Αφηρημένο

Εισαγωγή

Σε αυτή τη μελέτη, 27 γενετικών πολυμορφισμών ότι είχαν προηγουμένως αναφερθεί να σχετίζεται με τις κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος διερευνήθηκαν σε σχέση με τη συνολική επιβίωση (OS) και απαλλαγμένα από ασθένειες επιβίωση (DFS) σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου από τη Νέα Γη.

Μέθοδοι

οι ομάδες ανακάλυψη και την επικύρωση αποτελείται από 532 και 252 ασθενείς, αντίστοιχα. Γονότυπους των 27 πολυμορφισμών ελήφθησαν για πρώτη φορά στην ομάδα ανακάλυψη και την επιβίωση αναλύσεις έγιναν υποθέτοντας ότι το συν-κυρίαρχο γενετικό μοντέλο. Πολυμορφισμών που σχετίζονται με τα αποτελέσματα της νόσου στην ομάδα ανακάλυψη στη συνέχεια διερευνήθηκαν στην ομάδα επικύρωσης.

Αποτελέσματα

Όταν ρυθμιστεί για το φύλο, την ηλικία, το στάδιο του όγκου και της αστάθειας του μικροδορυφορικού DNA (MSI) κατάσταση, τέσσερις πολυμορφισμοί ήταν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες της OS στην ομάδα ανακάλυψη

MTHFR

Glu429Ala (HR: 1,72, 95% CI: 1,04 – 2,84, p = 0,036),

ERCC5

His46His (HR: 1,78, 95% CI : 1,15 – 2,76, p = 0,01),

SERPINE1 –

675indelG (HR: 0,52, 95% CI: 0,32 – 0,84, p = 0,008), και η ομόζυγη διαγραφή του

GSTM1

γονίδιο (HR: 1,4, 95% CI: 1,03 – 1,92, p = 0,033). Στην ομάδα επικύρωσης, το

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμού συσχετίστηκε με μικρότερη OS (HR: 1,71, 95% CI: 1,18 – 2,49, p = 0,005), αν και με διαφορετικό γονότυπο από την ομάδα ανακάλυψη (CC γονότυπο στην ομάδα ανακάλυψη και AC γονότυπου στην ομάδα επικύρωσης). Όταν κατηγοριοποιημένα βάσει των θεραπεία με 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) -με βάση σχήματα, αυτός ο πολυμορφισμός συνδέθηκε με μειωμένη OS μόνο σε ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία με 5-FU. Στην ανάλυση DFS, όταν προσαρμοστεί για άλλες μεταβλητές, ο γονότυπος ΤΤ της η

ERCC5

πολυμορφισμός His46His σχετίστηκε με μικρότερη DFS και στις δύο ομάδες (ανακάλυψη ομάδα: HR: 1,54, 95% CI: 01.04-02.29, p = αντιγραφή 0.032 και ομάδα: HR: 1,81, 95% CI: 1,11 – 2,94, p = 0,018)

Συμπεράσματα

Σε αυτή τη μελέτη, οι ενώσεις του

MTHFR

. Glu429Ala πολυμορφισμού με το λειτουργικό σύστημα και το

ERCC5

πολυμορφισμό His46His με DFS εντοπίστηκαν σε δύο ομάδες των ασθενών καρκίνο του παχέος εντέρου. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν επίσης ότι το

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμός μπορεί να αποτελεί δυσμενή προγνωστικό δείκτη σε ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία με 5-FU

Παράθεση:. Negandhi AA, Hyde Α, Dicks Ε, Pollett W, Younghusband BH, Parfrey P, et al. (2013)

MTHFR

Glu429Ala και

ERCC5

His46His πολυμορφισμοί συνδέονται με πρόγνωση καρκίνου του παχέος εντέρου Ασθενείς: Ανάλυση των δύο ανεξάρτητων Κοόρτεις από τη Νέα Γη. PLoS ONE 8 (4): e61469. doi: 10.1371 /journal.pone.0061469

Επιμέλεια: Xiao-Ping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 25 Οκτ 2012? Αποδεκτές: 8 Μάρτη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 23 Απρ 2013

Copyright: © 2013 Negandhi et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτείται από επιχορηγήσεις από το Πανεπιστήμιο Memorial? η Cox Award 2010 από την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Memorial? Το Καναδικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας (CIHR) ταμείο για την έρευνα της Ομάδας της Υγείας καρκίνο του παχέος εντέρου Διεπιστημονικής στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο και του Πανεπιστημίου Memorial, το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου του Καναδά (χορηγεί 18223 και 18226) και το Ταμείο Καινοτομίας Ατλαντικού για την ομάδα Διεπιστημονικής Έρευνας στο Human Genetics. ΑΑΝ υποστηρίχθηκε από την CIHR Διεπιστημονικής Έρευνας Υγείας Team Fellowship. ΑΗ υποστηρίζεται από τον Walter και Jessie Boyd & amp? Charles δοπνβΓ MD /PhD Μαθητείας Βραβείο (Καναδικό Ινστιτούτο Υγείας Έρευνας Ινστιτούτο Γενετικής και το Ίδρυμα καναδική Gene Cure). Οι πηγές χρηματοδότησης δεν είχε καμία ανάμειξη στο σχεδιασμό της μελέτης? στη συλλογή, την ανάλυση και την ερμηνεία των δεδομένων? στη συγγραφή της έκθεσης? ή στην απόφαση να υποβάλει το χαρτί για τη δημοσίευση

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Η αντίστοιχη συγγραφέας είναι ένας ακαδημαϊκός συντάκτης για PLoS ONE. Άλλοι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

καρκίνος του παχέος εντέρου έχει υψηλή συχνότητα στις αναπτυγμένες χώρες [1]. Το 2004 η ασθένεια ήταν το 4

ου κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο με πάνω από 600.000 θανάτους παγκοσμίως [2]. Στον Καναδά, είναι μια σημαντική ανησυχία για την υγεία με κατ ‘εκτίμηση 22.200 νέα κρούσματα και 8.900 θάνατοι αναμένεται το 2011 [3]. Υπάρχουν σημαντικές μεταξύ των επαρχιακών διακυμάνσεις στην συχνότητα εμφάνισης και θνησιμότητας, και η επαρχία της Νέας Γης και του Λαμπραντόρ (NL) έχει τα υψηλότερα ποσοστά επίπτωσης και θνησιμότητας ηλικία τυποποιημένα για καρκίνο του παχέος εντέρου μεταξύ των καναδικών επαρχιών [3]. Τόσο γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες παίζουν ρόλο στην ευαισθησία σε καρκίνο του παχέος εντέρου. Ενώ η πλειοψηφία των ασθενών με καρκίνο του παχέος είναι σποραδικές περιπτώσεις, σχεδόν το 5% των καρκίνων του παχέος προκαλούνται από μεταλλάξεις κληρονομούνται υψηλής διεισδυτικού [4]. Τριάντα-πέντε τοις εκατό του κινδύνου για την ανάπτυξη σποραδικές καρκίνο του παχέος εντέρου είναι επίσης αποδίδεται στους κληρονομικούς παράγοντες [5].

Σημαντικές παχέος αποτελέσματα καρκίνου περιλαμβάνουν υποτροπή, μετάσταση και το θάνατο. Επί του παρόντος, το πιο πολύτιμο προγνωστικό κριτήριο σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος είναι το TNM (όγκου-node-μετάσταση) στάσης που ορίζεται από τη μεικτή επιτροπή Αμερικής για τον Καρκίνο [6]. Γενικά, η πρόγνωση των ασθενών επιδεινώνεται με την αύξηση της στάδιο.

Ένας αριθμός κλινικών και μοριακών παραμέτρων έχουν επίσης ερευνηθεί για προγνωστικούς χρησιμότητά τους σε καρκίνο του παχέος εντέρου. Για παράδειγμα, Popat et al [7] αναφέρεται στη μετα-ανάλυσή τους ότι οι ασθενείς με αστάθεια μικροδορυφόρου-υψηλή (MSI-H) όγκοι έχουν μια πιο ευνοϊκή πρόγνωση σε σύγκριση με τους ασθενείς με αστάθεια μικροδορυφόρου-χαμηλή (MSI-L) ή μικροδορυφόρων σταθερό (MSS) όγκους. Αρκετές άλλες κλινικοπαθολογοανατομικών και μοριακά χαρακτηριστικά έχουν επίσης αναφερθεί ότι σχετίζεται με την πρόγνωση, όπως υψηλής ποιότητας όγκου [8], βλεννώδες ιστολογία [9], lymphovascular εισβολή [10], χρωμοσωμική αστάθεια [11], και η παρουσία του

BRAF1

Val600Glu σωματική μετάλλαξη σε όγκους [12], αν και αντιφατικές εκθέσεις έχουν δημοσιευθεί επίσης [13] – [15]. Αντιφατικά αποτελέσματα σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ της οικογενειακής κατάστασης των κινδύνων και την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου έχουν επίσης αναφερθεί [16], [17]. Επιπλέον, δημογραφικούς παράγοντες όπως το φύλο και η εθνικότητα μπορούν να είναι τροποποιητές της πρόγνωσης [6]. Αυτοί οι παράγοντες μόνο εν μέρει ευθύνονται για τις διαφοροποιήσεις στα αποτελέσματα ασθενούς με καρκίνο και είναι πιθανό ότι οι γενετικοί παράγοντες (όπως πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs), εισαγωγής /διαγραφής (Indel) πολυμορφισμούς, και σωματικές μεταλλάξεις) μπορεί να επηρεάσει την πρόγνωση. έτσι την έρευνά τους μπορεί να βοηθήσει στην κατανόηση των λόγων για τη μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών έκβαση και των υποκείμενων βιολογικών μηχανισμών.

Αρκετές μελέτες έχουν αναφερθεί στο παρελθόν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των γενετικών παραλλαγών και των αποτελεσμάτων σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε 27 όπως πολυμορφισμών (Πίνακας 1) ως πιθανοί προγνωστικοί παράγοντες σε ορθοκολικό καρκίνο κοόρτη ασθενών (ανακάλυψη ομάδα, n = 532) και στη συνέχεια δοκιμάστηκε η εγκυρότητα των θετικών ενώσεων σε ένα πρόσθετο ορθοκολικό καρκίνο κοόρτη ασθενών (επικύρωση ομάδα, n = 252).

Η

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Αυτή η μελέτη περιλαμβάνει δύο ομάδες ασθενών. Και για τις δύο ομάδες, η συλλογή των ασθενών των κλινικών δεδομένων και biospecimens εγκρίθηκε για ερευνητικούς σκοπούς από τα Περιφερειακά Συμβούλια Υγείας και της Επιτροπής Ανθρωπίνων Ερευνών (ΕΦΕ) του Πανεπιστημίου Memorial της Νέας Γης. Στην ομάδα ανακάλυψη, γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από τους ασθενείς που προσλαμβάνονται ή τους αντιπροσώπους τους. Η Επιτροπή Ανθρωπίνων Έρευνα του Πανεπιστημίου Memorial της Νέας Γης παραιτηθεί από την ανάγκη για γραπτή συγκατάθεση από τους συμμετέχοντες στην ομάδα αντιγραφής. έγκριση Δεοντολογίας για το συγκεκριμένο έργο ελήφθη επίσης από την Επιτροπή Ανθρωπίνων Έρευνα του Πανεπιστημίου Memorial της Νέας Γης.

ομάδων ασθενών

α) Η ανακάλυψη ομάδα.

Αυτή η ομάδα αποτελείται από 532 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου από το Newfoundland καρκίνο του παχέος εντέρου μητρώου (NFCCR). NFCCR ιδρύθηκε το 1999 και προσλαμβάνονται I-IV ασθενείς με καρκίνο του παχέος 736 στάδιο μεταξύ του 1999 και του 2003 [18]. Όλοι οι ασθενείς ήταν ≤75 ετών και διάγνωση τους επιβεβαιώθηκε από παθολογική εξέταση. Τα μοριακά και γενετικά χαρακτηριστικά αυτής της σειράς και άλλες λεπτομέρειες έχουν προηγουμένως αναφερθεί από άλλους [19], [20]. Για όλους τους ασθενείς, τα κλινικά δεδομένα συγκεντρώθηκαν (αν και υπάρχουν επίσης λείπουν τιμές για ορισμένες μεταβλητές? Πίνακας 2). Σε αυτή τη μελέτη, 532 από τους 736 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου από την NFCCR ερευνήθηκαν για τους οποίους το γενωμικό DNA (που εξάγεται από το αίμα) ήταν επίσης διαθέσιμα. δεδομένων των ασθενών σε κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, επανάληψης και της μετάστασης, καθώς και την ημερομηνία του θανάτου ανακτήθηκαν από τις κλινικές εκθέσεις (ιατρική, παθολογία, ακτινολογία, αυτοψία, και χειρουργικές εκθέσεις, έρευνες εργαστήριο, την αξιολόγηση και την πρόοδο σημειώσεις των γιατρών, ενδονοσοκομειακή περιλήψεις απαλλαγή), η Νέα Γη Θεραπεία του καρκίνου και τη βάση δεδομένων Ίδρυμα Ερευνών, ή ερωτηματολόγια παρακολούθησης των ασθενών. Σε αυτή την ομάδα, το 62% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 5-FU χημειοθεραπεία με βάση είτε σε εισαγωγική ή επικουρική ρυθμίσεις ή μετά από τη διάγνωση των τοπικών και απομακρυσμένες υποτροπές, ενώ οι υπόλοιποι ασθενείς είτε δεν υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία, ή υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σισπλατίνη /ετοποσίδη (n = 1). Οι ασθενείς στην ομάδα αυτή ακολούθησε μέχρι τον Απρίλιο του 2010. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης σε αυτή την ομάδα για τη συνολική επιβίωση και επιβίωσης ελεύθερης νόσου ήταν 6,4 και 6 ετών αντίστοιχα (Πίνακας 2).

Η

β) Η επικύρωση ομάδα.

Αυτή είναι μια αναδρομική ομάδα που αποτελείται από 280 ασθενείς που είχαν προηγουμένως συλλεχθεί καρκίνο του παχέος εντέρου από το Avalon χερσόνησο της Νέας Γης. Για όλους τους ασθενείς, η 280 κλινικά δεδομένα συλλέχθηκαν, ωστόσο γενωμικό DNA (που εξάγεται από ιστούς μη-όγκου) ήταν διαθέσιμη μόνο για 252 ασθενείς. Ως εκ τούτου, 252 280 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη. Οι ασθενείς σε αυτή την ομάδα είχαν διαγνωστεί με πρωτοπαθή καρκίνο του παχέος εντέρου σε μια περίοδο δύο ετών (μεταξύ 1997-1998). Τα κριτήρια επιλογής των ασθενών είναι τα ακόλουθα: α) οι ασθενείς με καρκίνωμα σε πολύποδας περιελήφθησαν μόνο εάν ο όγκος εισβάλλει μέσα στο μίσχο, β) ασθενείς των οποίων ορθοκολικό καρκίνο ήταν μια επανάληψη του προγενέστερου ορθοκολικού καρκίνου ή ένα μετάσταση από ένα μακρινό όργανο, καθώς και εκείνες με καρκινοειδείς όγκοι, οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση, καρκίνωμα in situ και βλεννογόνου καρκινώματος αποκλείστηκαν, και γ) οι ασθενείς επιλέχθηκαν ανεξάρτητα από την ηλικία τους από τη διάγνωση. Προγνωστικά στοιχεία αυτών των ασθενών συλλέχθηκαν από τις ιατρικές και νοσοκομειακές αρχεία και το Κέντρο Νέα Γη και Λαμπραντόρ για πληροφορίες για την υγεία. Στην ομάδα επικύρωσης, 34,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 5-FU χημειοθεραπεία με βάση είτε σε εισαγωγική ή επικουρική ρυθμίσεις ή μετά από τη διάγνωση των τοπικών ή μακρινών υποτροπές. Οι υπόλοιποι ασθενείς είτε δεν υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία ή υποβλήθηκαν σε θεραπεία με άλλους παράγοντες όπως η ιρινοτεκάνη, Tomudex ή οξαλιπλατίνη. Οι ασθενείς στην ομάδα αυτή ακολούθησε μέχρι τον Ιούλιο του 2009. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης για αυτή την ομάδα ήταν 5,4 και 3,3 έτη για τη συνολική επιβίωση και επιβίωσης χωρίς νόσο, αντίστοιχα (Πίνακας 2).

Η επιλογή των πολυμορφισμών

Η βάση δεδομένων dbCPCO [21] (https://www.med.mun.ca/cpco/) συνοψίζει βιβλιογραφία σχετικά με τους γενετικούς δείκτες που μελετήθηκαν για την προγνωστική ενώσεις τους σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Τον Αύγουστο του 2010, μια αναζήτηση των εγγραφών σε αυτή τη βάση δεδομένων για τα μέτρα επιβίωσης (π.χ. συνολική επιβίωση) εκτελέστηκε. Ως αποτέλεσμα αυτής της αναζήτησης, ταυτοποιήθηκαν 31 πολυμορφισμούς. Από 31, ένας πολυμορφισμός (

EGFR

(CA)

n επανάληψη) δεν είχε συμπεριληφθεί σε αυτή τη μελέτη λόγω της έλλειψης ενός κατάλληλου εξοπλισμού στο εργαστήριο μας απαιτείται για τη λήψη γονότυπων του. Επιπλέον, τρεις πολυμορφισμούς (

EGF

A61G,

TP53

Arg72Pro και

PTGS2 –

765 G /C) δεν θα μπορούσε να θανατωθούν με τη χρήση της τεχνολογίας MassArray®. Ως αποτέλεσμα, 27 πολυμορφισμοί από 24 διαφορετικά γονίδια που ήταν α) ανέφεραν ότι σχετίζονται με τη συνολική επιβίωση σε τουλάχιστον μία μελέτη (είτε μονοπαραγοντική ή πολυπαραγοντικές αναλύσεις) (Πίνακας S1 σε S1 File), β) κατάλληλο για καθορισμό γονότυπου χρησιμοποιώντας το προσδιορισμό του γονότυπου τεχνικές που χρησιμοποιούνται σε αυτό το έργο (π.χ. πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων, indels, επαναλήψεις μικροδορυφόρων, γονίδιο διαγραφές), και γ) ο γονότυπος επιτυχία (δηλαδή δεν παρέλειψε να γονότυπος χρησιμοποιώντας τη μέθοδο MassArray®) ερευνήθηκαν στην παρούσα μελέτη (Πίνακας 1).

Γονοτυπικές Μέθοδοι

οι γονότυποι για 27 πολυμορφισμοί ελήφθησαν στην ομάδα ανακάλυψη και οι γονότυποι για τέσσερις πολυμορφισμοί που σχετίζονται με το OS στην ομάδα ανακάλυψη (

MTHFR

Glu429Ala,

ERCC5

His46His,

SERPINE1 –

675indelG, και

GSTM1

γονίδιο διαγραφή) ελήφθησαν στην ομάδα επικύρωσης. Γονότυποι ελήφθησαν χρησιμοποιώντας την πλατφόρμα Sequenom MassArray®, δοκιμασίες προσδιορισμού του γονότυπου TaqMan® SNP και ηλεκτροφόρηση γέλης ενισχυμένων με PCR θραυσμάτων. Περαιτέρω λεπτομέρειες που σχετίζονται με τα πειράματα προσδιορισμού γονοτύπου μπορεί να βρεθεί στις μεθόδους S1 και S2 πίνακα σε S1 αρχείου. Κάθε αντίδραση προσδιορισμού του γονότυπου περιλαμβάνονται ενισχύσεις μη πρότυπο ως αρνητικοί μάρτυρες. Τουλάχιστον 5,9% των γονότυπων επιτυχώς αναπαραχθεί με ένα ελάχιστο ποσοστό αντιστοιχίας 99,7%. Δείγματα με ασύμφωνο γονότυπους ήταν είτε εκ νέου ο γονότυπος (γονότυποι που λαμβάνεται με τη χρήση της TaqMan® SNP δοκιμασίες γονοτυπική και γέλη ηλεκτροφόρησης των ενισχυμένων με PCR θραυσμάτων) ή αποκλείονται από την ανάλυση (γονότυπους που λαμβάνεται με τη χρήση της τεχνικής Sequenom MassArray®). Οι ελάχιστες επιτυχείς ποσοστά του γονότυπου ήταν 97,4% για την ομάδα ανακάλυψη και 94.44% για την ομάδα επικύρωσης. Στην περίπτωση της in-house πειράματα προσδιορισμού γονοτύπου (δηλ δοκιμασίες προσδιορισμού του γονότυπου TaqMan® SNP και η γέλη ηλεκτροφόρησης του ΡΟΚ-ενισχυμένα θραύσματα), ανάλυσης γονότυπου αντιδράσεις για απέτυχε δείγματα DNA επιχειρήθηκαν τουλάχιστον δύο επιπλέον φορές, ανάλογα με τη διαθεσιμότητα του DNA.

Στατιστικές αναλύσεις

α) Hardy Weinberg ισορροπία (HWE) δοκιμή.

τεστ HWE το χέρι πραγματοποιήθηκε για πολυμορφισμούς χρησιμοποιώντας την Pearson του Chi-square test (Πίνακας S3 στο S1 αρχείου) . Για τους

GSTM1

και

GSTT1

γονιδιακών διαγραφών HWE δεν ελέγχθηκε ως γονότυποι ετεροζυγώτες δεν μπορεί να ανιχνευθεί με τη χρήση της μεθοδολογίας προσδιορισμού του γονότυπου που εφαρμόζεται σε αυτή τη μελέτη.

β) τα τελικά σημεία επιβίωσης.

χρόνο OS ήταν ο χρόνος από τη διάγνωση του καρκίνου του παχέος εντέρου μέχρι θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. χρόνο DFS ήταν ο χρόνος από τη διάγνωση του καρκίνου του παχέος εντέρου μέχρι την εμφάνιση της μετάστασης, υποτροπής ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία, ανάλογα με το ποια ήταν νωρίτερα. Οι ασθενείς που δεν παρουσίασαν το αποτέλεσμα του ενδιαφέροντος λογοκρίθηκε κατά τη χρονική στιγμή της τελευταίας παρακολούθησης.

γ) μεταβλητές.

κατηγορικές μεταβλητές που αναλύθηκαν ήταν το φύλο (άνδρες vs γυναίκες), ιστολογία του όγκου (βλεννώδες vs μη βλεννώδες), τη θέση του όγκου (ορθού vs παχέος εντέρου), το στάδιο (στάδια ΙΙ, ΙΙΙ και IV vs στάδιο Ι), το βαθμό του όγκου (κακώς διαφοροποιημένο /αδιαφοροποίητο vs καλά /μετρίως διαφοροποιημένων), αγγειακή και λεμφική εισβολές (παρούσα vs απούσα) , οικογενή κινδύνου (υψηλό /ενδιάμεσου κινδύνου έναντι χαμηλού κινδύνου), την κατάσταση αστάθειας του μικροδορυφορικού DNA (MSI-H vs MSI-L /MSS) και

BRAF1

κατάσταση μετάλλαξης Val600Glu (παρούσα vs άγριου τύπου). Για το σύνολο ανακάλυψη, η κατάσταση οικογενούς κινδύνου καθορίστηκε προηγουμένως από τους ερευνητές NFCCR τη χρήση του Άμστερνταμ ΙΙ και αναθεωρημένα κριτήρια Bethesda [18]. Όγκου κατάστασης MSI και

BRAF1

αναλύσεις κατάσταση Val600Glu πραγματοποιήθηκαν επίσης στο παρελθόν από NFCCR [19], [20], [22]. Αγγειακή και λεμφική επιδρομές είχαν υψηλή συσχέτιση με την ομάδα ανακάλυψη (& gt? 95% των όγκων με αγγειακή εισβολή είχε επίσης λεμφική εισβολή). Παρακαλείστε να σημειώσετε ότι σε ορισμένα μοντέλα, τα διαστήματα εμπιστοσύνης για το στάδιο IV ασθενείς ήταν μεγάλη, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος για αυτή την ομάδα των ασθενών. Τα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει επομένως να ερμηνεύονται με προσοχή.

Έχουμε κατηγοριοποιούνται οι γονότυπους για κάθε πολυμορφισμό αν υποτεθεί ότι η συν-κυρίαρχο γενετικό μοντέλο (δηλαδή δευτερεύουσες ομοζυγώτες αλληλόμορφο και ετεροζυγώτες ατομικά σε σύγκριση με τις μεγάλες ομοζυγώτες αλληλόμορφο). Στην περίπτωση του

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμός, πραγματοποιήσαμε επίσης πολυπαραγοντική ανάλυση κάτω από το υπολειπόμενο (CC vs γονότυπους CA + ΑΑ) και την κυρίαρχη (CC + CA vs γονότυποι ΑΑ) γενετική μοντέλα. Η

PTGS2

c.3618A /G πολυμορφισμό είχε αποκλειστεί από τη στατιστική ανάλυση λόγω των πολύ χαμηλών ήσσονος σημασίας συχνότητα αλληλόμορφου του (1,63%). Για τον πολυμορφισμό VNTR στο

Tyms

γονίδιο (rs34743033), 0,93% των δειγμάτων στην ομάδα ανακάλυψη είχε ένα σπάνιο αλληλόμορφο 4R. Αυτοί οι ασθενείς συνδυάστηκαν με 3Κ /3R γονότυπων για τις αναλύσεις. Ηλικία ήταν η μόνη συνεχής μεταβλητή στην ανάλυση μας.

αναλύει δ) μονοπαραγοντική.

Time-to-event κατασκευάστηκαν οικόπεδα επιβίωσης χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier και συγκρίθηκαν με το log-rank δοκιμή.

ε) πολυπαραγοντική ανάλυση.

Οι μεταβλητές που χρησιμοποιούνται στην κατασκευή των τελικών μοντέλα πολλαπλών μεταβλητών επιλέχθηκαν με τη μέθοδο πίσω αποβολής για το OS και DFS ξεχωριστά χρησιμοποιώντας τη μέθοδο της παλινδρόμησης Cox. Επιλεγμένων μεταβλητών στη συνέχεια τέθηκε εκ νέου στα τελικά μοντέλα. Η υπόθεση αναλογικότητας ελέγχθηκε από την εξέταση του log-minus-log (log (-log (S (t)))) οικόπεδα. Δοκιμάσαμε επίσης την αλληλεπίδραση μεταξύ των

MTHFR

Glu429Ala γονότυπους (συν-κυρίαρχο γενετικό μοντέλο) και τη θεραπεία 5-FU με τη μέθοδο της παλινδρόμησης Cox.

στ) τις αναλύσεις διαστρωμάτωσης.

Δεδομένου ότι το ένζυμο MTHFR (επομένως, το Glu429Ala πολυμορφισμός τροποποιώντας την ενζυματική δραστηριότητα MTHFR) παίζει ένα βιολογικό ρόλο στην 5-FU μεταβολισμός /αποτελεσματικότητας (βλέπε συζήτηση), 5-FU διαστρωμάτωση έγινε μόνο για αυτό το πολυμορφισμό. Δεδομένου ότι αυτός ο πολυμορφισμός δεν συσχετίστηκε με DFS, 5-FU ανάλυση στρωματοποίησης για DFS δεν πραγματοποιήθηκε.

ζ) Συγκρίσεις ομάδες.

Για να ελέγξετε εάν οι διαφορές μεταξύ των αρχικά χαρακτηριστικά της ανακάλυψης και οι ομάδες επικύρωσης ήταν σημαντική, πραγματοποιήσαμε το Chi-square test για τις κατηγορικές μεταβλητές. Δεδομένου ότι η ηλικία δεν κανονικά κατανεμημένα και στις δύο ομάδες, η μη-παραμετρική Mann Whitney-U δοκιμασία χρησιμοποιήθηκε για να συγκριθούν οι διαφορές στην κατανομή της ηλικίας μεταξύ αυτών των δύο ομάδες. Παρόμοιες αναλύσεις διεξήχθησαν επίσης για να συγκριθεί η συνολική σειρά ασθενών NFCCR (n = 736) και το κοόρτη ανακάλυψη (n = 532) και επίσης το σύνολο δεύτερη ομάδα (n = 280) και την επικύρωση ομάδα περιλαμβάνονται στην ανάλυση μας (n = 252).

PASW Στατιστικά 18ης λογισμικού 18.0.2 απελευθέρωσης (IBM, NY, USA) χρησιμοποιήθηκε για να εκτελέσει τις στατιστικές αναλύσεις. Όλες οι δοκιμασίες ήταν διπλής όψης και το όριο σημαντικότητας ορίστηκε στο p = 0.05. Για την αποφυγή ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων, η διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές δεν εκτελέστηκε στην ανάλυση ανακάλυψη κοόρτη. Ενώ αυτό αυξάνει επίσης τον πιθανό αριθμό των ψευδώς θετικές συσχετίσεις, ανάλυση των ενώσεων ανιχνεύονται στην ομάδα ανακάλυψη σε μια πρόσθετη ομάδα των ασθενών (δηλαδή η ομάδα αντιγραφή) βοήθησε την εξάλειψη των ψευδώς θετικών ευρημάτων.

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά Discovery Cohort

βασικά χαρακτηριστικά της κλάσης ανακάλυψη που παρατίθενται στον πίνακα 2. Η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 61,4 χρόνια. Το ένα τρίτο (33,3%) από τους ασθενείς είχαν πεθάνει και το 39% των ασθενών είχαν βιώσει υποτροπή, μετάσταση ή θανάτου κατά τη διάρκεια της τελευταίας παρακολούθησης. Η ομάδα ανακάλυψη έχει ένα σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό σταδίου IV ασθενείς (9,8%) σε σύγκριση με το σύνολο της κοόρτης NFCCR (20,9%) (ρ & lt? 0.001). Η ομάδα ανακάλυψη επίσης διέφερε σημαντικά από την ομάδα NFCCR από την άποψη της αναλογίες των όγκων με αγγειακή (p = 0,007) και του λεμφικού εισβολές (p = 0,021), όσο και από νεκρούς ασθενείς (p & lt? 0.001)

Ανάλυση συνολική επιβίωση. στο Discovery Cohort

από 26 πολυμορφισμών ερευνήθηκαν, τέσσερις πολυμορφισμοί συνδέονταν σημαντικά με το OS, όταν προσαρμόζεται για το φύλο, την ηλικία, το στάδιο και το καθεστώς MSI (Πίνακας 3). Εν συντομία, για το

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμού, οι ασθενείς ομόζυγα για το αλληλόμορφο C είχαν μικρότερη επιβίωση (HR: 1,72, 95% CI: [1,04 – 2,84], p = 0,036) σε σύγκριση με τους ασθενείς ομόζυγα για το αλληλόμορφο Α . Για το

ERCC5

πολυμορφισμού His46His, οι ασθενείς με γονότυπο ΤΤ είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου (HR: 1,78, 95% CI: [1,15 – 2,76], p = 0,01) σε σύγκριση με τους ασθενείς με τον CC γονότυπο . Στην περίπτωση του

SERPINE1 –

675indelG πολυμορφισμό, τα ανήλικα ομοζυγώτες αλληλόμορφο (insG /insG) είχαν αυξημένη επιβίωση (HR: 0,52, 95% CI: [0,32 – 0,84], p = 0,008) σε σύγκριση με το ασθενείς με delG /delG γονότυπο. κατανομές Γονότυπος των τριών αυτών πολυμορφισμών ήταν σε HWE (ρ & gt? 0,05? Πίνακας S3 σε S1 File). Επιπλέον, οι ασθενείς με τουλάχιστον ένα αντίγραφο του

GSTM1

γονιδίου είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς αντίγραφο του γονιδίου (HR: 1,40, 95% CI: [1,03 – 1,92], p = 0,033) (Πίνακας 3).

η

ελεύθερη νόσου ανάλυση επιβίωσης στην ομάδα ασθενών Discovery

από 26 πολυμορφισμών, τα

ERCC5

His46His και

OGG1

Ser326Cys πολυμορφισμοί συνδέονταν με βραχύτερη DFS στην κοόρτη ανακάλυψη όταν ρυθμίζεται για άλλες μεταβλητές (Πίνακας 4). Συγκεκριμένα, οι ασθενείς ομόζυγο για το αλληλόμορφο Τ του

ERCC5

His46His (HR: 1,54, 95% CI: [01.04 – 02.29], p = 0,032) και G αλληλόμορφο των

OGG1

Ser326Cys (HR: 1,81, 95% CI: [01.08 – 03.04], p = 0,025), είχαν χειρότερη επιβίωση σε σύγκριση με τις μεγάλες ομοζυγώτες αλληλόμορφο

Η

τα χαρακτηριστικά επικύρωσης Cohort

τα αρχικά χαρακτηριστικά. της κοόρτης επικύρωσης παρατίθενται στον πίνακα 2. Η μέση ηλικία διάγνωσης ήταν 68,7 έτη. Μέχρι τη στιγμή της τελευταίας παρακολούθησης 61.5% των ασθενών είχαν πεθάνει και 66,3% των ασθενών είχαν βιώσει υποτροπή, μετάσταση ή θανάτου. Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των αρχικών 280 ασθενείς στην ομάδα αυτή και οι 252 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη από την άποψη της κλινικής και μοριακά χαρακτηριστικά (

δεν παρουσιάζονται τα δεδομένα

).

Ωστόσο, δεν ήταν σημαντικές διαφορές μεταξύ των κλάσεων ανακάλυψη και την επικύρωση από την άποψη της κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά. Πρώτον, υπήρχε ένα μεγαλύτερο ποσοστό του σταδίου IV ασθενείς στην ομάδα επικύρωσης (16,3%) σε σύγκριση με την ομάδα ανακάλυψη (9,8%) (p = 0,034). Δεύτερον, η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση στην κοόρτη επικύρωσης (68,7 έτη) ήταν σημαντικά υψηλότερη (ρ & lt? 0.001) σε σύγκριση με εκείνη της κλάσης ανακάλυψη (61.4 έτη). Οι αναλογίες των ασθενών σε σχέση με το φύλο, τη θέση του όγκου, το βαθμό, το λειτουργικό σύστημα και το καθεστώς DFS, αγγειακή και λεμφική εισβολές, και η θεραπεία με αγωγές 5-FU με βάση ήταν επίσης διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδες (Πίνακας 2).

Συνολικά ανάλυση επιβίωσης στην επικύρωση Cohort

η κατανομή γονότυπο τέσσερις πολυμορφισμοί δοκιμάστηκαν στην ομάδα επικύρωσης δεν αποκλίνουν από HWE. Από αυτές τις τέσσερις πολυμορφισμοί, μόνο η

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμού συσχετίστηκε με μικρότερους χρόνους επιβίωσης όταν ρυθμίζεται για άλλες μεταβλητές (Πίνακας 3). Ωστόσο, σε αντίθεση με την σειρά ανακάλυψη, στην κοόρτη επικύρωσης, οι ετεροζυγώτες (Glu /Ala) είχαν μικρότερη επιβίωση (HR: 1,71, 95% CI: [1,18 – 2,49], p = 0,005), σε σύγκριση με ομοζυγώτες για γλουταμινικού ( Glu /Glu) (Εικόνα 1). Έτσι ο γονότυπος σχετίζεται με χειρότερη επιβίωση στην ομάδα επικύρωσης (AC) ήταν διαφορετικό από το γονότυπο που συνδέεται στην κοόρτη ανακάλυψη (CC). Ως εκ τούτου, θα πραγματοποιηθεί επίσης πολυπαραγοντική ανάλυση υποθέτοντας ότι τα υπολειπόμενα και κυρίαρχη γενετική μοντέλα σε αυτές τις δύο ομάδες (Πίνακας 3, Πίνακες S4-S7 στο S1 αρχείου). Ως αποτέλεσμα, στο σύνολο ανακάλυψη, η

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμού συσχετίστηκε με το OS στο υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο (CC vs AC + AA? HR: 1,80, 95% CI: [1,13 – 2,86], p = 0.014), αλλά όχι στο κυρίαρχο γενετικό μοντέλο. Σε αντίθεση, στο σύνολο επικύρωσης, αυτός ο πολυμορφισμός συνδέθηκε με OS στο κυρίαρχο γενετικό μοντέλο (CC + AC vs AA? HR: 1,56, 95% CI: [1.12 – 2.17], ρ = 0.009), αλλά όχι στο υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο. Η ανάλυση αυτού του πολυμορφισμού υποθέτοντας ότι το προσθετικό γενετικό μοντέλο δεν αποφέρει σημαντική συσχέτιση με το λειτουργικό σύστημα είτε σε ομάδα (

δεν παρουσιάζονται τα δεδομένα

). Έτσι, η ένωση του

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμού με το OS σε αυτές τις δύο ομάδες ανιχνεύεται με διαφορετικά γενετικά μοντέλα.

Η

διερευνητικές αναλύσεις για τη συνολική επιβίωση και την

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμός

Αν και αυτή η ενδιαφέρουσα πορεία ένωση η

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμού με το OS σε δύο ομάδες μπορεί επίσης να εξηγηθεί από τη μειωμένη στατιστική ισχύ για την ανίχνευση των επιπτώσεων της κάθε ομάδες γονότυπου, μπορούμε επίσης να εκτελούνται πρόσθετες διερευνητικές αναλύσεις για τη διερεύνηση άλλων δυνατοτήτων. Κατ ‘αρχάς, για να ελέγξετε αν η σύνδεση των διαφορετικών γονότυπων μπορεί να οφείλεται σε σχετικά υψηλότερη μέση ηλικία στην ομάδα επικύρωσης, σε σύγκριση με την ομάδα ανακάλυψη (βλ Συζήτηση), πραγματοποιήσαμε μια πολυπαραγοντική ανάλυση σε ασθενείς από το σύνολο επικύρωσης που ήταν κάτω των 75 ετών της ηλικία κατά το χρόνο της διάγνωσης (n = 149). Ωστόσο, βρήκαμε ότι το μοτίβο της ένωσης που παρατηρείται σε αυτή την ανάλυση (AC vs AA, HR: 2,02, 95% CI: [1,20 – 3,41], p = 0,008) ήταν παρόμοια με εκείνη που λαμβάνεται στην κοόρτη επικύρωση, γεγονός που υποδηλώνει την ηλικία κατά τη διάγνωση δεν ήταν ο λόγος για αυτήν την διαφορά. Δεύτερον, δεδομένου ότι η αποτελεσματικότητα της 5-FU μπορεί να τροποποιηθεί με τη δραστηριότητα του ενζύμου MTHFR (βλέπε Συζήτηση), ελέγξαμε επίσης τη σύνδεση των

MTHFR

Glu429Ala γονότυπους με το OS σε ομάδες ασθενών κατηγοριοποιημένα βάσει των χαρακτηριστικών της θεραπείας τους (ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 5-FU σχήματα βασίζονται έναντι των ασθενών που δεν έλαβαν θεραπεία με αυτό). Είναι ενδιαφέρον ότι, σε αυτή την ανάλυση, βρήκαμε ότι όταν προσαρμοστεί για την ηλικία, το στάδιο, το καθεστώς MSI, αυτός ο πολυμορφισμός σχετίζεται σημαντικά με OS σε ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία με 5-FU (τόσο CC vs ΑΑ και AC vs γονότυπους ΑΑ στο σύνολο ανακάλυψη και AC vs γονότυπους ΑΑ στην κοόρτη επικύρωσης), αλλά όχι στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 5-FU σχήματα που βασίζονται (πίνακες 5 και 6). Ανάλυση της αλληλεπίδρασης μεταξύ του

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμό και την κατάσταση θεραπεία 5-FU τόσο στην ανακάλυψη και τις ομάδες επικύρωσης δεν αποκάλυψε μια στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο αυτών μεταβλητών.

Η

Νόσου Δωρεάν ανάλυση επιβίωσης στην επικύρωση Cohort

στην πολυπαραγοντική ανάλυση του DFS στην ομάδα επικύρωσης, η ένωση του

ERCC5

πολυμορφισμό His46His με DFS επίσης ανιχνεύεται ως εξής: σε σύγκριση με τους ασθενείς με τον CC γονότυπο, οι ασθενείς με ΤΤ και τους γονότυπους CT είχαν μικρότερη DFS (HR: 1,81, 95% CI: [1,11 – 2,94], p = 0,018 και HR: 1,48, 95% CI: [01.02 – 02.17 ], p = 0.041), αντίστοιχα (Πίνακας 4).

Συζήτηση

το κύριο αποτέλεσμα της μελέτης μας είναι ότι οι ενώσεις του

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμού με τη συνολική επιβίωση και το

ERCC5

πολυμορφισμό His46His με την επιβίωση ελεύθερη νόσου εντοπίστηκαν σε δύο ξεχωριστές ομάδες των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου.

δύο άλλες μελέτες έχουν επίσης αναφέρει το

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμός να συνδέεται με OS σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος. Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε μια ισπανική ομάδα [23], οι ασθενείς που φέρουν το αλληλόμορφο C (AC + CC γονότυπο) είχε χειρότερη επιβίωση από αυτούς με ΑΑ γονότυπο, όταν ρυθμιστεί για κλινικοπαθολογοανατομικές μεταβλητές. Ομοίως, σε μια άλλη μελέτη [24] πραγματοποιείται σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, γυναίκες ασθενείς με AC + CC γονότυπους για το

MTHFR

Glu429Ala είχαν χειρότερη OS από γυναίκες ασθενείς με ΑΑ γονότυπο στην μονοπαραγοντική ανάλυση. Ωστόσο, σε έξι άλλες μελέτες, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ του

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμό και OS σε καρκίνο του παχέος εντέρου σε μονοδιάστατες ή πολυπαραγοντική ανάλυση [25] – [30]

Ο ρόλος του. ένζυμο MTHFR και Glu429Ala πολυμορφισμού του σε ορθοκολικό πρόγνωση του καρκίνου δεν είναι καλά γνωστή. Ωστόσο, MTHFR έχει βιολογικά διερευνηθεί με μεγάλη λεπτομέρεια (δηλαδή το ρόλο της στο μεταβολισμό του φολικού οξέος και 5-FU μηχανισμός δράσης). Επιπλέον, ο πολυμορφισμός Glu429Ala έχει προηγουμένως αποδειχθεί ότι προκαλεί μέτρια μείωση στη δραστικότητα του ενζύμου που MTHFR? οι ομοζυγώτες Ala /Ala έχουν κοντά στο 60% της κανονικής δραστηριότητας MTHFR και οι ετεροζυγώτες έχουν -80% της κανονικής δραστηριότητας MTHFR [31], [32].

φολικού μεταβολισμό, μία από τις βιολογικές δραστηριότητες του ενζύμου MTHFR είναι να μετατρέψει το 5,10-μεθυλενοτετραϋδροφολικού (5,10-MTHF) σε 5-μεθυλοτετραϋδροφολικό (5-MTHF) [33]. 5,10-MTHF χρησιμοποιείται κυρίως στη σύνθεση των πουρινών και θυμιδίνη, τα νουκλεοτίδια που χρησιμοποιούνται από τα διαιρούμενα κύτταρα στη σύνθεση του DNA. Επιπλέον, η 5-MTHF χρησιμοποιείται στη σύνθεση του S-αδενοσυλ-μεθειονίνη (SAM), ένα βασικό μεσολαβητή σε έναν αριθμό αντιδράσεων μεθυλίωσης συμπεριλαμβανομένων μεθυλίωσης του DNA [33]. Έτσι μείωση της ενζυματικής δραστηριότητας MTHFR λόγω Glu429Ala πολυμορφισμός μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση 5,10-MTHF και ταυτόχρονη μείωση του 5-MTHF σε κάποιο βαθμό (Εικόνα 2). Συσσώρευση μορφής 5,10-MTHF του φολικού μπορούν να παρέχουν αυξημένες ποσότητες των νουκλεοτιδίων για τη σύνθεση του DNA στα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα καρκινικά κύτταρα να αναπτυχθούν. Αυτή η θεωρία υποστηρίζεται από πρόσφατες αναφορές που δείχνουν ότι μόλις έχει αναπτύξει ένα ορθοκολικού αδενώματος, φυλλικό οξύ συμπληρώματα μπορεί να βοηθήσει την ανάπτυξη και την εξέλιξη [34] του – [37], πιθανόν με τη διευκόλυνση μεγάλες ποσότητες προδρόμων νουκλεοτιδίου για την ανάπτυξη του όγκου [33], [35 ], [36]. Σε μια άλλη μελέτη, συμπληρώματα φολικού βρέθηκε να σχετίζεται με την εξέλιξη του ήδη αναπτύξει καρκίνο του παχέος εντέρου σε αρουραίους [36]. Επίσης, στη μελέτη της ασπιρίνης /Φυλλικό οξύ πολύποδας Πρόληψης [34], [36], συμπληρώματα φολικού σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο προηγμένου αδενώματος, καθώς και αύξηση του αριθμού των αδενωμάτων σε ασθενείς με προηγουμένως αναπτυχθεί αδενώματα του παχέος εντέρου. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν αρνητική επίδραση των υψηλών επιπέδων φολικού οξέος σε ορθοκολικό πρόγνωση του καρκίνου. Ως εκ τούτου, σε ομάδες μας, ο σύλλογος του

MTHFR

Glu429Ala πολυμορφισμού με χειρότερη πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου μπορεί να οφείλεται σε μειωμένη δραστηριότητα του MTHFR και τη συσσώρευση του φυλλικού οξέος που μπορεί να διευκολύνει την ανάπτυξη του όγκου.

τα βέλη δείχνουν τις πιθανές συνέπειες του πολυμορφισμού στις βιολογικές διαδικασίες που απεικονίζονται.

η

Επιπλέον, λόγω της λειτουργίας μη αποδοτικών ένζυμο MTHFR (για παράδειγμα, λόγω του πολυμορφισμού Glu429Ala), τη βέλτιστη μετατροπή των 5,10 -MTHF σε 5-MTHF μπορεί επίσης να μειωθεί, προκαλώντας μείωση των επιπέδων του 5-MTHF. Αυτό μπορεί τελικά να οδηγήσει σε μείωση της σύνθεσης του SAM (Σχήμα 2). SAM είναι ένα σημαντικό δότης μεθυλίου για ένα μεγάλο αριθμό αντιδράσεων και η ανεπάρκεια του μπορεί να προκαλέσει DNA υπομεθυλίωση.