Αφηρημένο

Μετάφραση από προκλινικές έρευνες σε ζώα με την κλινική κομοδίνο έχει αποδειχθεί ότι είναι δύσκολη έως αδύνατη σε πολλούς τομείς της έρευνας (π.χ. οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο, ALS και ανάπτυξη εμβολιασμός HIV) με την ογκολογία δείχνουν ιδιαίτερα χαμηλά ποσοστά μετάφρασης (5% έναντι 20% για τις καρδιαγγειακές παθήσεις). Αρκετές έρευνες σχετικά με δημοσιευμένη έρευνα προκλινικές ζώων έχουν αποκαλύψει ότι εκτός από απλό διαφορές είδη, μεταφραστικά προβλήματα που μπορεί να προκύψουν από χαμηλής ποιότητας σπουδών (π.χ. σχεδιασμός της μελέτης) ή μη αντιπροσωπευτικές πειραματικές συνθήκες (π.χ. πρόγραμμα θεραπείας).

Αυτή η κριτική αξιολογηθεί τα δημοσιευμένα πειραματικά συνθήκες και την ποιότητα του αντι-αγγειογόνου ανάπτυξης καρκίνου του φαρμάκου σε 232 μελέτες in vivo. Η ποιότητα του σχεδιασμού της μελέτης ήταν συχνά ανεπαρκής? τουλάχιστον οι πληροφορίες που δημοσιεύονται σχετικά με τα πειράματα δεν ήταν ικανοποιητική στις περισσότερες περιπτώσεις. Δεν υπήρξε καμία βελτίωση της ποιότητας την πάροδο του χρόνου, με εξαίρεση την σύγκρουσης των δηλώσεων ενδιαφέροντος. Η αύξηση αυτή προφανώς προέκυψε κυρίως λόγω κατευθυντήριες γραμμές περιοδικό ζητήσει τέτοιες δηλώσεις πιο συχνά το τελευταίο διάστημα.

Οπτικός έλεγχος των δεδομένων και ανάλυση διασποράς επιβεβαίωσε μια τάση που περιγράφεται στη βιβλιογραφία ότι η χαμηλή ποιότητα της μελέτης έχει την τάση να υπερεκτιμούν το αποτέλεσμα της μελέτης. Διαπιστώθηκε επίσης ότι οι πειραματικές αποτέλεσμα ήταν ευνοϊκότερο, όταν ένας δυνητικός φάρμακο διερευνήθηκε ως το επίκεντρο της μελέτης, σε σύγκριση με τα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν ως παρεμβάσεις σύγκριση. Υποθέτουμε ότι το αποτέλεσμα αυτό προκύπτει από τη συχνή παραμέληση των τυφλώνει τους ερευνητές προς την αγορά όπλων θεραπεία και αναφέρονται σε αυτήν ως προκατάληψη υπόθεση.

Εν κατακλείδι, την υποβολή εκθέσεων και πιθανώς και για την πειραματική απόδοση των μελετών σε ζώα στην ανάπτυξη φαρμάκων για την ογκολογία υποφέρουν από παρόμοιες ελλείψεις όσον άλλους τομείς της έρευνας (όπως αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή ALS). Θεωρούμε ότι είναι αναγκαίο να επιβάλλουμε πειραματικά την ποιότητα και την υποβολή εκθέσεων που αντιστοιχεί στο επίπεδο των κλινικών μελετών. Φαίνεται ότι μόνο σαφείς κατευθυντήριες γραμμές περιοδικό ή κατευθυντήριες γραμμές από αρχές αδειοδότησης, όπου η αποτυχία να εκπληρώσει τις εμποδίζει τη δημοσίευση ή την πειραματική άδεια, μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση αυτής της κατάστασης

Παράθεση:. Μάρτιτς-Κελ MI, Wernery J, ΡοΙκβΓδ G, Schubiger PA (2015) Ποιότητα των πειραμάτων σε ζώα στον Καρκίνο αντι-αγγειογενετική Drug Development – Μια συστηματική ανασκόπηση. PLoS ONE 10 (9): e0137235. doi: 10.1371 /journal.pone.0137235

Επιμέλεια: Domenico Ribatti, Πανεπιστήμιο του Μπάρι Ιατρική Σχολή, Ιταλία

Ελήφθη: May 13, 2015? Αποδεκτές: 14 Αυγούστου, 2015? Δημοσιεύθηκε: 30 Σεπτεμβρίου 2015

Copyright: © 2015 Μάρτιτς-Κελ et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από ETH-επιχορηγήσεις, η ΟΡΟ Stiftung θεμέλιο της Ζυρίχης, χορηγεί αριθμό 2012/13-0005. Πρόσθετη χρηματοδότηση δόθηκε από τον Δρ Ρίτσαρντ Dähler

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η διαδικασία της ανάπτυξης φαρμάκων που οδηγούν στην αγορά. έγκριση νέων φαρμάκων διαιρείται σε διάφορες υπο-φάσεις, στις οποίες ο μηχανισμός δράσης, μελέτες τοξικολογικής και δυσμενείς επιπτώσεις και την αποτελεσματικότητα μιας παρέμβασης πρώτα διερευνηθεί in vitro και in vivo. Οι πλέον ελπιδοφόρες παρεμβάσεις έφερε στην κλινική και δοκιμαστεί σε υγιείς εθελοντές καθώς και σε διάφορες ομάδες ασθενών, αν υποτεθεί ότι τα πειραματικά αποτελέσματα της έρευνας σε ζώα έχουν προγνωστική αξία όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων στον ασθενή.

δηλώσεις όπως «σχεδόν σε κάθε επίτευγμα του περασμένου αιώνα έχει εξαρτηθεί άμεσα ή έμμεσα με την έρευνα με ζώα» [1-3] βρίσκονται συχνά στη βιβλιογραφία για να τονίσει τη σημασία και την αναγκαιότητα των ζωικών μοντέλων που χρησιμοποιούνται στην ανάπτυξη φαρμάκων και της ιατρικής επιστήμης. Τα τελευταία χρόνια, ωστόσο, υπάρχει αυξανόμενη σκεπτικισμός σχετικά με τη χρησιμότητα των ζωικών μοντέλων για την προβλεψιμότητα της κλινικής αποτελεσματικότητας [4-10]. Robert Matthews [9] έχει συζητήσει την εγκυρότητα της ανωτέρω δήλωσης σε ένα επικριτικό άρθρο για το 2008 και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι είναι ανεπίσημα και δεν ισχύει γενικά. Είναι πεπεισμένος, όμως, και σίγουρα υπάρχουν ενδείξεις ότι «ζωικά μοντέλα μπορούν και έχουν δώσει πολλές ζωτικής σημασίας πληροφορίες που έχουν οδηγήσει σε σημαντικές προόδους στην ιατρική και τη χειρουργική επέμβαση». Ως εκ τούτου, ισχυρίζεται ότι η συστηματική έρευνες σχετικά με τη χρήση των ζωικών μοντέλων και στην απόδειξη ότι ενδεχομένως μπορεί να προσφέρει είναι απαραίτητη.

Gill Langley, σε κρίσιμες χαρτί της το 2009, έχει αναφερθεί στην ίδια δήλωση Matthews ένα το προηγούμενο έτος [10]. Langley κατέληξε στο συμπέρασμα ότι στηρίζονται σε υποκατάστατα ζώων των ανθρώπινων ασθενειών είναι μια εσφαλμένη προσέγγιση στην επιστήμη. δικών της ερευνών της, καθώς και αρκετές δημοσιεύονται συστηματικές ανασκοπήσεις της αξιοπιστίας ζωικά μοντέλα έχουν δείξει ότι λιγότεροι από το 50% των μελετών σε ζώα έχουν προβλέψει την ανθρώπινη αποτελέσματα επαρκώς. Σε ορισμένους τομείς της έρευνας, π.χ. ανάπτυξη των εμβολιασμών κατά του AIDS, πρόβλεψη αποτυχία του χιμπατζή και μακάκο μοντέλα είναι 100% [10, 11].

Είμαστε πεπεισμένοι ότι τα ζωικά μοντέλα μπορεί να είναι χρήσιμα εργαλεία στη βιοϊατρική έρευνα, αλλά αναμφίβολα, έχει επίσης παρατηρηθεί συχνά ότι οι επιπτώσεις που βρέθηκαν σε ζωικά μοντέλα, δεν θα μπορούσε να μεταφραστεί στην κλινική [9,12-17]. Επιπλέον, υπάρχει μια τάση υπερεκτίμησης του μεγέθους αποτελέσματος για τις μελέτες με χαμηλή πειραματική ποιότητα αναφέρθηκε [13]. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να διευκρινιστούν οι προϋποθέσεις, οι οποίες πρέπει να πληρούνται για να πάρει σημαντικά αποτελέσματα σε ζώα που προορίζονται για ανθρώπινη μετάφραση.

Η αναθεώρηση αυτή προσπαθεί να αξιολογεί την ποιότητα των μελετών σε ζώα στην ανάπτυξη αντι-αγγειογενετική φάρμακο για τον καρκίνο. Το σκεπτικό για την επιλογή ογκολογία προέρχεται από το ιδιαίτερα χαμηλό ποσοστό μετάφραση στο συγκεκριμένο τομέα [18]. Η λογική του αντι-αγγειογενετική φάρμακα όπως το θέμα της μελέτης έγκειται κυρίως στο γεγονός ότι η έννοια της αντι-αγγειογενετική θεραπεία εισήχθη στη δεκαετία του 1980 από τον Ιούδα Folkman, ο οποίος ως αίτημα την ιδέα της λιμοκτονούν καρκίνων με την κοπή τους μακριά από την παροχή αίματος. Χρειάστηκε κάποιος χρόνος έως ότου αυτή η αντίληψη οδήγησε σε μια έρευνα έκρηξη η οποία ξεκίνησε στα τέλη της δεκαετίας του 1990. οδηγεί σε διάφορες ενώσεις δοκιμάζονται σε κλινικές δοκιμές, ορισμένοι από αυτούς ξεκίνησαν στην αγορά στις αρχές αυτού του αιώνα (π.χ. Sutent (Pfizer) ή Avastin ( Roche)). Η μάλλον περιορισμένη χρονική περίοδο περίπου δεκαπέντε έτη προκλινικών αντι-αγγειογενετική έρευνα επιτρέπει απεριόριστο αναζήτησης δεδομένων, η οποία εξακολουθεί να επιτρέπει την ανάλυση των πειραματικών ποιότητα πάροδο του χρόνου, αλλά από την άλλη πλευρά δεν παράγει πολύ υψηλή ανομοιογένεια μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται στο ανασκόπηση μας.

Η επανεξέταση περιλαμβάνει μελέτες των πειραμάτων σε ζώα αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας ενός αντι-αγγειογενετική φάρμακο για τον καρκίνο. Η αντι-αγγειογενετική φάρμακο μπορεί να είναι είτε το «επίκεντρο» της μελέτης ή απλά να διερευνηθεί ως σύγκριση παρέμβαση για οποιοδήποτε άλλο φάρμακο, η μελέτη επικεντρώνεται στην. Πρώτον, είχαμε την αξιολόγηση της ποιότητας των αξιολογήθηκαν μελέτες, χρησιμοποιώντας μια λίστα με δέκα στοιχεία, τις παραμέτρους ποιότητας. Δεύτερον, ερευνήσαμε την εκπλήρωση αυτών των κριτηρίων ποιότητας σε βάθος χρόνου, προκειμένου να αναλύσουμε το τι θα ήταν αναγκαίο για τη βελτίωση των προτύπων ποιότητας γενικά. Το τρίτο ερώτημα απευθύνεται ήταν μια δυνητική επιρροή της ποιότητας της μελέτης σχετικά με την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου προσδιορίζεται. Τέταρτον, ο στόχος μας ήταν να εντοπίσει σμήνη των μελετών με παρόμοια απόδοση, την ποιότητα και την αποτελεσματικότητα χαρακτηριστικά.

Μέθοδοι

Πρωτόκολλο και ΕΓΓΡΑΦΕΣ

Ένα πρωτόκολλο κριτική για αυτό το έργο δεν υπάρχει ? Η συνεργασία Cochrane δεν εγγραφείτε συστηματικές ανασκοπήσεις για την έρευνα σε ζώα. Παρ ‘όλα αυτά, χρησιμοποιήσαμε τις Cochrane κατευθυντήριες γραμμές ως βάση για το σχεδιασμό και την εκτέλεση της παρούσας επανεξέτασης.

Κριτήρια επιλεξιμότητας

Η μελέτη περιλαμβάνει ερευνητικές εργασίες και περιλήψεις συνεδρίων που περιγράφουν πειράματα σε ζώα για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα των αντι -angiogenic αντικαρκινικά φάρμακα με την εξαίρεση των μετρονομική χημειοθεραπείας. συμπεριλήφθηκαν όλοι οι τύποι των αποτελεσμάτων και το σχεδιασμό της μελέτης. Βάσεις δεδομένων έψαξε για τα αγγλικά άρθρα μέχρι το 2011 (= αρχή της μελέτης).

Πηγές Πληροφοριών

Ερευνητικές εργασίες εντοπίστηκαν μέσω δύο μεγάλες βάσεις δεδομένων της βιοϊατρικής έρευνας, PUBMED και Thomson Ακεραιότητας (πρώην Prous Science). άρθρα ανασκόπησης εντοπίστηκαν μέσω έρευνας σε βάση δεδομένων ελέγχθηκαν για επιπλέον πρωτότυπη έρευνα χαρτιά ή περιλήψεις συνεδρίων με το χέρι

Αναζήτηση

Ο αλγόριθμος αναζήτησης που χρησιμοποιείται για την PUBMED βάση δεδομένων που αναφέρονται παρακάτω:. [[αγγειογένεση] Ή [ ,,,0],αναστολέας της αγγειογένεσης]] και [[ζωικό μοντέλο] Ή [ποντίκια] Ή [αρουραίος *] ή [ινδικό χοιρίδιο *] ή [σκύλου *] ή [μαϊμού *]] και [προκλινικές].

Για την Thomson Ακεραιότητα , η βιβλιογραφική έρευνα πραγματοποιήθηκε στην περιοχή της γνώσης «Πειραματικής Φαρμακολογίας (υποτμήμα» Πειραματική Δραστηριότητα «ή» Φαρμακολογική Δραστηριότητα «)». Η στρατηγική αναζήτησης για Experimental Pharmacology, τίτλος Πειραματική δραστηριότητα ήταν η εξής: [Πειραματική Δραστηριότητα = «αγγειογόνοι παράγοντες» ή «αγγειογόνων παραγόντων αναστολής, ex νίνο» ή «αναστολή αγγειογόνων παραγόντων, IN VITRO» ή «αναστολή αγγειογόνων παραγόντων, in vivo»] κΑΙ [Υλικό = «ζώο *» ή «ποντικούς *» ή «αρουραίος *» ή «κουνέλι *» ή «μαϊμού *» ή «σκύλος *»]. Για Experimental Pharmacology εδαφίου Φαρμακολογική Δραστηριότητα Η στρατηγική αναζήτησης ήταν η ακόλουθη: [Φαρμακολογική Δραστηριότητα = «Η αγγειογένεση, αναστολή» ή «αγγειογένεση (βασικό αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών-προκαλούμενη), η αναστολή» ή «αγγειογένεση (ηπαρινάσης επαγόμενη), η αναστολή» ή «αγγειογένεση (αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων επαγόμενη), η αναστολή «ή» αγγειογένεση (που προέρχεται από αιμοπετάλια αυξητικού παράγοντα-προκαλούμενη), η αναστολή «ή» αγγειογένεση (1-φωσφορικής σφιγγοσίνης-προκαλούμενη), η αναστολή «ή» αγγειογένεση (βλαστικών κυττάρων προκαλούμενης από παράγοντα) , αναστολή «ή» αγγειογένεση (παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα-προκαλούμενη), η αναστολή «ή» αγγειογένεση (αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα-C-προκαλούμενη), η αναστολή «ή» αγγειογένεση (αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα-προκαλούμενη), η αναστολή «ή» Η αγγειογένεση (αγγειακός παράγοντας ενδοθηλιακής ανάπτυξης /βασικό αυξητικό παράγοντα ινοβλαστών-προκαλούμενη), η αναστολή «ή» Η αγγειογένεση, αναστολή «] και [Υλικό =» ζώο * «ή» ποντικούς * «ή» αρουραίος * «ή» χάμστερ * «ή» κουνέλι * «ή» μαϊμού * «ή» σκύλο * «].

Επιλογή Μελέτη

οι μελέτες εξετάστηκαν για την επιλεξιμότητα από MIM-Κ και ΠΑΣ ανεξάρτητα και κάθε άρθρο ανασκόπησης που προσδιορίζονται μέσω του αλγορίθμου αναζήτησης ήταν το χέρι ελέγχονται για αναφορές σε πρόσθετες πρωτότυπα άρθρα και περιλήψεις συνεδρίου από PAS.

Συλλογή δεδομένων διεργασίας και των αντικειμένων δεδομένων

Τα δεδομένα συλλέχθηκαν ανεξάρτητα από MIK-K. Οι παράμετροι που συλλέγονται από τις μελέτες που πληρούν επιλεξιμότητας που αναφέρονται στους πίνακες 1 και 2. Είμαστε διαφοροποίηση μεταξύ των παραμέτρων που αφορούν το σύνολο της μελέτης (1) και όπως αναφέρεται σε κάθε ομάδα θεραπείας (2) ξεχωριστά.

Η

Λόγω των διαφόρων τύπων των αποτελεσματικοτήτων προτύπων (% αναστολή της ανάπτυξης του όγκου (TGI), η αναλογία του μεγέθους του όγκου μεταξύ θεραπεία και έλεγχο ομάδες, χρόνος μέχρι όγκου φτάσει σε ένα ορισμένο προκαθορισμένο μέγεθος, τον αριθμό των metastatses, κλπ) που δηλώνεται από τους διάφορους συγγραφείς, αποφασίστηκε να εισαχθεί μια παράμετρο που ονομάζεται «ενιαία αποτέλεσμα», το οποίο εγκρίθηκε από τα κριτήρια απόκρισης συμπαγείς όγκους (RECIST) ορίζεται για την ανθρώπινη συμπαγείς όγκους (Σχήμα 1) [19]. Αυτή η ομοιόμορφη αποτέλεσμα είναι ένα κατηγορικό μεταβλητή με τα ακόλουθα τέσσερα επίπεδα? παλινδρόμησης (επίπεδο 2) ορίστηκε ως μια ελάχιστη μείωση κατά 30% της παραμέτρου μετρήσεως σε σύγκριση με την τιμή κατά την έναρξη της θεραπείας. Εξέλιξη (επίπεδο 4) ορίστηκε ως η ελάχιστη αύξηση του 20% της μετρούμενης παραμέτρου σε σύγκριση με την τιμή κατά την έναρξη της θεραπείας. Τα πάντα μέσα σε αυτά τα όρια θεωρήθηκε «σταθερή ασθένεια» (επίπεδο 3). Cure (επίπεδο 1) ορίστηκε ως η πλήρης απουσία του όγκου κατά τη στιγμή της μέτρηση έκβασης.

Η

Οι πίνακες 1 και 2 περιγράφουν τις παραμέτρους που καταγράφονται στον Πίνακα S1 (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Παράμετροι ποιότητας των πειραμάτων σε ζώα στον Καρκίνο αντι-αγγειογενετική Drug Development). Το αριθμητικό πλήκτρο για τα επίπεδα του παράγοντα που απαριθμούνται στο S1 πίνακα μπορεί να βρεθεί κάτω από https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Κλειδί των επιπέδων του παράγοντα για τις παραμέτρους της εκχύλισης. Οι πρόσθετες παραμέτρους που συλλέγονται παρατίθενται στον Πίνακα 2.

Σύνοψη μέτρα και τη σύνθεση των αποτελεσμάτων

Λόγω της διαδικασίας ομογενοποίησης αποτέλεσμα που περιγράφεται παραπάνω, η οποία εξαιρούσε ορισμένα μέτρο έκβασης εντελώς (δηλαδή ανάλυση επιβίωσης), σε πλήρη μετα-αναλυτική ανάλυση δεν ήταν εφικτό, κλασική περίληψη μέτρα όπως η αναλογία κινδύνου ή διαφορές στις μέσες τιμές δεν ισχύουν.

Πρόσθετες αναλύσεις

Ένας κύριος στόχος της παρούσας ανασκόπησης είναι σχετικά με την αξιολόγηση της ποιότητας σπουδών των ζώων .

Ο Πίνακας 3 συνοψίζει τις τιμές των παραμέτρων της μελέτης θεωρούμε σημαντικά για να κρίνουμε ένα προκλινική μελέτη για τον καρκίνο, όπως ποιοτικά και εκτελείται.

η

Γενικές παράμετροι σχεδιασμού της μελέτης, που είναι στάνταρ σε κλινικές δοκιμές, όπως τύφλωσε αξιολόγηση του αποτελέσματος ή τυχαία κατανομή των υποκειμένων της δοκιμής για τον έλεγχο και τις ομάδες θεραπείας, αντιπροσωπεύονται καθώς και τις παραμέτρους που αφορούν τα πειράματα ογκολογία ειδικότερα.

Προϊόντα 1-6 υιοθετούνται από τη λίστα ελέγχου των κριτηρίων ποιότητας της Sena et al. [13]. Γενετική ποικιλία: Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η απόδειξη της αποτελεσματικότητας σε ένα ευρύτερο φάσμα γενετικό υπόβαθρο μπορεί να αυξήσει την εξωτερική εγκυρότητα και την ευρωστία των αποτελεσμάτων [20]. Τύπος Εμβολιασμός: Οι όγκοι αυξάνονται στο πλαίσιο στρωματικά προέλευσης αντιδρά σε ένα πιο αντιπροσωπευτικό τρόπο στη θεραπεία σε σύγκριση με τους όγκους εμφυτεύεται σε μια «τεχνητή» θέση (π.χ. υποδορίως εμβολιασμό σε καλά εκτεθειμένα μέρη του σώματος, όπως στον ώμο ή πλευρά). τύπο όγκου: Έχει καταδειχτεί στη βιβλιογραφία που πρωτογενή αντίδραση του όγκου στη θεραπεία δεν αντιστοιχεί αναγκαστικά σε μεταστατική συμπεριφορά κατά την αγωγή [21]. Ανοσοανεπάρκειας /συννοσηρότητα:. Δεν υπάρχει καμία απόδειξη του μέσου όρου των ασθενών όγκου να υποφέρουν από το τυπικό, συννοσηρότητα ή ανοσοανεπάρκεια

Στο πρώτο στάδιο της αξιολόγησης των δεδομένων μελετήσαμε την διακύμανση των παραμέτρων ποιότητας του Πίνακα 3 πάροδο του χρόνου. Συγκεκριμένα, ελέγχθηκε οπτικά αν οι παράμετροι της ποιότητας βελτιωθεί με την πάροδο του χρόνου.

Σε ένα δεύτερο στάδιο, η επίδραση των μεμονωμένων παραμέτρων στην έκβαση της μελέτης διερευνήθηκε. Όλες οι ομάδες θεραπείας με καθορισμένα ομοιόμορφο αποτέλεσμα (επιπέδου 1-4) συμπεριλήφθηκαν σε αυτήν την αξιολόγηση. Εάν έγιναν μελέτες δόσης, μόνο η δόση με την καλύτερη πειραματική αποτέλεσμα συμπεριλήφθηκε στην αξιολόγηση. Αν το αποτέλεσμα δεν διέφεραν, η υψηλότερη δόση επιλέχθηκε. Κατ ‘αρχάς, οι πίνακες έκτακτης ανάγκης έχουν δημιουργηθεί και μια δοκιμασία Chi-Squared διεξήχθη για να αξιολογήσει την άνιση κατανομή των αποτελεσμάτων της μελέτης εναντίον ιδιαίτερη πειραματικών παραμέτρων. Από τη μία πλευρά, αυτό έγινε για όλες τις διαθέσιμες ομάδες θεραπείας, ανεξάρτητα από το φάρμακο διερευνήθηκε ειδικότερα μελέτες. Από την άλλη πλευρά, οι μελέτες διερεύνησης για τα ίδια φάρμακα μελετήθηκαν ξεχωριστά.

Με συνοψίζοντας τον αριθμό των ποιοτικών κριτηρίων (Πίνακας 3) που εκπληρώθηκαν, μια ποιότητα βαθμολογία ανατέθηκε σε κάθε πείραμα. Το κλάσμα των πειραμάτων με ομοιόμορφο αποτέλεσμα 4 (δηλαδή εξέλιξη) μεταξύ όλων των πειραμάτων με το ίδιο σκορ ποιότητας στη συνέχεια χαράσσεται (% Αποτέλεσμα 4 εναντίον βαθμολογία ποιότητας) και να επιθεωρούνται οπτικά.

Οι αναλύσεις που περιγράφονται παραπάνω ήταν προκαθορισμένο , ενώ η ανάλυση που ακολουθεί περιλαμβάνεται κατά τη διάρκεια της διαδικασίας αξιολόγησης των δεδομένων: ως το τελευταίο βήμα προσπαθήσαμε να εντοπίσει σμήνη των πειραμάτων με παρόμοια ποιότητα, τις παραμέτρους των επιδόσεων μελέτης και την έκβαση. Για το σκοπό αυτό, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση διασποράς δύο-βήμα με αποφασιστικότητα αριθμό σταθερού συμπλέγματος. Ο αριθμός σύμπλεγμα προσδιορίστηκε μέσω προκαταρκτικής ιεραρχική ανάλυση συστάδων.

Ανάλυση Δεδομένων

Η ανάλυση των δεδομένων έγινε με τη χρήση του στατιστικά δωρεάν RStudio (Έκδοση 0.98.1028-2009-2013 RStudio, Inc. για Mac ) και R (3.0.1 GUI 1.61 Snow Leopard κατασκευής 2004 – 2013, το Ίδρυμα R για στατιστικό Computing), εκτός από την ανάλυση διασποράς, η οποία πραγματοποιήθηκε με τη χρήση των στατιστικών λογισμικό SPSS (IBM SPSS Statistics Έκδοση 22, Release 22.0.0.0 64- bit έκδοση).

Αποτελέσματα

Επιλογή μελέτης και Χαρακτηριστικά

Η αναζήτηση δεδομένων που προσδιορίζονται 1953 άρθρα συνολικά (Σχήμα 2).

είναι διακρίνονται σε πλήρη -text άρθρα και μεμονωμένα πειραματικά αποτελέσματα μέσα σε αυτά τα άρθρα. Ένα άρθρο με πλήρες κείμενο μπορεί να περιλαμβάνει αρκετούς επιμέρους πειράματα, καθένα από τα οποία περιγράφει ένα ή περισσότερα αντι-αγγειογενετική φάρμακο (υποψηφίους) εκβάσεις

Η

Συνολικά εντοπίσαμε 232 μελέτες:. Πλήρη άρθρα (n = 196) , σύντομες ανακοινώσεις (n = 2), γράμματα (n = 3) και αποσπάσματα συνέντευξη (n = 31). Σε αυτές τις 232 μελέτες, ένα σύνολο 299 φαρμάκων και των πιθανών υποψήφιων φαρμάκων ερευνήθηκαν. Περισσότεροι από τους μισούς από αυτούς αναφέρθηκαν σε μία δημοσίευση μόνο (n = 176) ή δύο για να πέντε δημοσιεύσεις (n = 24). Για τα ακόλουθα φάρμακα, βρήκαμε περισσότερο από πέντε εκδόσεις κάθε: Sutent (Pfizer, το sunitinib, SU11248, n = 17), το Avastin (Roche, Bevacizumab, n = 14), Recentin (Astra Zeneca, Cediranib, AZD2171, n = 9), ΤΝΡ-470 (ΤΑΡ Pharmaceuticals, n = 9), Caprelsa (Astra Zeneca, βανδετανίμπη, Zactima, ZD6474, n = 9) και βαταλανίμπη (Bayer-Schering /Novartis, ΡΤΚ787, PTK /ZK, n = 7).

τα χαρακτηριστικά στοιχεία για τις παραμέτρους που περιλαμβάνονται στους πίνακες 1 και 2 που περιγράφονται στο S1 πίνακα (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Παράμετροι ποιότητας των πειραμάτων σε ζώα στον Καρκίνο αντι-αγγειογενετική Drug Development). Στον ίδιο χώρο, το βασικό επίπεδο του παράγοντα μπορεί να βρεθεί, καθώς και (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Κλειδί των επιπέδων του παράγοντα για τις παραμέτρους εκχύλιση).

Δεδομένα Σύνθεση και βαθμολογίες ποιότητας

91% όλων των φαρμάκων διερευνηθεί σε ομάδες θεραπείας με καθορισμένα έκβαση (n

def, tot = 891, n

tot = 1538) ήταν η κύρια εστίαση της έρευνας της συγκεκριμένης μελέτης. Η συντριπτική πλειοψηφία των ζωικών ειδών εντελώς διερευνήθηκαν ήταν ποντικοί (96%). 1,7% των αποτελεσμάτων παρήχθησαν χρησιμοποιώντας αρουραίους. Σε μια μελέτη (3 αποτελέσματα), χρυσή χάμστερ διερευνήθηκαν και δύο άρθρα που περιγράφονται φάρμακα δοκιμάζονται σε σκύλους συντροφιάς (10 αποτελέσματα). 62% όλων των ομάδων διερευνήθηκαν ζώα ήταν αμιγή στελέχη και σε 73%, οι όγκοι εμβολιάστηκαν υποδορίως (s.c.)? μόνο το 15% των όγκων εμβολιάστηκαν ορθοτοπικώς και 9% των περιπτώσεων δεν έχει αναφερθεί πώς προκλήθηκαν οι όγκοι.

Γενικές παράμετροι ποιότητας ως επί το πλείστον δεν αναφέρονται στις μελέτες (n

stud = 232). Η λίστα που ακολουθεί δείχνει το ποσοστό των μελετών που αναφέρουν τις παραμέτρους ποιότητας:

– εκπληρώσει τις κανονιστικές απαιτήσεις: 47%

– Δήλωση σχετικά με ενδεχόμενη σύγκρουση συμφερόντων: 12%

– υπολογισμός μεγέθους δείγματος: 0,5%

– Κατανομή απόκρυψη: 0%

– τυχαιοποίηση: 41%

– Τύφλωση: 2%

Η

βαθμολογία ποιότητας ορίστηκε αθροίζοντας πόσοι από τους δέκα δείκτες ποιότητας σύμφωνα με τον πίνακα 3 πληρούνται για κάθε μελέτη. Η υψηλότερη ποιότητα βαθμολογία που επιτεύχθηκε ήταν 6 από τα 10. Μέσος όρος ήταν 2.

Στις μελέτες, η μεταβλητότητα των δεδομένων σε γραφήματα ή ως αριθμοί ήταν είτε εκπροσωπούνται ως τυπικό σφάλμα της μέσης τιμής (SEM, 43%) , ως τυπική απόκλιση (SD, 9%), δίνεται ως μεμονωμένα σημεία δεδομένων ή πλήρη περιοχή δεδομένων (8%), ή δεν ήταν αναφέρθηκε καθόλου (5% των περιπτώσεων). Στο 9% των περιπτώσεων μια αναπαράσταση μεταβλητότητα ήταν περιττή (π.χ. ανάλυση επιβίωσης) και στο 26% των στοιχείων περιπτώσεις δεν εκπροσωπήθηκε ως αριθμούς ή γραφικές παραστάσεις.

Κατανομή των δοσμένων παραμέτρων της μελέτης αλλάξει μόνο οριακά, όταν μόνο η πλήρης προκλινικές άρθρα αξιολογήθηκαν (196 άρθρα σε πλήρες, 1256 προκλινικά αποτελέσματα από την πλήρη άρθρα). Κύριες διαφορές ήταν υψηλότερη συχνότητα μια δήλωση ότι οι ρυθμιστικές απαιτήσεις εκπληρώθηκαν και λιγότερες συγγραφείς δεν αναφέρει τον τύπο του εμβολιασμού (3% έναντι 9%) ή την τροποποίηση των δεδομένων (20% έναντι 26%).

Ανάπτυξη ποιοτικών παραμέτρων πάνω Ώρα

Με τη χάραξη της εκπλήρωσης των παραμέτρων ποιότητας κατά το έτος της δημοσίευσης του άρθρου δεν τάση για αύξηση της ποιότητας της μελέτης είχε καταχωρηθεί (παράμετρος «τυχαιοποίηση» παρουσιάζεται αντιπροσωπευτικά, Σχήμα 3Α). Η μόνη εξαίρεση σε αυτό το αποτέλεσμα είναι η παράμετρος «Σύγκρουση Δήλωση Ενδιαφέροντος», η οποία άρχισε να αυξάνεται συνεχώς από το 2005 (Σχήμα 3Β).

Η

Πίνακες έκτακτης

πίνακα έκτακτης ανάγκης και τις αντίστοιχες chi -squared δοκιμών που προσδιορίζονται μία πειραματική παράμετρος με σαφή αντίκτυπο στην κατανομή αποτέλεσμα (chi

2 Test: P & lt? 0.001? πίνακες 4 και 5). Υπάρχει μια σαφής διαφορά διανομή του αποτελέσματος, ανάλογα με τη λειτουργία παρέμβασης διερευνηθεί. Εάν ένα φάρμακο (υποψήφιο) που δοκιμάστηκε ήταν το επίκεντρο της μελέτης, θετική έκβαση ευνοείται, ενώ αρνητική έκβαση είναι πιο πιθανή, αν ένα φάρμακο δοκιμάστηκε ως παρέμβαση σύγκρισης.

Η

Η αποτέλεσμα έδειξε πολύ παρόμοια αποτελέσματα όταν συμπεριλήφθηκαν μόνο οι μελέτες διερεύνησης Sutent, αν και ο Chi

2-Test δεν ήταν σημαντική (n = 96, Πίνακας 6).

η

Τσι

2-Test δεν αποκάλυψε μια σαφή σύνδεση μεταξύ των πειραματικών ποιότητα και το αποτέλεσμα. Αλλά υπάρχει μια τάση προς υψηλότερη συχνότητα μέτριας αποτέλεσμα (4α και 4β) για τις μελέτες με την υψηλότερη ποιότητα (Σχήμα 4).

n = 891.

Η

Ανάλυση Cluster

Cluster ανάλυση πραγματοποιήθηκε για τον εντοπισμό υποομάδες των συγκεκριμένων συνδυασμών μεταβλητών μέσα πειραματικών παραμέτρων, καθορίζοντας πειραματικές διατάξεις που σχετίζονται με κάποιο τρόπο. Στο πρώτο βήμα, μια ιεραρχική ανάλυση συστάδων διεξήχθη για να εκτιμήσει έναν λογικό αριθμό των συστάδων εντός του συνόλου δεδομένων. Αυτή η προκαταρκτική ιεραρχική ανάλυση συστάδων του συνόλου δεδομένων που προσδιορίζονται τέσσερις ομάδες. Συνεπώς, η παρούσα αριθμός χρησιμοποιήθηκε σαν ένα σταθερό σύμπλεγμα εισόδου για την ανάλυση συστάδων δύο σταδίων σε SPSS. μεταβλητές εισόδου για την ανάλυση ήταν κατηγορηματική (n = 18). εξόδου Predictor σημασία απεικονίζεται στο σχήμα 5. Ως επίπεδο αποκοπής, 0,4 επιλέχθηκε.

επίπεδο αποκοπής = 0,4.

Η

Η ανάλυση επαναλήφθηκε με τις έξι κατηγορικές μεταβλητές εντός της αποκοπής επίπεδο. Η δεύτερη ανάλυση δεν θα οδηγήσει σε περαιτέρω περιορισμό του περιλαμβάνονται μεταβλητές. Οι τέσσερις εντοπίστηκαν συστάδες μπορεί να περιγραφεί όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 7.

Η

Οι συστάδες μπορούν να συνοψιστούν ως εξής:

Προ-κλινικές μελέτες: Κλασικό μέτρο έκβασης, μέτρια ποιότητα, κατανεμημένα ισομερώς έκβαση

προ-κλινικές μελέτες: Κλασικό μέτρο έκβασης, καλή ποιότητα, τάση για αρνητική έκβαση

Έλεγχος και προ-κλινικές μελέτες: Η ανάλυση επιβίωσης, μέτρια ποιότητα, ενιαίο ορισμό αποτέλεσμα δεν είναι εφικτό

μελέτες Προβολή: Undefined έκβαση μέτρο, χαμηλή ποιότητα, τάση για θετική έκβαση που υποστηρίζουν την υπόθεση της μελέτης

Η

Συζήτηση

Η συστηματική ανάλυση των πειραμάτων σε ζώα διερευνά την αποτελεσματικότητα των αντι-αγγειογενετική τα ναρκωτικά αποκάλυψε μάλλον χαμηλή έως μέτρια πειραματική ποιότητας με έξι είναι η υψηλότερη ποιότητα βαθμολογία (κατ ‘ανώτατο όριο των δέκα). έννοιες του σχεδιασμού της μελέτης που πρέπει να είναι πρότυπο σε κλινικές δοκιμές (απόκρυψη της κατανομής, τυχαιοποίηση, τυφλωμένοι αξιολόγηση του αποτελέσματος, ο υπολογισμός του μεγέθους του δείγματος) εκπληρώθηκαν σε λιγότερο από το 50% όλων των μελετών που ερευνήθηκαν. Σε γενικές γραμμές, οι βαθμολογίες ποιότητας ήταν μάλλον χαμηλή, με διάμεση τιμή των 2. Παρ ‘όλα αυτά, θα πρέπει να λησμονείται ότι η συμπερίληψη των περιλήψεων συνεδρίου έχει συμβάλει σε αυτή τη μάλλον χαμηλή τιμή.

αναπαράσταση δεδομένων και ιδίως η κατανομή της μεταβλητότητα των δεδομένων μέσα σε ένα πείραμα ήταν κατάλληλη μόνο σε 26% των περιπτώσεων (SD, πλήρης σειρά δεδομένων, τα μεμονωμένα σημεία δεδομένων ή στατιστικές μεθόδους με παράσταση χωρίς διακύμανση, δηλαδή ανάλυση επιβίωσης). Στην υπόλοιπη περιπτώσεις δεδομένων (μεταβλητότητα) ήταν είτε δεν αναφέρονται στο (31%) ή SEM εισήχθη ή εικονογραφημένα (43%). Ιδιαίτερα η SEM δεν είναι το κατάλληλο μέτρο για τη μεταβλητότητα των δεδομένων μέσα σε ένα μόνο πείραμα, δεδομένου ότι αντιπροσωπεύει τη μεταβλητότητα των δεδομένων μέσες τιμές όταν τα πειράματα που έγιναν επανειλημμένα υπό τις ίδιες συνθήκες.

Συνολικός αριθμός των ζώων που χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες διερευνήθηκαν δεν ήταν προσδιορισμένες, όπως πολλοί συγγραφείς είχαν είτε δεν αναφέρουν τον αριθμό των ζώων ή απλά να δώσει ασαφείς προδιαγραφές στην ενότητα μεθόδους τους: συχνά ήταν αριθμός κυμαίνεται (π.χ. 6-8 ζώα ανά ομάδα δοκιμής). Ακριβείς αριθμοί ανά σκέλος θεραπείας ήταν κυρίως λείπει, καθιστώντας αδύνατο να προσδιοριστεί δυνητικός ρυθμός φθοράς κατά τη διάρκεια του πειράματος.

Απροσδόκητα, η βελτίωση αναφερθεί σχεδιασμό της μελέτης την πάροδο του χρόνου δεν ήταν ανιχνεύσιμη. Η μόνη παράμετρος με μια σαφή αύξηση σε σχέση με το χρόνο ήταν η σύγκρουση της δήλωσης ενδιαφέροντος. Η εξήγηση για το φαινόμενο αυτό είναι απλή, καθώς όλο και περισσότερα επιστημονικά περιοδικά άρχισαν να ζητούν ρητά σύγκρουση των δηλώσεων ενδιαφέροντος στις κατευθυντήριες γραμμές του συγγραφέα τους. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν το συμπέρασμα ότι σαφείς κατευθύνσεις, με αρνητικές συνέπειες κατά την μη εκπλήρωση από την πλευρά των συντάκτες περιοδικών ή τις επίσημες αρχές (δηλαδή το άρθρο δεν έχει πάρει δημοσιεύονται) είναι αναγκαία για την εφαρμογή ορισμένων εννοιών. Αυτό είναι αξιοσημείωτο, δεδομένου ότι έχει συζητηθεί ευρέως στη βιβλιογραφία, ποιες είναι οι αρνητικές επιπτώσεις της χαμηλής ποιότητας της μελέτης μπορεί να είναι [22].

Η παραμέληση της τυφλής αξιολόγησης του αποτελέσματος θα μπορούσε να είναι ο λόγος που οι υποψήφιοι φάρμακο που ήταν στο κύριο εστίαση της μελέτης οδήγησαν σε υψηλότερη συχνότητα των επιθυμητών πειραματικά αποτελέσματα από τα φάρμακα που ερευνήθηκαν ως παρεμβάσεις σε σύγκριση με το επίκεντρο της μελέτης είναι ο στόχος για να δείξει ότι ένα διαφορετικό υποψήφιο φάρμακο μπορεί να εκτελέσει καλύτερα. Ένας περιορισμός αυτής της ανάλυσης είναι η άνιση κατανομή των αριθμών πείραμα μεταξύ των δύο κατηγοριών «επίκεντρο» και «παρέμβαση σύγκριση».

Η ανάλυση διασποράς ορίζεται τέσσερις συστάδες από παρόμοιο αριθμό των πειραμάτων ανά ομάδα. Δύο από αυτά τα σμήνη είναι σαφώς διακριτή από το υπόλοιπο, που ορίζεται ως πειράματα κυρίως διαλογής (cluster 4) ή μελέτες επιβίωσης (cluster 3), για τις οποίες δεν ήταν εφικτό να καθορίσουν την έκβαση βαθμολογία σύμφωνα με RECIST.

Η τα καλά νέα της ανάλυση συστάδων είναι ότι το σύμπλεγμα κυρίως με προ-κλινικά πειράματα (cluster 2) έδειξε σαφώς την υψηλότερη ποιότητα σπουδών, τον τρόπο με τον οποίο παρουσιάζονται δεδομένα ήταν κατάλληλα είτε με τυπικές αποκλίσεις ή πλήρεις σειρές δεδομένων και το αποτέλεσμα καθορίστηκε μετά θεραπείας συχνά. Παρ ‘όλα αυτά, η ανάλυση συστάδων επιβεβαιώνει την τάση που υψηλή ποιότητα σπουδών οδηγεί σε υψηλότερο ποσοστό των δυσμενών αποτελεσμάτων (4α και 4β) σε σύγκριση με τις συστάδες με μάλλον μέτρια (cluster 1) ή χαμηλής ποιότητας σπουδών (cluster 4), όπου το αποτέλεσμα ήταν είτε ευνοϊκή ( 1-3) ή εξίσου διανέμονται. Στην αντίστροφη, αυτό σημαίνει ότι η χαμηλή ποιότητα σπουδών οδηγεί σε υπερεκτίμηση των αποτελεσμάτων από την τάση. Η τάση αυτή επιβεβαιώθηκε επίσης με οπτικό έλεγχο του αποτελέσματος εναντίον βαθμολογίας ποιότητας (Σχήμα 4). Υπήρχε μια ακραία τιμή για πειράματα με βαθμολογία υψηλότερη ποιότητα (6) με το χαμηλότερο κλάσμα του αποτελέσματος σκοράρει 4. Μπορεί να υποτεθεί ότι η διαπίστωση αυτή δεν είναι αντιπροσωπευτική, καθώς μόνο τρεις μελέτες φτάσει ποιότητα σκοράρει 6, που περιγράφει συνολικά επτά αντι-αγγειογενετική θεραπεία όπλα. Εκτός από αυτή την ακραία, το εύρημα επιβεβαιώνει τα συμπεράσματα της Sena et al. για μελέτες στον τομέα της πειραματικής εγκεφαλικό επεισόδιο [13].

Ο περιορισμός αυτής της ανάλυσης διασποράς είναι ότι δεν είναι όλα τα πειραματικά αποτελέσματα μετατράπηκε σε ένα ομοιόμορφο αποτέλεσμα αποτέλεσμα και ως εκ τούτου ήταν δύσκολο να διακρίνει τα θετικά και αρνητικά αποτελέσματα για όλους σπουδές. Επιπλέον, περιλήψεις συνεδρίου είχαν επίσης συμπεριληφθεί στην ανάλυση, με τη λογική συνέπεια ότι η ποιότητα της μελέτης κρίθηκε μάλλον χαμηλό, όπως οι πειραματικές λεπτομέρειες σε μια αφηρημένη είναι διαθέσιμα μάλλον περιορισμένα. Μπορεί να αναμένεται, όμως, ότι τα αποτελέσματα δεν θα αλλάξει πολύ, καθώς η κατανομή των παραμέτρων της μελέτης ήταν οριακά μόνο αποκλίνουν από τη μια, συμπεριλαμβανομένων των περιλήψεων του συνεδρίου.

Σε γενικές γραμμές, μπορούμε να πούμε ότι οι μελέτες σε ζώα στην ογκολογία, εκπροσωπούνται εδώ ως υποπληθυσμό της ανάπτυξης αντι-αγγειογένεσης των ναρκωτικών, υποφέρει από παρόμοια προβλήματα, όπως άλλους τομείς έρευνας (π.χ. πειραματική εγκεφαλικό επεισόδιο ή ALS) [13, 23]. την ποιότητα της μελέτης και την εκπροσώπηση των δεδομένων καθορίζεται μέσω των διαθέσιμων πληροφοριών σε εκδόσεις είναι ως επί το πλείστον ανεπαρκής, παρόλο που πολλά άρθρα στο πρόσφατο παρελθόν έχουν δείξει τις συνέπειες της κακής ποιότητας μελέτη σχετικά με το αποτέλεσμα και εξωτερική εγκυρότητα των αποτελεσμάτων [13, 22-30], και παρόλο που το κατευθυντήριων γραμμών ΦΘΑΣΕΙ (Animal Research: Αναφορά in vivo πειραμάτων) διαδόθηκαν από πολλά επιστημονικά περιοδικά συμπεριλαμβανομένου αυτού [31]. Αυτές οι κατευθυντήριες γραμμές είναι ένα χρήσιμο εργαλείο για τους επιστήμονες, ακόμη και κατά τη φάση του σχεδιασμού των πειραμάτων, προκειμένου να επιτευχθεί η μέγιστη αξιοπιστία των αποτελεσμάτων.

Μπορεί να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι οι εν λόγω κατευθυντήριες γραμμές πρέπει να εκτελεστεί με αντίστοιχες αρνητικές συνέπειες κατά τη μη εκτέλεση από την συντάκτες περιοδικών, τις τοπικές αρχές ή χρηματοδότες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

πίνακα S1. Κύριες παράμετροι που εξάγονται από μεμονωμένα studies.

https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Παράμετροι ποιότητας των πειραμάτων σε ζώα στον Καρκίνο αντι-αγγειογενετική Drug Development. Επεξήγηση για τα αριθμητικά επίπεδα του παράγοντα στον Πίνακα S1 μπορεί να βρεθεί κάτω από: https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Κλειδί των επιπέδων του παράγοντα για τις παραμέτρους εξόρυξης

doi:. 10.1371 /journal.pone.0137235.s001

(DOC)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Δρ Engelbert Zass από το Κέντρο Πληροφόρησης Χημείας και Βιολογίας της ETH για την υποστήριξη με την αναζήτηση της βάσης δεδομένων. Επιπλέον, θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε τον Δρ Ρίτσαρντ Dähler και τα θεμέλια ΟΡΟ Ζυρίχη για οικονομική υποστήριξη.