για να ελεγχθεί η υπόθεση ότι ο καρκίνος κατάσταση του γειτονικού βλεννογόνου και η ενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος σε στρώματος του όγκου ήταν πιο σημαντικό προγνωστικό παράγοντα για την περίοδο ελεύθερη νόσου, ενώ οι χαρακτήρες του όγκου είναι πιο σημαντικά προγνωστικός παράγοντας για τη διάρκεια της περιόδου υποτροπής της νόσου /μετάσταση, έχουμε εξετάσει τη σχέση μεταξύ εξέλιξης -δωρεάν επιβίωση (PFS) και η έκφραση PIM-1 σε όγκο, όγκο παρακείμενο βλεννογόνο και στρώματος του όγκου. Πενήντα δύο ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με 5-FU συν οξαλιπλατίνη είχαν προσληφθεί για το σκοπό αυτό, μετά από υποτροπή. Τα αποτελέσματα αυτών των αναλύσεων δείχνουν ότι η PFS συσχετίστηκε σημαντικά με pim-1 σε όγκου (p = 0,0141), ενώ δεν υπήρχε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ PFS και pim-1 σε όγκο παρακείμενο βλεννογόνο (p = 0,6194) ή όγκου στρώμα (ρ = 0.3438) (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι PTS μπορεί να αντανακλά την κατάσταση του καρκίνου του γειτονικού βλεννογόνου και την ενεργοποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος σε στρώματος του όγκου καθώς και τα χαρακτηριστικά του όγκου. Εν ολίγοις, το σκορ PTS μπορεί να βελτιώσει την πρόβλεψη πέρα ​​από κλινικό στάδιο από ό, τι οποιοδήποτε άλλο σημαντικό προγνωστικό παράγοντα για την DFS.

Συζήτηση

Η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του παχέος εντέρου εξακολουθεί να αυξάνεται, ιδιαίτερα στις αναπτυγμένες χώρες [24]. Η χειρουργική εκτομή του πρωτογενούς όγκου είναι η κύρια θεραπεία για καρκίνο του παχέος εντέρου με την εξαίρεση του σταδίου Ⅰ και εν μέρει στάδιο II καρκίνων του παχέος εντέρου, για τα οποία η χορήγηση επικουρική χημειοθεραπεία συνιστάται από NCCN ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΟΣ (https://www.nccn.org/index .asp).

η χρήση των επικουρική χημειοθεραπεία για τη θεραπεία του σταδίου ΙΙ καρκίνο του παχέος εντέρου είναι ακόμα υπό αμφισβήτηση ακόμη και σε στάδιο ΙΙΙ ασθενείς η τήρηση των κατευθυντήριων γραμμών NCCN είναι 71% [25]. Η Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας αναφέρει ότι τα στοιχεία που συλλέγονται από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δεν υποστηρίζουν τη χρήση των επικουρική χημειοθεραπεία ως θεραπεία ρουτίνας για ασθενείς με στάδιο ΙΙ του καρκίνου του παχέος εντέρου, ωστόσο οι ασθενείς με υψηλού κινδύνου σταδίου II ασθένεια μπορεί να ωφεληθούν από αυτή το είδος της θεραπείας [26]. Επιπλέον, οι ασθενείς υψηλού κινδύνου δεν είναι σαφώς καθορισμένες. Τα αποτελέσματα της μελέτης MOSAIC έδειξαν ότι η προσθήκη του οξαλιπλατίνη σε ένα σχήμα φθοριοουρακίλη και λευκοβορίνη βελτιώνει την επικουρική θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου (στάδιο ΙΙ και Ⅲ) [27]. Ωστόσο, το όφελος από την επικουρική θεραπεία έρχεται συχνά στο κόστος από τη λήψη υπερβολικής θεραπείας πολλών ασθενών ακόμη και σε στάδιο Ⅲ της νόσου.

Σήμερα, το στάδιο του όγκου εξακολουθεί να είναι ο πιο σημαντικός προγνωστικός δείκτης που χρησιμοποιείται στην κλινική για να προβλέψουμε επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου σε πρώιμο στάδιο. Παρ ‘όλα αυτά, η ακριβής πρόβλεψη της επανεμφάνισης του καρκίνου του παχέος εντέρου δεν έχει ακόμη επιτευχθεί και υπάρχει μια επίμονη ανάγκη για καλύτερη δείκτες για την επίλυση αυτού του προβλήματος. Πρόσφατες μελέτες που αποσκοπούν στον εντοπισμό άλλους προγνωστικούς παράγοντες έχουν κυρίως επικεντρωθεί στην εξέταση καρκινικά κύτταρα, όπως ήταν η περίπτωση με μελέτες που εξετάζουν τη σημασία του miR-365 [28], εντερική βλαστικών κυττάρων υπογραφή [29], θυμιδιλάτης συνθάσης [30], και άλλες πιθανές υποψήφιες βιοδείκτες. Κάθε μία από αυτές τις μελέτες περιορίζεται σε θεωρητικές εξετάσεις, τα οποία είναι δύσκολο να τεθεί σε κλινική πρακτική. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε αναπτύξει μια μέθοδο σε συνδυασμό με κλινικά στάδια που μπορεί να προβλέψει την υποτροπή του καρκίνου του παχέος εντέρου σε ασθενείς με ριζική κολεκτομή.

Αν και δεν υπήρχε άμεση απόδειξη ότι θα πρέπει να λαμβάνουν επικουρική χημειοθεραπεία στο στάδιο Ⅱ νόσο, υπήρχαν ακόμη 42% των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη μας, οι οποίοι έχουν λάβει 5-FU επικουρική χημειοθεραπεία, το 12% που έχουν λάβει καπεσιταβίνη και 15% των ασθενών που έλαβαν 5-FU συν οξαλιπλατίνη επικουρική χημειοθεραπεία, ενώ οι υπόλοιποι 31% των ασθενών δεν λαμβάνουν επικουρική χημειοθεραπεία. Ο κύριος λόγος για τον οποίο έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία ήταν η σχέση γιατρού-ασθενή ανέσεις ψυχολογία.

Επιπλέον, η μελέτη μας περιλαμβάνεται 42% των ασθενών που έλαβαν 5-FU συν οξαλιπλατίνη επικουρική χημειοθεραπεία, το 39% των ασθενών που έλαβαν μόνο 5-FU ή και μόνο καπεσιταβίνη επικουρική χημειοθεραπεία, και 19% των ασθενών οι οποίοι αρνήθηκαν να λάβουν χημειοθεραπεία στη νόσο σταδίου ΙΙΙ. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά (ρ & gt? 0,05) σε DFS ή OS μεταξύ σταδίου ασθενών II, ανεξάρτητα από το εάν έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία ή όχι. Επιπλέον, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά (ρ & gt? 0,05) μεταξύ των διαφόρων υποομάδων ασθενών σταδίου III και πάλι ανεξάρτητα από το εάν έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία ή όχι. Επιπλέον, προκειμένου να αποφευχθεί η επίδραση της μετέπειτα θεραπείας μετά υποτροπή, σε αυτή τη μελέτη, πήραμε DFS ως το πρωτεύον τελικό σημείο, και OS ως το δευτερεύον τελικό σημείο.

Εντερική βλαστικά κύτταρα μπορεί να είναι τα κύτταρα προέλευσης για τον ορθοκολικό καρκίνο [31]. Δεδομένου ότι η ογκογόνος ενεργοποίηση των οδών ενδοκυτταρικής σηματοδότησης έχει συσχετιστεί με ογκογένεση σε καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου [32], ογκογόνο ενεργοποίηση των ογκο-γειτονικών βλεννογόνου μπορεί ενδεχομένως να χρησιμοποιηθεί σε πρόβλεψη της υποτροπής του όγκου μετά από ριζική κολεκτομή. Τα στοιχεία μας δείχνουν ότι PIM-1 ενεργοποίηση ογκογονιδίων του όγκου-δίπλα βλεννογόνου συνδέεται σημαντικά με DFS και ότι υψηλότερο επίπεδο του λογαριασμού έκφρασης PIM-1 για χαμηλότερες DFS. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να ληφθούν ογκογονίδιο ενεργοποίησης στον όγκο-παρακείμενο βλεννογόνο υπόψη κατά τις μελέτες που διεξάγονται για τον εντοπισμό προγνωστικούς παράγοντες στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα είναι αντιφατικά με κλινικά ευρήματα ότι η υποτροπή της νόσου μετά από κολεκτομή οφείλεται κυρίως στην απομακρυσμένη μετάσταση και όχι εστιακό υποτροπή και ως εκ τούτου απαιτούνται περαιτέρω μελέτες δικαιολογημένη.

Κατά την τελευταία δεκαετία, ο καρκίνος σχετίζεται με στρώμα έχει να γίνει μια μεγαλύτερη ανησυχία από τη νησιωτική μάζες [33-35]. ινοβλάστες Καρκίνος σχετιζόμενη αποτελούν το κύριο συστατικό του καρκίνου που σχετίζεται με στρώμα. Η σημασία των διαφορετικών υποτύπων του καρκίνου που σχετίζεται με ινοβλάστες σε παθογένεση όγκων δεν είναι σαφής. Στη μελέτη μας, ινοβλάστες βρέθηκαν σε διάφορες αναλογίες σε καρκίνους του παχέος εντέρου, συχνά αποτελούν τον κύριο πληθυσμό των κυττάρων του στρώματος του όγκου. Είναι ενδιαφέρον ότι, σε ορισμένες περιπτώσεις, ο καρκίνος σχετίζεται με ινοβλάστες ήταν θετικά για pim-1 έκφραση, ενώ σε άλλες περιπτώσεις ήταν pim-1 αρνητική. Αυτό το φαινόμενο που αλιεύονται το ενδιαφέρον μας, και βρήκαμε ότι τα υψηλότερα επίπεδα του PIM-1 έκφρασης σε καρκίνο που σχετίζεται με στρώμα συνδέθηκαν με υψηλότερα DFS και OS. Τα δεδομένα μας έδειξε ακόμη ότι PIM-1-θετικού καρκίνου που σχετίζονται με τα καρκινικά κύτταρα στρώματος ήταν προστασίας στον ξενιστή, αλλά ο ακριβής μηχανισμός δράσης τους παραμένει να διευκρινιστεί.

Η φλεγμονή έχει μια καθιερωμένη ρόλο στην προώθηση της εξέλιξης του όγκου [36]. Η φλεγμονώδης μικροπεριβάλλον είναι ένα ουσιαστικό συστατικό όλων των όγκων. Έτσι, το ανοσοποιητικό φλεγμονώδη κύτταρα είναι ένα επιπλέον συστατικό του καρκίνου που σχετίζεται με στρώμα. Οι περισσότερες μελέτες έχουν εστιάσει στην ικανότητα των φλεγμονωδών κυττάρων για την προώθηση της ογκογένεσης, την ανάπτυξη, την εισβολή και τη μετάσταση [2,37]. Επιπλέον, μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι η αυξημένη διείσδυση των όγκων με κυτταροτοξικά CD8-θετικά Τ κύτταρα έχει συσχετιστεί με παρατεταμένη επιβίωση [38].

Στη μελέτη μας του καρκίνου του παχέος εντέρου, διαπιστώσαμε ότι, σε αντίθεση με pim- 1-αρνητικά το ανοσοποιητικό φλεγμονώδη κύτταρα, pim-1-θετικά ανοσοποιητικού φλεγμονώδη κύτταρα που συνοδεύουν τον καρκίνο που σχετίζεται με ινοβλάστες που σχετίζονται με αυξημένη DFS και OS, ίσως ενεργώντας ως υποκατηγορίες όγκο θανάτωση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτό το αποτέλεσμα δείχνει ότι pim-1 μπορεί να δράσει ως ένα δυνητικό δείκτη για τη διάκριση μεταξύ προαγωγής όγκων και όγκων θανάτωση ανοσοποιητικού φλεγμονωδών κυττάρων η οποία είναι συνεπής με προηγούμενες μελέτες [39].

Συμπερασματικά, η μελέτη μας δείχνει ότι η προγνωστικές παραμέτρους του καρκίνου του παχέος εντέρου δεν καθορίζεται μόνο από κύτταρα όγκου, αλλά και από τον καρκίνο που σχετίζεται με στρώμα και ογκο-παρακείμενες βλεννογόνου ειδικά όταν πρόκειται για την DFS. Συνεπώς, η ενεργοποίηση του πρωτο-ογκογονιδίου pim-1 σε διάφορα μέρη του όγκου (κύτταρα όγκου, σχετιζόμενη με καρκίνο στρώμα και ογκο-παρακείμενες βλεννογόνος) μπορεί να είναι πολύ σημαντικό για την αξιολόγηση των πρόγνωση του ασθενούς. Παρ ‘όλα αυτά περαιτέρω μελέτες προκειμένου να διευκρινιστεί ο ακριβής μηχανισμός της PIM-1 δράση στους όγκους και σχετίζεται με όγκο βλεννογόνο, εξακολουθούν να δικαιολογούνται.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Το προφίλ του Pim-1 έκφρασης. (Α) έκφραση μέσο επίπεδο του Pim-1 στο στρώμα του όγκου (κόκκινο βέλος), βαθμολογίες 2, υψηλό επίπεδο έκφρασης του Pim-1 σε όγκου (ροζ βέλος), βαθμολογίες 3. (Β) Αρνητικός έκφραση του Pim-1 σε στρώματος του όγκου (κόκκινο βέλος), βαθμολογίες 1. (Γ) Αρνητική έκφραση του Πιμ-1 σε όγκο (κόκκινο βέλος), βαθμολογίες 1. (Α) έκφραση μέσο επίπεδο του Πιμ-1 σε όγκο παρακείμενο βλεννογόνο (κόκκινο βέλος), βαθμολογίες 2.

doi: 10.1371 /journal.pone.0076693.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

DFS καμπύλες που παράγονται από Kaplan-Meier αναλύσεις. καμπύλες (Α) DFS των διαφορετικών επιπέδων έκφρασης PIM-1 στον όγκο των διαφορετικών ασθενών της ομάδας: 1, το στάδιο Ⅰ? 2, stageⅡ? 3, το στάδιο Ⅲ? 4, το σύνολο των ασθενών. καμπύλες (Β) DFS διαφορετικών επίπεδο pim-1 έκφραση σε στρώματος του όγκου των διαφορετικών ασθενών ομάδα: 1, στάδιο Ⅰ? 2, stageⅡ? 3, το στάδιο Ⅲ? 4, το σύνολο των ασθενών. καμπύλες (C) DFS των διαφορετικών επιπέδων έκφρασης PIM-1 σε όγκο παρακείμενο βλεννογόνο των διαφορετικών ασθενών της ομάδας: 1, το στάδιο Ⅰ? 2, stageⅡ? 3, το στάδιο Ⅲ? 4, το σύνολο των ασθενών. (D) DFS καμπύλες του συνόλου των ασθενών (1) και σε ασθενείς με στάδιο Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ ασθένειες (2)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0076693.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3 .

καμπύλες OS παράγεται από Kaplan-Meier αναλύσεις. (Α) καμπύλες OS διαφορετικών επιπέδων έκφρασης PIM-1 στον όγκο των διαφορετικών ασθενών της ομάδας: 1, το στάδιο Ⅰ? 2, stageⅡ? 3, το στάδιο Ⅲ? 4, το σύνολο των ασθενών. (Β) καμπύλες OS διαφορετικών επιπέδων έκφρασης PIM-1 στο στρώμα του όγκου των διαφορετικών ασθενών της ομάδας: 1, το στάδιο Ⅰ? 2, stageⅡ? 3, το στάδιο Ⅲ? 4, το σύνολο των ασθενών. (C) καμπύλες OS διαφορετικών επιπέδων έκφρασης PIM-1 σε όγκο παρακείμενο βλεννογόνο των διαφορετικών ασθενών της ομάδας: 1, το στάδιο Ⅰ? 2, stageⅡ? 3, το στάδιο Ⅲ? 4, το σύνολο των ασθενών. (D) καμπύλες OS του συνόλου των ασθενών (1) και σε ασθενείς με στάδιο Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ ασθένειες (2)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0076693.s003

(ΔΕΘ)

Πίνακας S1 .

κλινικοπαθολογοανατομικών συσχέτιση του pim-1 σε καρκίνο του παχέος εντέρου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0076693.s004

(DOC)

Πίνακας S2.

πρόβλεψης μεταβλητές για DFS και OS σε ασθενείς με σταδίου Ι νόσου με μονοπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης. (※ δοκιμασία log-rank.).

doi: 10.1371 /journal.pone.0076693.s005

(DOC)

Πίνακα S3.

πρόβλεψης μεταβλητές για DFS και OS των ασθενών με τη φάση ΙΙ της νόσου από την μονοπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης.

doi: 10.1371 /journal.pone.0076693.s006

(DOC)

Πίνακας S4.

πρόβλεψης μεταβλητές για DFS και OS των ασθενών με νόσο σταδίου ΙΙΙ με μονοπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης.

doi: 10.1371 /journal.pone.0076693.s007

(DOC)

Πίνακας S5.

Pim-1 σε όγκους, όγκους παρακείμενο βλεννογόνο και στρώματος του όγκου.

doi:. 10.1371 /journal.pone.0076693.s008

(DOC)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Medjaden Bioscience Limited για την παροχή βοήθειας στην προετοιμασία αυτού του χειρογράφου