Αφηρημένο

καρκίνο της χοληδόχου κύστης (GBC) είναι μια πολυπαραγοντική ασθένεια με περίπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ πολλαπλών γενετικών παραλλαγών. Πραγματοποιήσαμε Κατηγοριοποίηση και Παλινδρόμηση Tree Analysis (CART) και Βαθμού Μέλους ανάλυση (ΔΑΜ) για τον εντοπισμό συνδυασμούς αλληλομόρφων μεταξύ της επιδιόρθωσης του DNA, των φλεγμονωδών και αποπτωτικών γενετικές παραλλαγές μονοπάτι στην τροποποίηση του κινδύνου για GBC. Αναλύσαμε 16 πολυμορφισμών σε 8 γονίδια που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA, αποπτωτικών και φλεγμονώδεις μονοπάτια για να μάθετε συνδυασμούς των γενετικών παραλλαγών που συμβάλλουν στην GBC κίνδυνο. Τα γονίδια που περιλαμβάνονται στη μελέτη ήταν

ΧΚΧΧ1

,

OGG1

,

ERCC2

,

MSH2

,

CASP8

,

TLR2

,

TLR4

και

PTGS2

. Ενιαία ανάλυση τόπο από λογιστικής παλινδρόμησης έδειξαν συσχέτιση του

MSH2

IVS1 + 9G & gt? C (rs2303426),

ERCC2

Asp312Asn (rs1799793),

OGG1

Ser326Cys (rs1052133),

OGG1

IVS4-15C & gt? G (rs2072668),

CASP8

-652 6Ν ins /del (rs3834129),

PTGS

2 -1195G & gt? Α (rs689466),

PTGS2

-765G & gt? C (rs20417),

TLR4

Ex4 + 936C & gt? T (rs4986791) και

TLR2

-196 έως -174del πολυμορφισμών με GBC κίνδυνο. Η ανάλυση αποκάλυψε ΚΑΛΑΘΙ

OGG1

Ser326Cys, και

OGG1

IVS4-15C & gt? Πολυμορφισμούς G ως το καλύτερο πολυμορφικό υπογραφής για τη διάκριση μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων. Στην ανάλυση ΔΑΜ, τα δεδομένα κατηγοριοποιήθηκε σε έξι σειρές που αντιπροσωπεύουν κίνδυνο για την GBC σε σχέση με τους πολυμορφισμούς διερευνηθεί. Σύνολα Ι, II και III που περιγράφονται χαμηλή εγγενή κίνδυνο (μάρτυρες) χαρακτηρίζεται από πολλαπλά προστατευτικά αλληλόμορφα ενώ συσκευές ενδοφλέβιας, V και VI που αντιπροσωπεύεται υψηλή εγγενή ομάδες κινδύνου (GBC περιπτώσεις) χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολλαπλών αλληλομόρφων κινδύνου. Η CART και ΔΑΜ αναλύσεις έδειξαν επίσης τη σημασία του

PTGS2 –

1195G & gt? Ένα πολυμορφισμός της ευαισθησίας σε GBC κίνδυνο. Συμπερασματικά, η παρούσα πολυγονιδιακή προσέγγιση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να καθορίσει τις διάφορες προφίλ κινδύνου για καρκίνο της χοληδόχου κύστης στη Βόρεια ινδική πληθυσμού

Παράθεση:. Srivastava K, Srivastava Α, Kumar Α, Mittal Β (2011) της χοληδόχου κύστης Καρκίνος Προδιάθεση: A πολυγονιδιακή προσέγγιση με το DNA-επισκευής, αποπτωτικών και φλεγμονωδών γονιδίων Pathway. PLoS ONE 6 (1): e16449. doi: 10.1371 /journal.pone.0016449

Επιμέλεια: Roger Chammas, Universidade de São Paulo, Βραζιλία

Ελήφθη: 26 Αυγούστου του 2010? Αποδεκτές: 21 Δεκέμβρη του 2010? Δημοσιεύθηκε: 21 Γενάρη του 2011

Copyright: © 2011 Srivastava et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από Σύμβουλος της Επιστημονικής και Βιομηχανικής Έρευνας (CSIR), Govt. της Ινδίας (09/590 (0135) /2007-EMR-Ι). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

το καρκίνωμα της χοληδόχου κύστης (GBC) είναι μια επιθετική κακοήθεια και η πιο κοινή όγκου των χοληφόρων οδών στον κόσμο με τα υψηλότερα ποσοστά εμφάνισης και θνησιμότητας στη Βόρεια Ινδία (21,5 /100.000) [1], [2]. Εκτός από χολόλιθους είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου, η ακριβής αιτιολογία της GBC είναι ελάχιστα κατανοητή [3]. Καρκίνος είναι μια πολυπαραγοντική νόσος, πολλαπλών γενετικών παραλλαγών, μαζί με τις περιβαλλοντικές και διαιτητικών παραγόντων μπορεί να αλληλεπιδρά για να προκαλέσει την ασθένεια ή να ενεργεί ως τροποποιητές κινδύνου. Η ταυτοποίηση αυτών των συνόλων κίνδυνο γενετικών παραλλαγών αιτιολογικοί με την ασθένεια θα διευκολύνει τον προσδιορισμό των ατόμων που διατρέχουν κίνδυνο για GBC.

Στο παρελθόν, έχουμε μελετήσει το ρόλο των επιμέρους γενετικών παραλλαγών με την ευαισθησία GBC στην ινδική πληθυσμού της Βόρειας [4], [5], [6]. Λόγω αντικρουόμενα αποτελέσματα που λαμβάνονται σε μελέτες συσχέτισης ασθενών-μαρτύρων των πολύπλοκων ασθενειών, όπως ο καρκίνος, η τρέχουσα εστίαση έχει ως στόχο την αναζήτηση για τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονίδιο ως βασικός παράγοντας που συμβάλλει στην έκβαση της νόσου. Όμως, η ανάλυση αυτών των αλληλεπιδράσεων σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων ζυγίζεται κάτω από ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα, δηλαδή, την κατάρα της διάστασης. Πρόσφατα, Πολλαπλά-μείωσης της διάστασης (MDR) προσέγγιση [7] και τεχνικές δέντρο με βάση, την ταξινόμηση και δέντρα παλινδρόμησης (CART) και τυχαία δασών (RF), έχουν χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση αλληλεπιδράσεων σε μελέτες σύνδεσης σε μεγάλη κλίμακα [8]. Η ισχύς αυτών των μεθόδων είναι η ικανότητά τους να εντοπίζουν ένωση σε περιπτώσεις μικρών μεγεθών των δειγμάτων και η χαμηλή διεισδυτικότητα των υποψηφίων πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs). Ως εκ τούτου, έχουμε επεκταθεί προηγούμενες εργασίες μας από κοινού διερεύνηση 16 SNP γονοτύπων σε 8 γονίδια που ανήκουν στην οδό επιδιόρθωσης του DNA [

ERCC2

Asp312Asn (Ex10-16G & gt? Α? Rs1799793) και Lys751Gln (EX23 + 61Α & gt? C? Rs13181 )?

MSH2

(IVS1 + 9G & gt? C? Rs2303426) και (-118T & gt? C? Rs2303425)?

OGG1

Ser326Cys (Ex6-315C & gt? G? Rs1052133) και (IVS4-15C & gt? G? Rs2072668)?

ΧΚΧΧ1

Arg194Trp (Ex6-22C & gt? Τ? Rs1799782) και Arg399Gln (Ex10-4A & gt? G? Rs25487)], αποπτωτικό μονοπάτι [

CASP8

-652 6Ν ins /del (rs3834129), Asp302His (ex13 + 51 G & gt? C? rs1045485) και (IVS12-19G & gt? Α? rs3769818)] και φλεγμονώδεις οδό [

PTGS

2 (-1195G & gt? Α? rs689466), (-765G & gt? C? rs20417) και (EX10 + 837T & gt? C ή 8473? rs5275)?

TLR2

-196 έως -174del (

TLR2

Δ22)? και

TLR4

Thr399Ile (Ex4 + 936C & gt? Τ? rs4986791)], αποφεύγοντας το πρόβλημα της διάστασης και πολλαπλές συγκρίσεις. Οι πολυμορφισμοί έχουν αναφερθεί να μεταβάλλουν τον κίνδυνο για την ανάπτυξη διαφόρων κακοηθειών [9], [10], [11], [12], [13], [14].

Υλικά και Μέθοδοι

ηθική Δήλωση

Η θεσμική επιτροπή δεοντολογίας του Sanjay Gandhi Μεταπτυχιακό Ινστιτούτο Ιατρικών Επιστημών (SGPGIMS) ενέκρινε το πρωτόκολλο της μελέτης και όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν ενυπόγραφη ενημερωμένη συγκατάθεση για τη μελέτη.

Πληθυσμός μελέτης

Ένα σύνολο από 460 άτομα, συμπεριλαμβανομένων 230 GBC ασθενών και 230 άτομα της ομάδας ελέγχου είχαν εγγραφεί στη μελέτη αυτή. Οι GBC ασθενείς διαδοχικά διαγνώστηκαν μεταξύ Ιουνίου του 2005 και τον Σεπτέμβριο του 2009. καρκίνο της χοληδόχου κύστης διάγνωση επιβεβαιώθηκε για όλες τις περιπτώσεις με λεπτή βελόνα αναρρόφηση κυττάρων κυτταρολογική εξέταση (FNAC) και ιστοπαθολογία. Σταδιοποίηση του καρκίνου τεκμηριώθηκε σύμφωνα με την AJCC /UICC στάσης [15]. Τα κριτήρια ένταξης για τους ελέγχους ήταν η απουσία προηγούμενο ιστορικό καρκίνου, προκαρκινικές αλλοιώσεις και χολόλιθοι αποδειχθεί με υπερηχογράφημα και ήταν συχνότητας ταιριάζουν με περιπτώσεις καρκίνου από την ηλικία, το φύλο και την εθνικότητα. Για να ελεγχθεί η πιθανότητα για διαστρωμάτωση του πληθυσμού, μέθοδος γονιδιωματική έλεγχος χρησιμοποιήθηκε όπως περιγράφεται από τους Devlin et al [16]. Πλειοψηφία των γυναικών ασθενών ήταν νοικοκυρές και οι άνδρες ασθενείς που δεν είχαν εμπλακεί σε οποιαδήποτε επικίνδυνα επαγγέλματα.

Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA απομονώθηκε από τα λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος. Οι πολυμορφισμοί γονότυπος με τη χρήση της μεθόδου πολυμορφισμού μήκους θραύσματος PCR ή PCR-περιορισμού. Οι λεπτομέρειες της γονοτύπησης για μελετήθηκαν πολυμορφισμούς που φαίνονται στον Πίνακα S1. Ως αρνητικός έλεγχος, χρησιμοποιήθηκε μείγμα PCR χωρίς δείγμα DNA για να διασφαλιστεί η μόλυνση δωρεάν προϊόν PCR. Τα δείγματα που απέτυχαν να γονότυπο βαθμολογήθηκαν ως αγνοούμενοι. Γονοτυπική έγινε χωρίς τη γνώση της κατάστασης υπόθεσης ή τον έλεγχο.

Στατιστική Ανάλυση

Ενιαία Ανάλυση Locus.

Το μέγεθος του δείγματος υπολογίστηκε λαμβάνοντας υπόψη τη συχνότητα έλασσον αλληλόμορφο (MAF) της οι σπούδασε πολυμορφισμοί σε Καυκάσιο πληθυσμό. Το μέγεθος του δείγματος των 230 περιπτώσεις και 230 έλεγχοι ήταν επαρκείς για να μας δώσει μια δύναμη του 80% (λειτουργία Κληρονομικότητα = log-πρόσθετο, γενετική επίδραση = 2, τύπου Ι ποσοστό σφάλματος = 0,05). Ανάλυση Chi-square ή δύο όψεων ακριβής δοκιμασία του Fisher χρησιμοποιήθηκε για την σύγκριση των διαφορών στις δημογραφικές μεταβλητές και κατανομές γονότυπου των πολυμορφισμών μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Παρατηρούμενες συχνότητες γονοτύπου για όλους τους πολυμορφισμούς σε ελέγχους εξετάστηκαν για απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) χρησιμοποιώντας ένα χ

2-test καλοσύνη-of-fit με ένα βαθμό ελευθερίας. Άνευ όρων μονοπαραγοντική ανάλυση και πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) προσαρμοσμένο για την ηλικία και το φύλο για την εκτίμηση του κινδύνου καρκίνου της χοληδόχου κύστης με τους πολυμορφισμούς. εκτιμήσεις του κινδύνου υπολογίστηκαν επίσης για ένα γενετικό μοντέλο συνεπικρατούν χρησιμοποιώντας την πιο κοινή ομόζυγο γονότυπο ως αναφορά. Δοκιμές γραμμική τάση χρησιμοποιώντας έναν τακτικό μεταβλητή για τον αριθμό των αντιγράφων του αλληλόμορφου παραλλαγής (0, 1 ή 2) διεξήχθησαν για να αξιολογηθεί το δυναμικό επιδράσεις δόσης-απόκρισης των γενετικών παραλλαγών στον κίνδυνο καρκίνου της χοληδόχου κύστης [17]. Πρότυπη προσαρμογές για πολλαπλές δοκιμές, όπως διόρθωση Bonferroni, είναι υπερβολικά συντηρητικές καθώς υποθέτουν ότι οι δοκιμές είναι ανεξάρτητες, το οποίο δεν είναι συνήθως η περίπτωση κατά την οποία εφαρμόζονται πολλαπλές δοκιμές στο ίδιο σύνολο δεδομένων. Εμείς, ως εκ τούτου, εφαρμόζεται η ψευδώς θετική πιθανότητα έκθεσης (FPRP) στατιστικό εργαλείο για την αξιολόγηση noteworthiness των ενώσεων με τη χρήση της μεθόδου όπως περιγράφεται από Wacholder et al [18].

Για να υποστηρίξει περαιτέρω τα αποτελέσματα της λογιστικής παλινδρόμησης, χρησιμοποιήσαμε μέθοδος γονιδιωματική ελέγχου από Devlin et al [16]. Το λογισμικό χρησιμοποιεί ένα Bayesian δοκιμή ακραίων για να καθορίσει ποια δείκτες παρουσιάζουν σημαντική ανισορροπία σύνδεσης με τη διαταραχή ελαχιστοποίηση των ψευδώς θετικών ενώσεις. Επίσης, επιτρέπει για τις παραβιάσεις κατά τη συνήθη παραδοχή μοντέλο δηλαδή η ανεξαρτησία των παρατηρήσεων, διότι σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων επηρεάζονται τα άτομα είναι πιο πιθανό να σχετίζονται με ό, τι είναι οι έλεγχοι, επειδή μοιράζονται μια γενετική διαταραχή και ιδανικά μια κοινή γενετική βάση για τη διαταραχή. Αυτό είναι γνωστό ως «κρυπτικά συγγένειας», η οποία παράγει σχεδόν πάντοτε false positives, ακόμη και μετά τη διόρθωση Bonferroni. Το λογισμικό εκτελεί αυτές τις αναλύσεις χρησιμοποιώντας αλυσίδα Markov Μόντε Κάρλο (MCMC) αλγόριθμοι.

Κατηγοριοποίηση και Παλινδρόμηση Tree Analysis (CART).

Η μη παραμετρική κατάταξη και το δέντρο παλινδρόμησης ανάλυση χρησιμοποιείται μαζί με το λογιστικής παλινδρόμησης για τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονίδιο ανώτερης τάξης με τη χρήση του λογισμικού ΚΑΛΑΘΙ (έκδοση 6.0, Salford Systems) [19], [20]. ΚΑΛΑΘΙ είναι ένα δυαδικό μέθοδος επαναληπτικής-στεγανοποίηση που παράγει ένα δέντρο απόφασης για την αναγνώριση υποομάδες των ασθενών που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο. Συγκεκριμένα, ο αλγόριθμος αναδρομικό-στεγανοποίηση στο λογισμικό ΚΑΛΑΘΙ ξεκινάει από τον πρώτο κόμβο (με το σύνολο των διαθέσιμων δεδομένων) και χρησιμοποιεί μια στατιστική υπόθεση-δοκιμή της μεθόδου τυπικής συμπέρασμα βασίζεται αναδρομικές μοντελοποίηση-για να προσδιοριστεί η πρώτη τοπικά βέλτιστη διάσπαση και κάθε επακόλουθη διάσπαση του σύνολο δεδομένων, με την πολλαπλότητα προσαρμοσμένο

P

-τιμές για τον έλεγχο της ανάπτυξης των δένδρων. Η διαδικασία αυτή συνεχίζεται έως ότου οι τερματικοί κόμβοι δεν έχουν μετέπειτα στατιστικά σημαντικές διασπάσεις ή οι τερματικοί κόμβοι φτάσουν ένα προκαθορισμένο ελάχιστο μέγεθος. Τα δεδομένα χωρίστηκαν τυχαία σε ένα σύνολο εκμάθησης (90% των δεδομένων) και ένα σύνολο δοκιμών (10% των δεδομένων). Το σύνολο εκμάθησης χρησιμοποιήθηκε για να κατασκευαστεί το μοντέλο δέντρο, και το σύνολο δοκιμή χρησιμοποιήθηκε για εσωτερικά επικυρώσει το προκύπτον μοντέλο δέντρο. Υποομάδες των ατόμων με διαφορετικά πρότυπα κίνδυνο στη συνέχεια προσδιορίζονται στην διαφορετική σειρά των κόμβων της δομής δέντρου, υποδεικνύοντας την παρουσία των αλληλεπιδράσεων γονίδιο-γονίδιο και το γονίδιο-περιβάλλοντος. Λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό του OR και 95% CI σε κάθε τερματικό κόμβο του δέντρου, την προσαρμογή για την ηλικία και το φύλο.

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε ως το κατώφλι της σημασίας σε αυτή τη μελέτη. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις ήταν δύο όψεων.

Βαθμός Μέλους Ανάλυση (ΔΑΜ).

Για να διερευνήσουν όλους τους γενετικούς παράγοντες ταυτόχρονα χωρίς πολλαπλές συγκρίσεις, ο βαθμός του Μέλους ανάλυση (ΔΑΜ) χρησιμοποιήθηκε [ ,,,0],21], [22]. Πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση της νόσου και γενετικές παραλλαγές χρησιμοποιήθηκαν ως εσωτερικές μεταβλητές που καθορίζουν τις καθαρές μορφές, ενώ το φύλο και την ηλικία ήταν εξωτερικές μεταβλητές. Η προσέγγιση που υιοθετείται έχει ονομαστεί ως λανθάνουσα μέθοδος ταξινόμησης που θεωρείται ότι είναι «ασαφής» από το γεγονός ότι κάθε άτομο μπορεί να ανήκει μερικώς σε περισσότερες από μία ομάδες, εδώ, σύνολα γενετικό κίνδυνο. Το πλαίσιο ανάλυσης ΔΑΜ κάνει έτσι πολύ λίγα αναδιανεμητική υποθέσεις. Τα μοντέλα ΔΑΜ κατασκευάστηκαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως [23].

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά του πληθυσμού

Τα βασικά χαρακτηριστικά της GBC ασθενών και την ηλικία και το φύλο τους μάρτυρες που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 . Από τις 230 GBC περιπτώσεις και τους ελέγχους, η μέση ηλικία ήταν 53,05 ± 6,40 έτη (εύρος, 37-72 ετών) και 54.12 ± 8.81 (εύρος, 35-79 έτη), αντίστοιχα. Οι μέσες κατανομές ηλικία και το φύλο δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ ασθενών και μαρτύρων, γεγονός που υποδηλώνει ότι η αντίστοιχη συχνότητα ήταν επαρκής. μέθοδος γονιδιωματικής έλεγχος απέκλεισε το ενδεχόμενο της διαστρωμάτωσης του πληθυσμού στη μελέτη μας. Οι περισσότεροι από τους GBC ασθενείς ήταν σε προχωρημένα στάδια του καρκίνου (σταδίου III και το στάδιο IV). Από τις 230 GBC περιπτώσεις, 12 (5,3%) είχαν σταδίου αδενοκαρκίνωμα II, 76 (33,0%) σταδίου ΙΙΙ και 142 (61,7%) το στάδιο IV. Όλες οι καρκινοπαθείς ήταν περιπτώσεις περιστατικό και κανένας από τους μάρτυρες είχαν οικογενειακό ιστορικό καρκίνου.

Η

Ενιαίου Locus Ανάλυση

Ο Πίνακας 2 δείχνει τον κίνδυνο GBC που σχετίζονται με τις μελετηθεί πολυμορφισμούς.

Σύλλογος ERCC2, MSH2, ΧΚΧΧ1 και πολυμορφισμοί OGG1 με GBC.

από τη σύγκριση της κατανομής συχνοτήτων γονοτύπου σε GBC ασθενείς με εκείνη των ελέγχων, οι ομόζυγο παραλλαγή γονότυπους του

MSH2

IVS1 + 9G & gt? C,

ERCC2

Asp312Asn και

OGG1

Ser326Cys πολυμορφισμών έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου για την ανάπτυξη GBC (OR = 1,83? OR = 2,12? OR = 2,48, αντίστοιχα). Ο κίνδυνος που οφείλεται σε γονότυπους παραλλαγή που περιέχουν (CG + GG) του

OGG1

Ser326Cys ήταν επίσης σημαντική (OR = 1,78) σε σύγκριση με ομόζυγο άγριου τύπου CC γονότυπο. Η

OGG1

IVS4-15C & gt? G εσονικές πολυμορφισμού ήταν επίσης σημαντικά που συνδέονται με τον κίνδυνο για GBC μετά από ένα κυρίαρχο τρόπο κληρονομικότητας (OR = 1,63) (Πίνακας 2)

Σε περίπτωση

ΧΚΧΧ1

Arg399Gln πολυμορφισμός, οι συχνότητες των ετεροζυγωτών και παραλλαγή ομοζυγώτες ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των ελέγχων σε σύγκριση με GBC ασθενείς (χ

2 = 13,84?

P

= 0.001? df, 2). Αυτές οι διαφορές συχνοτήτων ήταν στατιστικά σημαντική (

P

= 0,039?

P

= 0,003 αντίστοιχα) και παρέχει χαμηλού κινδύνου για GBC (OR = 0,57? OR = 0,44, αντίστοιχα) (Πίνακας 2). Η προστατευτική δράση ήταν επίσης σημαντική όταν παραλλαγή που περιέχουν γονότυπους (GA + AA) συγκρίθηκαν με ομόζυγο γονότυπο άγριου τύπου. (

P

= 0,006? OR = 0,55) (Πίνακας 2)

Για οι άλλες SNPs σε γονίδια επιδιόρθωσης του DNA (

ERCC2

Lys751Gln,

MSH2

-118T & gt? C και

ΧΚΧΧ1

Arg194Trp), δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις στην παρούσα μελέτη ( Πίνακας 2).

Συσχέτιση πολυμορφισμών CASP8 με GBC.

συχνότητες του

CASP8

-652 6Ν κοινή ομοζυγώτες, ετεροζυγώτες και μεταβλητό ομοζυγώτη γενότυποι διέφεραν σημαντικά μεταξύ GBC ασθενείς και τους ελέγχους (χ

2 = 7,79?

P

= 0,020? df, 2). Στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε ότι και οι δύο ετεροζυγώτη και μεταβλητό ομοζυγώτη γονότυπων συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντική μειωμένο κίνδυνο GBC (OR = 0,66? OR = 0,42, αντίστοιχα (Πίνακας 2) με το αλληλόμορφο «del» να συνδεθεί με το μειωμένο κίνδυνο του καρκίνου της χοληδόχου κύστης με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο (

P

τάση = 0.003). Επιπλέον, ένας σημαντικός μειωμένος κίνδυνος GBC βρέθηκε με το

CASP8

-652 (ins /del + del /del γονότυπων) σε σύγκριση με το γονότυπο -652 6Ν ins /ins, γεγονός που υποδηλώνει μια κυρίαρχη προστατευτική επίδραση αυτού του πολυμορφισμού σε GBC (OR = 0,61? 95% CI = 0,42 – 0,88?

P

. τάση = 0,005) αριθ σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ IVS12-19G & gt? Α και ex13 + 51 G & gt?.. πολυμορφισμούς C και η συνολική GBC κίνδυνο

συσχέτιση πολυμορφισμών PTGS2 με GBC

από τη σύγκριση των κατανομή συχνότητας του γονότυπου σε GBC ασθενείς με εκείνη των ελέγχων, η συχνότητα των

PTGS2

-1195 ετεροζυγώτες και μεταβλητό ομοζυγώτη γονότυποι σχετίζονταν με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο (OR = 1,99? OR = 7,04? αντίστοιχα) για GBC (Πίνακας 2). Η δοκιμή τάση ήταν επίσης σημαντική (

P

τάση & lt? 0.001). Ο κίνδυνος που οφείλεται σε γονότυπους παραλλαγή που περιέχουν (GA + AA) ήταν σημαντική (

P

& lt? 0.001? OR = 2,54) σε σύγκριση με ομόζυγο γονότυπο GG άγριου τύπου. Η

PTGS2

γονότυπο -765 GC συσχετίστηκε επίσης με σημαντική αύξηση του κινδύνου (OR = 1,91? 95% CI = 1,23 – 2,97) για GBC (Πίνακας 2). Η δοκιμή τάση ήταν επίσης σημαντική (

P

τάση & lt? 0.001). Ωστόσο, κανένας από τους γονότυπους των

PTGS2

+ 8473T & gt?.. Γ πολυμορφισμοί συνδέονταν σημαντικά με την ευαισθησία του καρκίνου της χοληδόχου κύστης (Πίνακας 2)

Σύνδεσης μεταξύ πολυμορφισμών TLR και του κινδύνου GBC

ο Πίνακας 3 δείχνει τον κίνδυνο GBC που σχετίζονται με το

TLR2

(Δ22) και

TLR4

(Ex4 + 936C & gt? T) πολυμορφισμούς. Στην παρούσα μελέτη, διαπιστώσαμε ότι και οι δύο ετεροζυγωτών και παραλλαγή γονότυπους ομοζυγώτες τόσο η

TLR

πολυμορφισμοί που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο GBC (OR = 1,51? OR = 2,14?

P

τάση = 0,091? Πίνακας 2). Επιπλέον, μια σημαντική αύξηση του κινδύνου GBC βρέθηκε με το

TLR2

(Δ22) (ins /del + del /del γονότυπους) σε σύγκριση με ins Δ22 /ins γονότυπο, προτείνοντας ένα κυρίαρχο μοντέλο επίδραση που εμπλέκονται στον κίνδυνο αυτού του πολυμορφισμού σε GBC (OR = 1,54? 95% CI = 01/05 έως 02/26?

P

τάσης = 0.117).

Η

Το

TLR4

EX4 + 936C & gt? T πολυμορφισμός βρέθηκε επίσης να σχετίζεται σημαντικά με τη συνολική GBC κινδύνου κάτω από ένα κυρίαρχο τρόπο κληρονομικότητας (OR = 1,96? 95% CI = 01.11 – 02.26?

P

τάση = 0.021 ).

ΚΑΛΑΘΙ Ανάλυση

το Σχήμα 1 απεικονίζει τη δομή δέντρου που δημιουργείται με τη χρήση του CART, η οποία περιελάμβανε όλες τις γενετικές παραλλαγές της επιδιόρθωσης του DNA, αποπτωτικών και φλεγμονώδη μονοπάτι διερευνηθεί. Η τελική δομή δέντρου περιέχεται έξι τερματικών κόμβων όπως ορίζεται από πολυμορφισμούς μονού νουκλεοτιδίου του επιδιόρθωσης του DNA, αποπτωτικών και φλεγμονωδών γονιδίων οδού. Η

OGG1

Ser326Cys γονότυπο ξεχώρισε στο πρώτο κόμβο διάσπασης, που χωρίζει τα άτομα με τους γονότυπους άγριου τύπου που περιέχουν (χαμηλού κινδύνου) από άτομα με ομόζυγο γονότυπο παραλλαγή (υψηλού κινδύνου). Τα άτομα με τα παραλλαγή γονότυπους του

CASP8

Asp302His,

TLR4

Thr399Ile και άγρια ​​γονότυπους τύπο του

OGG1

Ser326Cys,

PTGS2

-765G & gt? C παρουσίασαν η χαμηλότερες GBC κίνδυνος με ποσοστό θήκη 10% (Εικ. 1). Ο Πίνακας 3 συνοψίζει τον κίνδυνο που συνδέεται με όλες τις τερματικές υποομάδες σε σχέση με την υποομάδα με τη μικρότερη ποσοστιαία περίπτωση (Κόμβος 1). Ο Πίνακας 4 δείχνει τα ή εκτιμήσεις που προκύπτουν για τις τρεις διαφορετικές ομάδες κινδύνου καθορίζεται με βάση την αναλογία περίπτωση του κάθε τερματικό κόμβο CART. Σε σύγκριση με την ομάδα χαμηλού κινδύνου που συνδυάζει τερματικών κόμβων με αναλογία περίπτωση λιγότερο από 40%, το μέσο κινδύνου (αναλογία περίπτωση μεταξύ 40% και 70%) και των ομάδων υψηλού κινδύνου (αναλογία περίπτωση πάνω από το 70%) ήταν και οι δύο σχετίζονται με ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο GBC με ΕΑΠ 3,08 (95% CI = 1,98 – 4,77) και 10,04 (95% CI = 4,76 – 21,19), αντίστοιχα (

P

τάση & lt? 0.001).

W = κοινή γονότυπους ομοζυγώτες, Μ = ετεροζυγώτης + παραλλαγή γονότυπους ομοζυγώτες.

Η

ΔΑΜ Ανάλυση

Έξι ομάδες κατηγοριοποιούνται τα δεδομένα διακρίνει υψηλό από το πώς εγγενή κίνδυνο για GBC σε σχέση με τις εξεταζόμενες παραλλαγές (Πίνακας S2): Ομάδες Ι, ΙΙ, και ΙΙΙ ήταν τα θέματα ελέγχου (χαμηλού κινδύνου)? ομάδες IV, V και VI ήταν οι GBC ασθενείς (υψηλού κινδύνου) (Πίνακας S2).

ομάδες χαμηλού κινδύνου.

Η χαμηλή εγγενή κίνδυνο (χωρίς εξέλιξη της νόσου) χαρακτηρίζεται από πολλαπλά προστατευτικά γονότυπους (δηλ, ομάδες Ι, II και III) (Πίνακας S2). Αυτά τα σύνολα χαμηλού κινδύνου είχαν τις πιο κοινές γονότυπων για τους μελετηθεί μεταβλητές υπερεκπροσωπούνται, που δηλώνει προστασία. Μερικά από τα αλληλόμορφα παραλλαγή επίσης υπερ-εκπροσωπούνται στις ομάδες χαμηλού κινδύνου πράγμα που σημαίνει ότι πολλά θέματα ελέγχου που κάποιο κίνδυνο για GBC. Ομάδα είχα την ηλικία κατά την ένταξη των 56-60 ετών. Η ομάδα περιλάμβανε περίπου 89% γυναίκες. Ήταν 100% φορείς του άγριου αλληλόμορφο για το

PTGS2

(-1195G & gt? Α), με QRF 1,54. Μια QRF του ενός είναι ουδέτερη. Ομάδα II ήταν 100% φορείς του

OGG1

(IVS4-15C & gt? G) αλληλόμορφο και «C»

OGG1

αλληλόμορφο Ser326Cys «Cys» με QRF των 1,29 και 1,30, αντίστοιχα. 50% αυτής της ομάδας πραγματοποιείται, επίσης,

MSH2

(IVS1 + 9G & gt? C) παραλλαγή αλληλόμορφο «C». Ομάδα III ήταν ετερόζυγο άγρια ​​για το

TLR4

Thr399Ile και TLR2 -196 έως -174del παραλλαγή αλληλόμορφου με QRF των 1,55 και 1,44 αντίστοιχα. Αυτή η ομάδα ήταν επίσης ομόζυγο για

PTGS2

-765G & gt? C και

ΧΚΧΧ1

Arg194Trp αλληλόμορφα άγριου τύπου

ομάδες

υψηλού κινδύνου

Η υψηλής.. γονότυποι πολλών θέσεων κινδύνου ήταν: IV:

OGG1

(IVS4-15C & gt?): CG,

PTGS2

(-1195G & gt? Α): GA, MSH2 (-118T & gt? C): CC και

OGG1

Ser326Cys: GG (έναρξη 46-60 ετών)? V:

OGG1

(IVS4-15C & gt?): GG, και

OGG1

Ser326Cys: CG (έναρξη 46-60 ετών)? και VI:

ERCC2

Asp312Asn: AA,

ERCC2

Lys751Gln: CC και

TLR2

-196 έως -174del: ID (έναρξη 46-55 ετών) (Πίνακας S2) .

OGG1

(IVS4-15C & gt? G) και

OGG1

Ser326Cys πολυμορφισμοί ήταν οι σημαίνοντες παραλλαγές στον καθορισμό της ομάδας IV, όπως υποδεικνύεται από τον παράγοντα ενδιαφέρον αυξημένα ερώτηση (QRF ή η συνάφεια μιας μεταβλητής σε ένα καθαρό τύπο, με κατώτερο όριο του μηδενός) βαθμολογίες των 1,26 και 1,21, αντίστοιχα. Αυτή η ομάδα ήταν επίσης ομόζυγο για το

MSH2

πολυμορφισμού υποκινητή στη θέση -118 (CC). Ομάδα V ήταν ως επί το πλείστον γυναίκες και είχαν την ηλικία του εμφάνιση τους ως 46-60 ετών. Έφεραν 100% πιθανότητα για τη διεξαγωγή

OGG1

(IVS4-15C & gt?): GG γονότυπο, και ήταν 100% ετερόζυγο για

OGG1

Ser326Cys πολυμορφισμό. Οι QRFs για αυτές τις γενετικές παραλλαγές ήταν 1,66 και 1,21 αντίστοιχα, οι οποίες ορίζονται από την ομάδα. Ομάδα VI είχε ηλικία εμφάνισης σε 46-55 χρόνια. Υπήρξαν περισσότερες γυναίκες (91%) σε αυτή την ομάδα. Όλα ήταν ομοζυγώτες για το

ERCC2

Lys751Gln (CC) και

ERCC2

Asp312Asn (ΑΑ) με QRF των 1,46 και 2,19, αντίστοιχα. Αυτή η ομάδα ήταν επίσης σχεδόν ετερόζυγο για

TLR2

-196 έως -174del (ID) πολυμορφισμός.

Για να μάθετε τον κίνδυνο που συνδέεται με κάθε υψηλής εγγενή σύνολο, έχουμε κατηγοριοποιούνται τα άτομα με βάση του συνδυασμού των γονότυπων που ορίζεται το σύνολο. Η ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης βρέθηκε ότι τα άτομα στο σύνολο ήμουν σε 3 φορές αυξημένο κίνδυνο GBC (

P

= 0,033, 95% CI = 1,09 – 8,61). Τα άτομα στην ομάδα ΙΙ ήταν κατά 1,7 φορές αυξημένο κίνδυνο για GBC (

P

= 0,010, 95% CI = 1,13 – 2,51), ενώ η ομάδα ΙΙΙ ανατίθενται & gt? 2 φορές αυξημένο κίνδυνο για GBC (

P

= 0,013, 95% CI = 01.18 – 04.16) (Πίνακας 5).

η

Πληροφοριακό μεταβλητές.

περιεχόμενο Πληροφορίες για κάθε μεταβλητή εκτιμήθηκε από στατιστικό «H» (Shannon, Bell Laboratories). H κοντά στο 0 δείχνουν παρόμοιες συχνότητες αποτέλεσμα για κάθε ομάδα (Πίνακας S2). Υψηλότερες τιμές αντιπροσωπεύουν αύξηση της περιεκτικότητας σε πληροφορίες.

OGG1

(IVS4-15C & gt? G),

OGG1

Ser326Cys,

ERCC2

Lys751Gln και

ERCC2

Asp312Asn είχε H & gt? 0,75. H & gt? 0,50 παρατηρήθηκε σε

MSH2

(IVS1 + 9G & gt? C),

MSH2

(-118T & gt? C) και

PTGS2

(-1195G & gt? Α). Αυτές είναι οι μεταβλητές που καθορίζουν σε μεγάλο βαθμό τον κίνδυνο για τα σύνολα Ι έως VI (Πίνακας S2).

Συμμετοχή σε σύνολα κινδύνου.

βαθμολογημένος βαθμολογίες των μελών δημιουργήθηκαν αυτόματα για κάθε θέμα που κυμαίνονται από μηδέν (καμία ομοιότητα) προς ένα (ακριβώς ταιριάζει) με βάση τη μέγιστη διαδικασία εκτίμησης κινδύνου. Τα μεγέθη των υψηλών εγγενή ομάδες κινδύνου ήταν 78,0, 55,9 και 36,5, αντίστοιχα. Τα μεγέθη των χαμηλών ομάδες εγγενούς κινδύνου ήταν 80,5, 115,0 και 93,9, αντίστοιχα (Πίνακας S2).

Συζήτηση

Το καρκίνωμα της χοληδόχου κύστης (GBC) είναι μια σχετικά σπάνια κακοήθεια με φτωχή πρόγνωση και υψηλό ποσοστό θνησιμότητας που επηρεάζουν τα θηλυκά δύο έως τρεις φορές πιο συχνά από ό, τι άνδρες. [2] Αρκετές επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει το ρόλο των γενετικών παραγόντων στην παθογένεια της GBC τροποποιώντας τον κίνδυνο που εμπλέκονται [24], [25], [26]. Αλλά οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες έχουν δώσει αντικρουόμενα αποτελέσματα και υπάρχουν δυσκολίες στην επικύρωση και την αναγέννησή τους.

GBC είναι μια πολυπαραγοντική και πολλαπλών σταδίων της νόσου, μπορεί να υπάρχει μια σύνθετη αλληλεπίδραση μεταξύ πολλαπλών αλληλομόρφων κινδύνου που ενεργούν σε ένα ισχυρότερο τρόπο σε μια συνδυασμός και όχι μεμονωμένα. Έτσι για να επιτευχθεί μια πιο ολοκληρωμένη αξιολόγηση της GBC κινδύνου που εξετάζει αρκετές γενετικές παραλλαγές ταυτόχρονα, παρούσα ανάλυση πραγματοποιήθηκε προκειμένου να εντοπιστούν υψηλή και χαμηλή ενδογενή σύνολα κίνδυνο παραλλαγές του γονιδίου. Από τους περιλαμβάνονται 16 πολυμορφισμούς, μερικοί από αυτούς βρέθηκαν να σχετίζονται σημαντικά με GBC κίνδυνο σε προηγούμενες προκαταρκτικές μελέτες μας, ενώ άλλοι παρουσίασαν μικρή ή καμία επίδραση στον κίνδυνο για ανάπτυξη GBC [4], [27], [28].

για την ανάλυση της αλληλεπίδρασης γονιδίων-γονίδιο ανώτερης τάξης, που απασχολούνται 2 στατιστικές προσεγγίσεις και συγκεκριμένα CART και ανάλυση ΔΑΜ για να ανακαλύψει τις ιδιαίτερες συνδυασμούς των γενετικών παραλλαγών που συμβάλλουν στην GBC κίνδυνο.

στην ανάλυση CART, η οποία είναι μια μη-παραμετρική στατιστική προσέγγιση για τη διεξαγωγή παλινδρόμησης και ταξινόμησης αναλύσεις αναδρομικές διαχωρισμού [29], οι συμμετέχοντες στη μελέτη ομαδοποιήθηκαν σύμφωνα με διαφορετικά επίπεδα κινδύνου βάσει των διαφόρων πολυμορφισμών του γονιδίου. Από την ανάλυση αυτή, βρήκαμε ότι η ανάπτυξη της GBC συνεπάγεται πολύπλοκες γενετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των επιδιόρθωσης του DNA, αποπτωτικών και φλεγμονώδη παραλλαγές γονιδίων οδού. Ωστόσο, τα αποτελέσματά μας θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του περιορισμένου αριθμού των ατόμων σε ορισμένες από τις τερματικές ΚΑΛΑΘΙ κόμβους.

Κατά την ανάλυση ΔΑΜ, η οποία περιλαμβάνει όλες τις προγνωστικούς παράγοντες σε ένα ενιαίο μοντέλο αποφεύγοντας έτσι πολύ μεγάλο δοκιμαστεί ομάδες και πολλαπλά προβλήματα σύγκρισης, έξι ομάδες κινδύνου εντοπίστηκαν για τις παρούσες δεδομένα που ορίζουν τρία χαμηλά σύνολα εγγενούς κινδύνου (Ι-ΙΙΙ) και τρία υψηλού σύνολα εγγενή κίνδυνο (IV-VI), που ποικίλλουν με βάση την ηλικία και το σημαντικό αλληλόμορφα κινδύνου. Η παρούσα προσέγγιση κατηγοριοποιεί αυτόματα τα άτομα με σύνολα κινδύνου βάσει της διαβαθμισμένης βαθμολογιών των μελών.

Η υψηλή εγγενή κίνδυνο (θέτει IV έως VI) περιγράφηκε από την παρουσία πολλαπλών αλληλομόρφων κινδύνου, ενώ η χαμηλή εγγενή κίνδυνο (σύνολα I -III) χαρακτηρίστηκε από πολλαπλές προστατευτική αλληλόμορφα. Ομοιότητα με τα υψηλά σύνολα εγγενή κινδύνου που ~ 3 φορές αυξημένο κίνδυνο για GBC

Οι παράγοντες κινδύνου για την ομάδα IV ήταν

OGG1

(IVS4-15C & gt?):. CG και

OGG1

Ser326Cys: GG. Ωστόσο,

PTGS2

(-1195G & gt? Α): GA και

MSH2

(-118T & gt? C): CC ήταν επίσης σημαντική. Οι παράγοντες κινδύνου για την ομάδα V είχε

OGG1

(IVS4-15C & gt?): CG και

OGG1

Ser326Cys: GG ως τις πιο διαδεδομένες παράγοντες κινδύνου της GBC. Ότι για την ομάδα VI ήταν ο πολυμορφισμός υποκινητή σε

TLR2

σε -196 – -174 (ID) μαζί με το

ERCC2

Asp312Asn: AA και

ERCC2

Lys751Gln: γονότυπους CC.

Η ανάλυση ΔΑΜ αποκάλυψε τη σημασία των δύο

OGG1

πολυμορφισμών, μαζί με το

PTGS2

-1195G & gt? Ένα πολυμορφισμός της ευαισθησίας σε GBC κίνδυνο. Αυτό ήταν εμφανές από το γεγονός ότι το σύνολο IV και το σύνολο V ήταν φιλοξενούν τόσο τα

OGG1

πολυμορφισμούς.

Το ανθρώπινο ένζυμο επιδιόρθωσης του DNA, OGG1, είναι μια γλυκοζυλάση ΟΝΑ /ΑΡ λυάσης αυτό αποτελεσματικά επισκευές 8-υδροξυ-2′-δεοξυγουανοσίνης (8-OHdG), ένα από τα πιο άφθονα οξειδωτικά προϊόντα στο DNA. 8-OHdG είναι εξαιρετικά μεταλλαξιογόνο

in vitro

και

in vivo

προκαλώντας GC να TA μεταστροφές στην αντιγραφή του DNA, η οποία είναι συχνή σε πολλά ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια [30], [31 ]. Είχαμε νωρίτερα ανέφερε μια συσχέτιση μεταξύ της

OGG1

Ser326Cys πολυμορφισμού σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων για GBC [28]. Επίσης, σημαντική συσχέτιση έχει παρατηρηθεί μεταξύ των

OGG1

Ser326Cys πολυμορφισμό και τον κίνδυνο του οισοφάγου [32], του πνεύμονα [33], της ουροδόχου κύστης [34], του μαστού [35] και του παχέος εντέρου [36] καρκίνους. Εκτός από την

OGG1

Ser326Cys, αξιολογήσαμε επίσης την επιρροή του άλλου πολυμορφισμού του

OGG1

γονιδίων που υπάρχουν στο Intron 4 (IVS4-15C & gt? G). Αυτή είναι μια ιντρονική πολυμορφισμό που κατοικούν σε Intron 4

OGG1

γονίδιο και συχνή ανισορροπία αλληλόμορφων σε αυτήν την περιοχή έχει δειχθεί ότι εμπλέκεται στην κεφαλής και λαιμού πλακώδους καρκινογένεση [37]. Φαίνεται ότι αυτός ο πολυμορφισμός εμπλέκεται στην μάτισμα

OGG1

mRNA. Όλα τα τρία σύνολα υψηλού κινδύνου (IV, V και VI) ήταν 100% φορείς του αλληλόμορφου παραλλαγής του

OGG1

πολυμορφισμούς.

PTGS2 υπερ-έκφραση έχει παρατηρηθεί σε κακοήθειες διαφόρων οργάνων όπως ως παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του μαστού, του προστάτη, της ουροδόχου κύστεως, του στομάχου, του οισοφάγου και [38]. Οι περιοχές

PTGS

περιοχή 2 υποκινητή περιέχει δεσμευτική για αρκετές βασικές cis δρα ρυθμιστικά στοιχεία [39]. Παρούσα μελέτη σηματοδότησε το ρόλο του

PTGS2

-1195G & gt? Ένα πολυμορφισμός στο GBC παθογένεια. Μελέτες έχουν δείξει ότι το αλληλόμορφο -1195A είναι ικανό να δεσμεύεται c-ΜΥΒ, ένα από τα σημαντικά μεταγραφής-παράγοντα που ενεργοποιεί την έκφραση PTGS2. c-ΜΥΒ απαιτείται για να κρατήσει μια ισορροπία μεταξύ της κυτταρικής διαίρεσης, της διαφοροποίησης και της επιβίωσης [40]. Η λουσιφεράση δοκιμασίες έχουν δείξει επίσης σημαντικά αυξημένη μεταγραφική δραστικότητα του

PTGS2

γονιδίου στα άτομα που φέρουν αλληλόμορφο -1195A [41], [42]. Τα αυξημένα επίπεδα του PTGS2 οδηγεί σε υπερπαραγωγή των προσταγλανδινών (PGE

2), η οποία, όντας προ-καρκινογόνα, μπορεί να στηρίξουν την ανάπτυξη του όγκου από διάφορους μονοπάτια σηματοδότησης που ελέγχει την αγγειογένεση, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την καταστολή ανοσολογικών αποκρίσεων, διεισδυτικότητα και επίσης με την αναστολή των όγκων κύτταρα απόπτωση [43], [44], [45]. Ένα άλλο

PTGS2

πολυμορφισμό η -765G & gt? C (rs20417), βρέθηκε επίσης να διαμορφώνει τον κίνδυνο GBC στην πολυγονιδιακή μοντέλο μας. Αυτός ο πολυμορφισμός βρίσκεται μέσα σε μια πιθανή θέση

διεγερτική πρωτεΐνη 1

(SP1) δέσμευσης που οδηγεί σε μια μείωση κατά 30% του

PTGS2

δράση προαγωγού in vitro [46]. Αν και ο ακριβής μοριακός μηχανισμός με τον οποίο αυτός ο πολυμορφισμός μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο ανάπτυξης GBC είναι ακόμα ασαφής, οι μελέτες στο

PTGS2

υποστηρικτής αποκάλυψε ότι

PTGS2

μεταγραφή ενεργοποιείται από Ε2 υποκινητή παράγοντα 1 (δεσμευτική E2F1) [47], η οποία εξαρτάται από την τρανσενεργοποίηση και τους τομείς δέσμευσης του DNA του E2F1 [48]. Έτσι, η ικανότητα αυτού του πολυμορφισμού να δημιουργήσει μια θέση πρόσδεσης E2F, απαραίτητη για την έκφραση πολλών γονιδίων [49], μπορεί να μας βοηθήσει να κατανοήσουμε γιατί παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος.

Το φαινόμενο ότι ο συνδυασμός των πολυμορφισμών εντός γονιδίων των μη συνδεδεμένων μονοπάτια μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για GBC θα μπορούσε να εξηγηθεί από δύο υποθέσεις. Μια πιθανότητα είναι ότι κάποια σύνδεση μεταξύ αυτών των γονιδίων ή πρωτεϊνών υπάρχει, αλλά παραμένει να ανακαλυφθεί. Μια άλλη υπόθεση, πιο πιθανό κατά τη γνώμη μας, είναι ότι τα γονίδια που επηρεάζουν τον κίνδυνο για GBC μπορεί επίσης να περιλαμβάνει ένα σύνολο από αλλοιώσεις που βρίσκονται μέσα στα γονίδια που δεν σχετίζονται μεταξύ τους. Μια τέτοια δυσμενής γενετικό προφίλ θα μπορούσε τελικά να οδηγήσει στην εμφάνιση της νόσου, αν και συγκεκριμένα γονίδια δεν μοιράζονται κανένα κοινών λειτουργιών και ξεχωριστά προκαλέσει μια μικρή ή ανεπαίσθητη επίδραση.