Αφηρημένο

Κυτταρική και μοριακή προσέγγιση είναι να διερευνηθούν για να βρείτε ένα βιοδείκτη που μπορεί να προβλέψει την εξέλιξη της ακτινοβολίας που προκαλείται από την οξεία τοξικότητα πριν από την ακτινοθεραπεία. SNPs σε ακτινοβολία ανταποκρίνεται γονίδια μπορεί να θεωρηθεί ως μια προσέγγιση για την ανάπτυξη εργαλείων για την εύρεση του κληρονόμησε βάση την κλινική ακτινοευαισθησία. Η παρούσα μελέτη επιχειρεί να διαλογή πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου /διαγραφές σε απόκριση βλάβης DNA, την επιδιόρθωση του DNA, ινωτικές κυτοκίνης καθώς και γονίδια αντιοξειδωτικό απόκριση και προβλεπτική δυναμικό της με τον φυσιολογικό ιστό ανεπιθύμητες αντιδράσεις από ασθενείς με καρκίνο 183 κεφαλής και λαιμού που υποβάλλονται σε πλατίνα με βάση χημειοραδιοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία μόνος. Αναλύσαμε 22 πολυμορφισμών σε 17 γονίδια που έχουν λειτουργική σημασία για την απάντηση ακτινοβολία. Η θεραπεία ακτινοβολίας που προκαλείται από στοματική βλεννογονίτιδα και ερύθημα του δέρματος θεωρήθηκε ως τελικό σημείο για κλινικές ακτινοευαισθησία. Άμεση συσχέτιση των ετερόζυγων και μεταλλαγμένα αλληλόμορφα με οξείες αντιδράσεις, καθώς και απλότυπος συσχέτιση αποκάλυψε ΝΒΝ παραλλαγές να είναι προγνωστική σημασία στην ανάλυση στοματική βλεννογονίτιδα πριν από την ακτινοθεραπεία. Επιπλέον, η γενετική ανισορροπία σύνδεσης υπήρχε στην πολυμορφισμών ΧΚΧΧ1 για & gt? Βαθμού 2 στοματική βλεννογονίτιδα και η αντίδραση του δέρματος που δείχνει το συγκρότημα μοτίβο κληρονομικότητας. Η παρούσα μελέτη δείχνει σύνδεσης για πολυμορφισμό σε NBN με φυσιολογικό ραδιοευαισθησία ιστό και περαιτέρω εγγυάται την αναπαραγωγή των μελετών αυτών σε ένα μεγάλο σύνολο δειγμάτων

Παράθεση:. Venkatesh GH, Manjunath VB, Mumbrekar KD, Negi Η Fernandes DJ, Sharan Κ, et al. (2014) Οι πολυμορφισμοί στο Ράδιο-Responsive Γονίδια και σύνδεσης της με οξεία τοξικότητα μεταξύ κεφαλής και τραχήλου ασθενείς. PLoS ONE 9 (3): e89079. doi: 10.1371 /journal.pone.0089079

Επιμέλεια: Jian Jian Li, του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας Davis, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 23, Αύγ του 2013? Αποδεκτές: 14 του Γενάρη 2014? Δημοσιεύθηκε: 4 του Μάρτη, 2014

Copyright: © 2014 Venkatesh et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Χρηματοδοτείται από Τμήμα Βιοτεχνολογίας, η κυβέρνηση της Ινδίας, χορηγεί αριθμό BT /01 /COE /06 /2.7 (https://dbtindia.nic.in/index.asp). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ακριβής μεθοδολογίες παράδοση ακτινοβολίας έχουν βελτιωθεί σημαντικά θεραπεία του όγκου και το ποσοστό επιβίωσης λόγω των πρόσφατων εξελίξεων, ωστόσο έχει σε βάρος της σημαντικής αύξησης στην κανονική τοξικότητα του ιστού. Ετερογένεια σε φυσιολογικό radioresponse ιστό παρατηρείται μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ταυτόσημο δόσεις ακτινοβολίας, η οποία οδηγεί περαιτέρω σε μία δυναμική και σωρευτική διαδικασία της κανονικής τοξικότητας ιστού. Σε καρκίνο κεφαλής και λαιμού (HNC) ασθενείς, στοματική βλεννογονίτιδα και ερύθημα του δέρματος είναι οι κύριες επιπλοκές κατά τη διάρκεια της χημειοακτινοθεραπεία. Επηρεάζει τον έλεγχο του πόνου και επαρκούς παροχής θεραπείας, οδηγώντας έτσι σε απρόβλεπτες ακτινοθεραπεία (RT) διαλείμματα, να θέτει σε κίνδυνο την αποτελεσματικότητα της θεραπείας [1]. Νωρίτερα κλινική εμπειρία έχουν δείξει ότι μόνο το 20% της μεταβλητότητας ήταν λόγω της στοχαστικής ή τυχαία γεγονότα, ενώ το υπόλοιπο 80% ήταν λόγω της που σχετίζονται με τον ασθενή γενετικής [2] παράγοντες. Η συσχέτιση μεταξύ σοβαρής ραδιοευαισθησία και γενετικών συνδρόμων, όπως αταξία-τηλαγγειεκτασία, αναιμία Fanconi, το σύνδρομο Bloom, κλπ, μας παρέχει μια απόδειξη της αρχής σχετικά με τη συμμετοχή της γενετικής συνιστώσας πίσω από τον φυσιολογικό ιστό οξείες αντιδράσεις [3]. Επίσης, τα προηγούμενα ευρήματα καταδεικνύουν γονότυπο εξαρτώμενη αιτία για τις οξείες και απώτερες επιπλοκές της RT παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικούς ιστούς [4] [5]. Εκτός από μοριακή άποψη, προηγούμενες μελέτες μας δείχνουν ότι υπάρχουν μια κυτταρική βάση για την κανονική ευαισθησία ακτινοβολίας ιστού [6]. Τα δύο τρίτα των μελετών που έχουν διεξαχθεί μέχρι σήμερα έκθεση με τη σύνδεση της γενετικής ποικιλότητας σε υποψήφια γονίδια με προκαλούμενη από ακτινοβολία τοξικότητα, αλλά οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες είναι με μικρούς αριθμούς ασθενών και στερείται ανεξάρτητη επικύρωση [7]. Αν και μελέτες που έχουν διεξαχθεί για να συνδέσει τον πολυμορφισμό σε επιλεγμένα υποψήφια γονίδια με κλινικά παρατηρείται φυσιολογικό ιστό δυσμενείς επιπτώσεις, την κλινική εφαρμογή της ως βιοδείκτη /s είναι ακόμα αμφίβολη [8] [9]. Ως εκ τούτου, καλά σχεδιασμένες κλινικές μελέτες με εκατοντάδες δείγματα που χρειάζονται για να αναζητήσουν ένα βιοδείκτη για την ανάπτυξη επιμέρους πρωτόκολλα θεραπείας [10] [11].

Στην παρούσα μελέτη, πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων /διαγραφές σε επιλεγμένα υποψήφια γονίδια που σχετίζονται με την βλάβες στο DNA και επισκευής, αντιοξειδωτικά ένζυμα ανταπόκριση και την αποτοξίνωση και ινωτικών κυτταροκινών αναλύθηκαν. επιλέχθηκαν SNPs στις υποψήφιες αποκρινόμενος σε ακτινοβολία γονιδίων, όπως ΑΤΜ, ΧΚΧΧ1, XRCC3, XRCC4, Κυ70, Ku80, LIG4, OGG1, NBN, RAD51, TGFβ1, SOD2, CAT και GST. Η σοβαρότητα της στοματικής μυκητίασης και δερματική αντίδραση καταγράφηκε σύμφωνα με τα κριτήρια Ακτινοθεραπεία Oncology Group (RTOG) [12], καθώς και τη σχέση μεταξύ γενετικό πολυμορφισμό και στοματική βλεννογονίτιδα και το δέρμα αντίδραση αξιολογήθηκε για τον αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αυτών φυσιολογικού ιστού ανεπιθύμητες ενέργειες.

Υλικά και Μέθοδοι

ασθενείς και κλινικά δεδομένα

Η μελέτη διεξήχθη από 183 ασθενείς που υποβάλλονται σε ΕΘΕΓ χημειοραδιοθεραπεία σε Kasturba Νοσοκομείο, με προηγούμενη έγκριση από την Επιτροπή Δεοντολογίας του Πανεπιστημίου (UEC /15/2007) και γραπτή συγκατάθεση από τους ασθενείς πριν από τη συλλογή του αίματος πριν από την RT. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη χρήση 3-διαστάσεων σύμμορφης ακτινοθεραπείας. Μεικτός όγκος του όγκου (GTV), Κλινική Volume Target (ΔΕΤ) και του όγκου στόχου σχεδιασμού (PTV) ορίστηκαν από τη χρήση αυτών των σχεδιάζει αξονική τομογραφία. Συνολικού όγκου του όγκου συμπεριλαμβάνονται όλα τα γνωστά ακαθάριστο νόσου, όπως ορίζεται από τα κλινικά ευρήματα της φυσικής εξέτασης και απεικόνισης. Οι ασθενείς με νόσο του ακαθάριστου κατεργάστηκαν χρησιμοποιώντας Linac 6-MV ακτίνων Χ γραμμικό επιταχυντή (Elekta Ακριβής ψηφιακή, Στοκχόλμη, Σουηδία) με τη συνολική δόση όγκου των 70 Gy (2 Gy ανά ημέρα για 5 ημέρες την εβδομάδα). Οι ασθενείς μετά από χειρουργική εκτομή έχει θετικά περιθώρια δόθηκε μια δόση 66 Gy σε 33 κλάσματα. Οι ασθενείς χωρίς θετικά περιθώρια δόθηκαν 60 Gy σε 30 κλάσματα. Δόση για παρωτίδα, υπογνάθιους σιελογόνους αδένες, οι μύες σφιγκτήρα και άλλες δομές δεν περιορίζεται ενόψει του σχεδιασμού 3-Dimensional θεραπείας σε όλους τους ασθενείς. χημειοθεραπεία με σισπλατίνη (100 mg /m

2 για μία φορά σε 3 εβδομάδες) δόθηκε πλειοψηφία των ασθενών όταν η κρεατινίνη ορού ήταν φυσιολογική. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς έλαβαν εβδομαδιαία δόση 40 mg /m

2 για 6 εβδομάδες και οι ασθενείς που έχουν οριακή αύξηση της κρεατινίνης ορού έλαβαν καρβοπλατίνη (περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) @ 1.5) σε εβδομαδιαία βάση για 6 εβδομάδες. Συνολικά 148 ασθενείς έλαβαν ταυτόχρονη χημειοραδιοθεραπεία και οι υπόλοιποι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία μόνο. Οι ασθενείς με υποτροπιάζοντα όγκο και μακρινή μετάσταση αποκλείστηκαν. Οξεία ανεπιθύμητες ενέργειες (στοματική βλεννογονίτιδα και η αντίδραση του δέρματος) καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια και μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, σύμφωνα με τα κριτήρια RTOG [10]. Οι λεπτομέρειες των χαρακτηριστικών ΕΘΕΓ των ασθενών που περιγράφονται στον πίνακα 1.

Η

Γονοτυπικές, απλότυπος και ανισορροπία σύνδεσης ανάλυση

Γονιδιωματική απομόνωση του DNA πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τη συμβατική διαδικασία εκχύλισης φαινόλης χλωροφορμίου και καταβύθιση αιθανόλης . Γονοτυπική πραγματοποιήθηκε με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης με βάση Κομμάτι περιορισμού πολυμορφισμού μήκους. Οι λεπτομέρειες είναι διαθέσιμες στον πίνακα 2. Πέντε τοις εκατό των δειγμάτων επιλέχθηκαν τυχαία και εκ νέου ο γονότυπος για την αξιολόγηση της συνέπειας στα αποτελέσματα.

Η

Η στατιστική ανάλυση

Κάθε πολυμορφισμό ελέγχθηκε για την απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg. Η στατιστική σημαντικότητα αναλύθηκε με την ακριβή δοκιμασία Fisher. αναλογία πιθανοτήτων εκτιμήθηκε για να ελέγξετε εάν υπάρχει οποιαδήποτε συσχέτιση μεταξύ του βαθμού της οξείας τοξικότητας και επιλεγμένα SNP /απλοτύπων. εκτιμήσεις ανάλυση χρωμοσωμάτων και ανισορροπία σύνδεσης έγιναν χρησιμοποιώντας το λογισμικό SHEsis [13]. Όλες οι στατιστικές δοκιμές πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας Prism v.5.0 (GraphPad Software, San Diego, California, USA) και Στατιστικό Πακέτο για τις Κοινωνικές Επιστήμες (έκδοση 16.0, Chicago, ΗΠΑ).

Αποτελέσματα

Η διανομή των ασθενών με βάση την ιστοπαθολογική βαθμολόγηση, το στάδιο του όγκου και η οξεία τοξικότητα των τάξεων παρέχεται στον πίνακα 1. Η μέση ηλικία ομάδα των ασθενών που εξετάζονται στην μελέτη ήταν 54,74 χρόνια. Οι δόσεις ακτινοβολίας που κυμαίνονται από 60 έως 70 Gy (διάμεσος = 66 Gy) σε 30 έως 35 κλάσματα δόθηκαν στους ασθενείς. Συνολικά 148 ασθενείς υποβλήθηκαν με βάση την πλατίνα χημειοραδιοθεραπεία, το υπόλοιπο, ενώ δόθηκε ακτινοθεραπεία μόνο. Από 183 ασθενείς, 71 (38,79%) ασθενείς παρουσίασαν σοβαρή βλεννογονίτιδα (βαθμού 3 και 4) και 44 (24,04%) εμφάνισαν σοβαρές δερματικές αντιδράσεις. Αναλύσαμε την παρουσία παραγόντων σύγχυσης όπως ο διαβήτης, η υπέρταση, το κάπνισμα, το αλκοόλ, τη χειρουργική επέμβαση και χημειοθεραπεία και διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς με τον αλκοολισμό συσχετίστηκε με βαθμό ≤2 βλεννογονίτιδα (ρ = 0,02) (Πίνακας 3).

Η

Σύμφωνα με ογκολόγους ακτινοβολίας, τοξικότητα μέχρι βαθμού 2 συνήθως ανεκτή από τους ασθενείς χωρίς καμία θεραπευτική παρέμβαση αλλά βαθμού 3 και 4 απαιτεί παρέμβαση με θεραπευτικούς παράγοντες. Με βάση αυτό, και λαμβάνοντας υπόψη τις εκθέσεις από προηγούμενες μελέτες [14] [15], θα ομαδοποιούνται τα ασθενή στοιχεία για την κανονική τοξικότητα του ιστού ως βαθμό ≤2 ή & gt? 2. Δεδομένου ότι η δόση που εκτίθενται σε περιοχή κοιλότητας /του φάρυγγα από του στόματος κυμαίνεται από 0-40% σε υποφάρυγγα, του λάρυγγα, του θυρεοειδούς και της περιοχής της άγνωστης προέλευσης, τα δεδομένα από διάφορες μορφές καρκίνου σε αυτές τις περιοχές είχαν αποκλειστεί για την ανάλυση στοματική βλεννογονίτιδα. Από όλα τα πολυμορφισμοί δοκιμάστηκαν, RAD51 (rs1801321) Ku70 (rs2267437) και XRCC4 (rs1805377) βρέθηκαν να αποκλίνει από την ισορροπία Hardy-Weinberg. Η μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι κανένας από τους πολυμορφισμούς που παρουσιάζονται οποιαδήποτε σημαντική συσχέτιση με την αντίδραση του δέρματος (Πίνακας 4). Ωστόσο, ανέφερε ότι οι αποδόσεις των ασθενών που εμφάνισαν σοβαρή βλεννογονίτιδα του στόματος (βαθμός & gt? 2) με υπολειπόμενο αλληλόμορφο του NBN (rs1805794) ήταν 3,75 φορές υψηλότερος που έχει ένα διάστημα εμπιστοσύνης 1,201 έως 11,70 και p = 0,023. Επίσης, ετερόζυγη παραλλαγές στο CAT (rs7943316) εμφανίζεται 0.452 (τιμή αποδόσεις) φορές λιγότερο επιρρεπείς να βιώσουν σοβαρή βλεννογονίτιδα του στόματος (βαθμός & gt? 2), με διάστημα εμπιστοσύνης 0,206 έως 0,993 και p = 0,048. Στη συνέχεια, πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι οι αποδόσεις των ασθενών που εμφάνισαν σοβαρή βλεννογονίτιδα του στόματος (βαθμός & gt? 2) με υπολειπόμενο αλληλόμορφο του NBN (rs1805794) ήταν 4,72 φορές υψηλότερος που έχει ένα διάστημα εμπιστοσύνης 1,384 έως 16,151 και p = 0,013 (Πίνακας 5). Ωστόσο, όταν θα κατηγοριοποιούνται τα δεδομένα, όπως χημειοραδιοθεραπεία και ακτινοθεραπεία ως ξεχωριστές ομάδες, δεν παρατηρήσαμε καμία τέτοια σημαντική σχέση με την κανονική τοξικότητα ιστού στην ομάδα χημειοακτινοθεραπεία (Πίνακας S1 και S2 Πίνακας). Περαιτέρω, όπως ο αριθμός του δείγματος είναι λιγότερο μόνοι σε θεραπεία με ακτινοβολία (n = 35), είναι δύσκολο να συμπεράνει αποτελεσματικά τα ευρήματα.

Η

απλοτύπηση και ο συνδυασμός των αλληλομόρφων κινδύνου

ανάλυση απλότυπου έγινε για 4 SNPs σε ΧΚΧΧ1, 2 πολυμορφισμοί στο RAD51, καθώς και 2 πολυμορφισμών στο ΝΒΝ να διερευνήσει τις ενώσεις της συνδυαστικής επίδρασης αυτών των παραλλαγών με αύξηση της φυσιολογικής ραδιοευαισθησία ιστό. ανάλυση απλότυπου του ΝΒΝ (rs1805787, rs1805794) του γονιδίου καταδεικνύεται G-C απλότυπο εις την να σχετίζεται με την ανάπτυξη της στοματικής βλεννογονίτιδας (λόγος πιθανοτήτων των 1.687 και 95% CI των 1,005 έως 2,831 με p = 0,047) (Πίνακας 6). Περαιτέρω, για να προσδιοριστεί αν υπάρχουν πολλαπλά SNP έχει αθροιστική δράση στην στοματική βλεννογονίτιδα, καθώς και αντίδραση του δέρματος, ο μέσος αριθμός των παραλλαγών αλληλομόρφων ανά ασθενή σε κάθε ομάδα RTOG αναλύθηκε (Σχήμα 1). Με βάση τη συχνότητα αλληλόμορφου αναφερθεί στη βάση δεδομένων dbSNP, έχουμε αναφέρει την άγριου τύπου, ετερόζυγων και υποτελούς γονότυπους. Θεωρήσαμε το ελάχιστο αλληλόμορφο σε αυτήν την ομάδα ως το αλληλόμορφο κινδύνου και μετρήθηκε ο αριθμός των αλληλομόρφων κινδύνου σε κάθε ασθενή. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ο αριθμός των παραλλαγών αλληλομόρφων έχει καμία επίδραση στην σοβαρότητα της κανονικής τοξικότητας ιστού

Τα αποτελέσματα των τεστ Kruskal-Wallis αποδείξει ότι η σύγκριση μεταξύ των ομάδων είναι μη-σημαντικές (ρ & gt? 0,05).. Οι μπάρες σφάλματος αντιπροσωπεύουν τις ελάχιστες στις μέγιστες τιμές της αλληλόμορφο κινδύνου εκπροσωπούνται σε κάθε ομάδα.

Η

Επίσης, αναλύσαμε το πρότυπο ανισορροπία σύνδεσης για SNPs σε ΧΚΧΧ1 και διαπίστωσε ότι rs3213245, rs1799782, rs25489 και rs25487 συνδέθηκαν με σοβαρή βλεννογονίτιδα του στόματος, ενώ, rs1799782 και rs25489 συνδέθηκαν με σοβαρή δερματική αντίδραση. Επίσης, για την επικύρωση αυτή συνδέεται SNPs αναλύθηκαν για μοτίβο ανισορροπίας σύνδεσης ξεχωριστά σε κανονικό overreactor ιστό και μη overreactor φαινοτύπους. Οι τιμές d ‘ήταν εντυπωσιακά υψηλότερα σε φυσιολογικό ιστό ακτινοευαίσθητα φαινοτύπων (Σχήμα 2).

Οι αριθμοί μέσα σε κάθε κουτί αντιπροσωπεύουν R2 τιμές (%) της ανισορροπίας σύνδεσης.

Η

Συζήτηση

Μολονότι, ο αυξανόμενος όγκος των δεδομένων SNP προτείνει την γενετική βάση για την ευαισθησία σε επαγόμενη ακτινοθεραπεία οξείες επιπτώσεις, είναι λιγότερο σαφές εάν η SNPs μπορεί να χρησιμεύσει ως βιοδείκτη για την πρόβλεψη της κανονικής τοξικότητα του ιστού. Ο εντοπισμός των γενετικών προφίλ που σχετίζονται με αυξημένη ή μειωμένο κίνδυνο για επιπλοκές ακτινοθεραπεία φαίνεται να είναι μια πιο ελπιδοφόρα παράγοντας για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της ακτινοθεραπείας [9] [16]. Η ποσότητα της ανθρώπινης γενετικής ποικιλότητας είναι τεράστια, και είμαστε μόλις τώρα αρχίζουν να καταλαβαίνουν πώς αυτές οι αλλαγές επηρεάζουν τη συγκεκριμένη φαινοτυπική έκφραση. Υπάρχουν αξιόλογα γενετικές παραλλαγές μεταξύ των πληθυσμών και την κατανόηση αυτής της παραλλαγής θα μας βοηθήσουν να προσαρμόσουμε τη θεραπεία με μια εξατομικευμένη προσέγγιση για την ασφαλέστερη και αποτελεσματικότερη έκβαση.

Με βάση την λειτουργική σημασία των γονιδίων σε απόκριση της ακτινοβολίας, αναλύσαμε τη σύνδεση των μερικών από τις σημαντικές παραλλαγές γονιδίων που ανήκουν σε απόκριση DNA βλάβη, την επιδιόρθωση του DNA, ινωτικών κυτταροκινών, αντιοξειδωτικών γονιδίων με φυσιολογικό φαινότυπο overreactor ιστού (βαθμός & gt? 2 τοξικότητα). Δεν βρήκαμε καμία σημαντική συσχέτιση ούτε για τις επιλεγμένες SNPs ή για τους απλότυπους με τον κίνδυνο ανάπτυξης στοματικής μυκητίασης και την αντίδραση του δέρματος σε ασθενείς ΕΘΕΓ. Ωστόσο, παρατηρήσαμε μια ένωση για NBN (rs1805794) πολυμορφισμός στην μονοπαραγοντική καθώς και πολυπαραγοντικό μοντέλο ανάλυσης. Επιπλέον, ένα από τα απλότυπος ΝΒΝ συσχετίστηκε με σοβαρή βλεννογονίτιδα του στόματος. NBN είναι ένα συστατικό της MRE συγκρότημα (MRE11-RAD50-NBN) η οποία εμπλέκεται στην ανίχνευση βλάβης, σηματοδοτώντας και την ανταπόκριση σε DSBs [17]. Αυτός ο πολυμορφισμός επιφέρει την αλλαγή στην Nibrin πρωτεΐνης σε 185ο θέση κωδικονίου από γλουταμινικό οξύ σε γλουταμίνη και η λειτουργική σημασία της αλλαγής αυτής παραμένει ασαφής [18]. Έχει αναφερθεί ότι rs1805794 δεν σχετίστηκε με οξεία παρενέργειες της ακτινοθεραπείας σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού [18] [19]. Επίσης, υπάρχουν μελέτες που αναφέρουν καμία συσχέτιση για rs1805794 και τοξικότητες τέλη της ακτινοβολίας [20] [21].

Αυτή τη στιγμή υπάρχουν μόνο λίγες μελέτες που σχετίζονται με την κανονική τοξικότητα των ιστών και ανάλυση γονότυπου σε ασθενείς ΕΘΕΓ, και είναι λιγότερο σαφές εάν οι SNPs μπορούν να χρησιμεύσουν ως βιοδείκτη για predicitng την κανονική τοξικότητα του ιστού. Werbrouck και οι συνεργάτες του [22] αναφέρουν ότι SNPs στο DNA των γονιδίων επιδιόρθωσης XRCC3 (rs861539) και Ku70 (rs2267437) μπορεί να βοηθήσει στον προσδιορισμό του κινδύνου για οξεία δυσφαγία. Μελέτη που διεξήχθη από Pratesi et al. [23] Έχει προταθεί ότι οι ασθενείς με ΧΚΧΧ1 (rs25487) και RAD51 (rs1801320) έχουν υψηλότερη πιθανότητα εμφάνισης στοματικής μυκητίασης και δυσφαγία σε ασθενείς ΕΘΕΓ. Σε αντίθεση με προηγούμενες εκθέσεις, null παραλλαγές των GSTM1 και GSTT1 έδειξε επίσης καμία σχέση με την ανάπτυξη οξείες αντιδράσεις [24]. Επίσης, μια ανάλυση μεγάλης κλίμακας για την εξέταση 3.144 SNPs από ασθενείς με καρκίνο του μαστού 156 αποκάλυψε ότι ABCA1 και IL12RB2 πολυμορφισμός είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι σε δερματίτιδα που προκαλείται από ακτινοβολία [25]. Αντίθετα, πολλές μελέτες με στόχο την έγκριση του αποτελέσματος της TGFβ1 [26], [27], ATM, GSTP1, SOD2, TGFβ1, XPD και ΧΚΧΧ1 [28] ανέφεραν καμία τέτοια ένωση για τον κίνδυνο ανάπτυξης κανονική τοξικότητα του ιστού. Νωρίτερα εκθέσεις με την προσέγγιση της ανάλυσης απλότυπος αποκάλυψαν αρκετές απλοτύπων με σημαντικά στοιχεία για την πρόβλεψη οξείες αντιδράσεις της ακτινοθεραπείας [4] [29] [30]. Η ανάλυσή μας για ΧΚΧΧ1 απλότυπος δεν συνδέσει με τον κίνδυνο της αυξημένης οξείες αντιδράσεις, αλλά NBN απλότυπος είχε μια ένωση για στοματική μυκητίαση .. Μελέτες δείχνουν ότι SNPs ή απλότυπους σε λειτουργικά σημαντικό υποψήφια γονίδια από μόνη της δεν μπορεί να συμβάλει στην επαγόμενη από την ακτινοβολία οξείες αντιδράσεις. Επιπλέον, η εκτεταμένη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας [8], [31] έδειξε μια αντιφατική ένωση για την ευαισθησία στην επαγόμενη από ακτινοβολία τοξικότητα, η οποία υποστηρίζει την ανάγκη για περαιτέρω μελέτες.

Εν κατακλείδι, αναφέρουμε ότι οι παραλλαγές γονιδίων και απλοτύπων της NBN σχετίζονται με τον κίνδυνο ανάπτυξης βλεννογονίτιδας του στόματος σε ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου που υποβάλλονται σε χημειοραδιοθεραπεία /ακτινοθεραπεία. Εκτός από τον έλεγχο για σπάνιες παραλλαγές που έχουν μεγάλες επιπτώσεις και τις κοινές παραλλαγές με μικρές επιπτώσεις, θα πρέπει να προσδιορίσει άλλους τύπους διακύμανσης και να εξερευνήσετε το γονίδιο των περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων για την ανάπτυξη μοντέλων πρόβλεψης. Περαιτέρω αντιγραφή των αποτελεσμάτων μας σε μεγάλα σύνολα δεδομένων με την προσέγγιση βάσει διαδρομής και μεγάλα γονιδιώματος μεγάλη μελέτες σύνδεσης με τη μεθοδολογική προσέγγιση μπορεί να είναι πολύ χρήσιμο για την ανάπτυξη πρόβλεψης βιοδεικτών για αυτό το πολύπλοκο γνώρισμα και τα ευρήματα πρέπει να επιβεβαιωθούν ανεξάρτητα σε διαφορετικούς πληθυσμούς.

Υποστήριξη Πληροφορίες

πίνακα S1.

μονοπαραγοντική ανάλυση των υποψηφίων πολυμορφισμών ενός νουκλεοτιδίου και της ακτινοβολίας που προκαλείται από δερματικές αντιδράσεις μετά την κατηγοριοποίηση των δειγμάτων με βάση χημειοραδιοθεραπεία και ακτινοθεραπεία μόνη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089079.s001

(DOCX)

Πίνακας S2.

μονοπαραγοντική ανάλυση των πολυμορφισμών υποψήφιος μόνο νουκλεοτιδίου και της ακτινοβολίας που προκαλείται από στοματική βλεννογονίτιδα μετά την κατηγοριοποίηση των δειγμάτων με βάση χημειοραδιοθεραπεία και ακτινοθεραπεία μόνη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089079.s002

(DOCX)

Ευχαριστίες

Είμαστε ευγνώμονες σε όλους τους συμμετέχοντες ασθενείς για τη συνεργασία τους. Είμαστε υπόχρεοι στον Δρ Κ Satyamoorthy, Διευθυντής της Σχολής Επιστημών Ζωής για την ενθάρρυνσή του και Manipal Πανεπιστήμιο για την παροχή των εγκαταστάσεων, ενώ ανάληψη αυτής της μελέτης. Θέλουμε να ευχαριστήσουμε τον καθηγητή Π Gopalakrishna Bhat, Καθ Padmalatha Rai Σ και ο Δρ Saadi Αμπντούλ Vahab για τις χρήσιμες παρατηρήσεις σχετικά με το χειρόγραφο.