Αφηρημένο

Οι παθοφυσιολογικών μηχανισμών που διέπουν την ανάπτυξη της παχυσαρκίας και μεταβολικών ασθενειών δεν είναι καλά κατανοητοί. Για να αποκτήσετε περισσότερες πληροφορίες για τις γενετικές μεσολαβητών που σχετίζονται με την έναρξη και την πρόοδο της διατροφής που προκαλείται από την παχυσαρκία και μεταβολικά νοσήματα, μελετήσαμε τις μοριακές αλλαγές σε απάντηση σε μια δίαιτα υψηλή σε λιπαρά (HFD), χρησιμοποιώντας μια λειτουργία-of-action, με τον εντοπισμό δικτύου (MNI) ανάλυση. Ολίγο ανάλυση μικροσυστοιχιών DNA διεξήχθη επί σπλαχνικού και του υποδόριου λιπώδους ιστού και των μυών αρσενικών ποντικών C57BL /6N φυσιολογική δίαιτα ή HFD για 2, 4, 8, και 12 εβδομάδες. Κάθε ένα από αυτά τα δεδομένα ερωτάται κατά τον αλγόριθμο MNI, και οι κατάλογοι των top 5 υψηλή θέση γονιδίων και γονιδιακών οντολογίας (GO) -annotated μονοπάτια που ήταν σημαντικά υπερεκπροσωπούνται μεταξύ των 100 υψηλότερη κατάταξη γονίδια σε κάθε χρονικό σημείο στις 3 διαφορετικούς ιστούς των ποντικών Fed η HFD εξετάστηκαν στην παρούσα μελέτη. Τα 40 υψηλότερη κατάταξη γονίδια που ταυτοποιήθηκαν με ανάλυση MNI σε κάθε χρονικό σημείο σε διαφορετικούς ιστούς των ποντικών με επαγόμενη από δίαιτα παχυσαρκία υποβλήθηκαν σε ομαδοποίηση με βάση την χρονική μοτίβα τους. Με βάση τα προαναφερθέντα αποτελέσματα, διερευνήσαμε την διαδοχική επαγωγή διακριτών οσφρητικών υποδοχέων και τη διέγερση των γονιδίων σχετιζόμενων με τον καρκίνο κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης της παχυσαρκίας τόσο λιπώδεις ιστούς και τους μυς. Τα κορυφαία 5 γονίδια που αναγνωρίζονται με τη χρήση της ανάλυσης MNI σε κάθε συστάδα χρονικό σημείο και γονίδιο που ταυτοποιείται με βάση την χρονική μοτίβα τους στους περιφερειακούς ιστούς των ποντικών που παρέχονται νέα και συχνά προκαλεί έκπληξη γνώσεις σχετικά με τις πιθανές γενετικές μεσολαβητές για την εξέλιξη της παχυσαρκίας.

Citation : Choi Υ, Hur CG, Πάρκο T (2013) Πρόκληση Όσφρηση και σχετίζονται με τον καρκίνο γονίδια σε ποντίκια που τρέφονταν μια υψηλή σε λιπαρά διατροφή, όπως αξιολογείται μέσω της λειτουργίας-του-Δράση με ανάλυση αναγνώρισης δικτύου. PLoS ONE 8 (3): e56610. doi: 10.1371 /journal.pone.0056610

Επιμέλεια: Richard L. Eckert, Πανεπιστήμιο του Maryland School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 2, Αυγούστου 2012? Αποδεκτές: 15 Γενάρη, 2013? Δημοσιεύθηκε: 26, Μαρτίου του 2013

Copyright: © 2013 Choi et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών της Κορέας (NRF) επιχορήγηση που χρηματοδοτείται από την κυβέρνηση της Κορέας (MEST) (Νο 2.012 έως 0.000.643). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ανάλυση μικροσυστοιχιών επέτρεψε τη χρήση της έκφρασης ολόκληρου του γονιδιώματος προφίλ να κατανοήσει τους μηχανισμούς υποκείμενο της παχυσαρκίας και μεταβολικών επιπλοκών και να προσδιορίσει βασικές γενετικές μεσολαβητές. Στατιστικές προσεγγίσεις χρησιμοποιούνται για την ανάλυση των δεδομένων των μικροσυστοιχιών μπορούν να ταξινομηθούν σε 2 μεγάλες κατηγορίες: τις μεθόδους που προσδιορίζουν διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων [1], [2], και εκείνους που ταξινομούν τα γονίδια, σύμφωνα με την λειτουργική εξάρτηση (π.χ., ιεραρχικές ομαδοποίησης) [3]. Αν και η ανάλυση μικροσυστοιχιών έχει αποδώσει ορισμένα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, δεν είναι μια πολύ πρακτική μέθοδο λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι η αναγνώριση των γονιδίων που επηρεάζονται άμεσα από μια κατάσταση είναι δύσκολη από τις εκατοντάδες έως χιλιάδες γονίδια που παρουσιάζουν μεταβολές στην έκφραση. Για να ξεπεραστεί αυτό το πρόβλημα, Berneardo et al. αναπτύξει μια προσέγγιση βάσει μοντέλου που ξεχωρίζει με ακρίβεια τους στόχους μιας ένωσης από τις έμμεσες ανταποκρίθηκαν [4]. Αυτή η προσέγγιση, δηλαδή, ο τρόπος-of-action, με τον εντοπισμό δικτύου (MNI), περιλαμβάνει την αντίστροφη μηχανική ενός μοντέλου δικτύου ρυθμιστικών αλληλεπιδράσεων σε έναν οργανισμό του ενδιαφέροντος χρησιμοποιώντας ένα σύνολο δεδομένων εκπαίδευσης του προφίλ έκφρασης ολόκληρου του γονιδιώματος. Ο αλγόριθμος MNI έχει εφαρμοστεί με επιτυχία για τον προσδιορισμό μεσολαβητές ασθένεια, καθώς και φαρμακευτικών στόχων με τη μελέτη των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης από ζύμη [4], τον άνθρωπο (Α Ergun και JJ Collins, αδημοσίευτα δεδομένα), βακτήρια και άλλους οργανισμούς (XH, αδημοσίευτα δεδομένων).

Η διαφορική έκφραση μπορεί να μελετηθεί από μια στατική ή χρονική άποψη. Σε ένα στατικό πείραμα, οι συστοιχίες που λαμβάνονται ανεξάρτητα από το χρόνο, ουσιαστικά λαμβάνοντας ένα στιγμιότυπο της γονιδιακής έκφρασης. Από την άλλη πλευρά, σε μια χρονική πείραμα, οι συστοιχίες συλλέγονται κατά τη διάρκεια μιας χρονικής πορείας, διευκολύνοντας τη μελέτη της δυναμικής συμπεριφοράς της γονιδιακής έκφρασης. Οι περισσότεροι συγκεντρώθηκαν προηγουμένως συνόλων δεδομένων μικροσυστοιχιών ήταν στατική, δηλαδή, τα αποτελέσματα που λαμβάνονται με βάση τη μέτρηση της γονιδιακής έκφρασης σε ένα μόνο χρονικό σημείο [5]. Δεδομένου ότι η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης είναι μια δυναμική διαδικασία, είναι σημαντικό να προσδιοριστούν και να χαρακτηριστούν οι αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση πάροδο του χρόνου. Ως εκ τούτου, έχουν τα πειράματα μικροσυστοιχιών πολλές χρονοσειρές έχουν διεξαχθεί για να μελετήσουν τέτοιες βιολογικές διαδικασίες όπως αβιοτικό στρες, την εξέλιξη της νόσου, καθώς και τις απαντήσεις των ναρκωτικών [6] – [8].

ανάλυση μικροσυστοιχιών για τη μελέτη των μηχανισμών που διέπουν την παχυσαρκία ήταν για πρώτη φορά από Σούκας

et al

. το 2000 [9]. Χρησιμοποίησαν περίπου 6.500 ποντικού γονιδίων σε ζεύγη από λιπώδεις ιστούς σε

ob /ob ποντίκια και

άγριου τύπου άπαχου ποντικούς. Στη συνέχεια, πολλές τέτοιες μελέτες διεξήχθησαν: περισσότερα από 30 προσεγγίσεις μικροσυστοιχιών έχουν αξιοποιηθεί για την εκτίμηση των αλλαγών στην έκφραση του γονιδίου στους λιπώδεις ιστούς, το ήπαρ, τον υποθάλαμο, σκελετικούς μύες, έντερα και τα νεφρά άπαχου και παχύσαρκα ζώα ή ανθρώπους. Μια συχνή περιορισμός αυτών των μελετών είναι ότι δεν είναι χρονικά επιλυθεί και δεν παρέχουν κατ ‘ανάγκην πληροφορίες ενός τελικού σημείου ή στάδιο της νόσου. Σημαντικά λιγότερα είναι γνωστά σχετικά με τα βασικά γενετική μεσολαβητές της HFD επαγόμενη παχυσαρκία και τη δυναμική των αλλαγών στις μεταβολικές διεργασίες που σχετίζονται με αυτή την κατάσταση. Για να αποκτήσετε περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τα γενετικά μεσολαβητών που σχετίζονται με την έναρξη και την πρόοδο της διατροφής που προκαλείται από την παχυσαρκία και μεταβολικά νοσήματα, μελετήσαμε τις μοριακές αλλαγές σε απάντηση της HFD, χρησιμοποιώντας μια ενοποιητική χρονικά επιλυθεί προσέγγιση.

Υλικά και μέθοδοι

δήλωση Ηθικής

Όλα τα ζωικά πειράματα διεξήχθησαν σύμφωνα με την κορεατική Τροφίμων και Φαρμάκων (KFDA) κατευθυντήριες γραμμές. Πρωτόκολλα εξετάστηκαν και εγκρίθηκαν από την Επιτροπή Θεσμικών Ζωικά Φροντίδα και Χρήση (IACUC) του Yonsei Εργαστήριο Κέντρο Ερευνών των Ζώων (YLARC) (Άδεια #: 2011 – 0061). Όλα τα ποντίκια διατηρήθηκαν στο συγκεκριμένο παθογόνο-free εγκατάσταση του YLARC.

Ζώα και δίαιτες

Πέντε εβδομάδων αρσενικών ποντικών C57BL /6N ελήφθησαν από Orient Bio (Gyeonggi-do, Νότια Κορέα). Όλα τα ζώα στεγάζονται σε ειδικές συνθήκες άνευ παθογόνου, με θερμοκρασία 21 ± 2,0 ° C, 50 ± 5% σχετική υγρασία, και ένα 12 ώρες φωτός /κύκλο 12 ωρών σκότους. Από μια εβδομάδα πριν την εκκίνηση της παρέμβασης δίαιτα, όλα τα ζώα τράφηκαν τυπική τροφή. Στην αρχή της μελέτης, τα ποντίκια χωρίστηκαν σε 2 ομάδες: (1) Ομάδα ελέγχου τροφοδοτείται στην κανονική δίαιτα (ND, n = 40) και (2) μία ομάδα που ετράφησαν με την υψηλή σε λιπαρά δίαιτα (HFD, n = 40). Τα ποντίκια που παρέχονται τροφή και νερό

κατά βούληση

. Η πρόσληψη σωματικού βάρους και τα τρόφιμα παρακολουθούνταν σε όλη τη μελέτη. Στις 2, 4, 8, και 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της μελέτης, σκοτώθηκαν 10 ζώα από κάθε ομάδα. Οι ιστοί καταψύχθηκαν ακαριαία αμέσως σε υγρό άζωτο και αποθηκεύτηκαν στους -80 ° C μέχρι την περαιτέρω επεξεργασία.

εκχύλιση RNA για ανάλυση μικροσυστοιχιών

Ολικό RNA εξήχθη από επιδιδυμίδας και υποδόριο λίπος ιστούς και γαστροκνήμιο μυς κάθε ποντικού χρησιμοποιώντας ΤπζοΙ (Invitrogen, CA, USA), σύμφωνα με τις συστάσεις του κατασκευαστή. Συγκεντρώσεις και την καθαρότητα των δειγμάτων RNA προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας ένα Nano Drop ND-1000 φασματοφωτόμετρο (Nano Drop Technologies, Inc., Wilmington, DE, USA). παρασκευάσματα RNA κρίθηκαν κατάλληλα για υβριδισμό συστοιχίας μόνο αν τα δείγματα έδειξαν άθικτο ζώνες 18S και 28S rRNA και εμφανίζεται κανένα χρωμοσωμικές κορυφές ή προϊόντα αποδόμησης RNA. Η ακεραιότητα των δειγμάτων RNA προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας ένα Σύστημα Bioanalyzer 2100 (Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA).

πραγματικού χρόνου ποσοτική PCR

σε πραγματικό χρόνο PCR ενίσχυση διεξήχθη με το κιτ SYBR πρόμιγμα Ex Taq (Takara, Κιότο, Ιαπωνία) με ένα ελαφρύ Cycler 2 (Roche Applied Science, Indianapolis, USA). Το αρχικό στάδιο μετουσίωσης ήταν στους 95 ° C για 10 s, που ακολουθείται από 40 κύκλους ενίσχυσης στους 95 ° C για 3 s και 60 ° C για 40 s. έκφραση mRNA προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη σχετική τυπική μέθοδο καμπύλη και ομαλοποιήθηκε ως προς το γονίδιο καθαριότητας. Τα εναύσματα (με νόημα και αντινόημα, αντιστοίχως) ήταν ως ακολούθως: Gli2, 5′-GCC AAC CAG AAC AAG CAG ΑΑ-3 ‘, 5′-CGC ΤΤΑ TGA ATG GTG ΑΤΟ GG -3′? Gucy2c, 5’-ΟΤΟ CGG TTA CTG CTC TTC CA-3 ‘, 5′-TTG TCC ATC ATC ΑΓΓ ACG CT -3′? Olfr1181, 5’-CCT GAC AGT CAT GGC CTT TG-3 ‘, 5′-ACC CAG GAA GCC CAG ΑΤΑ ΑΑ -3′? Atp8b3, 5’-Γ.Ο.Σ. TGA GCA GGA TGT GAC CG-3 ‘, 5′-GGC TTG CAT GAA ΑΑΤ GCT GT -3′? Tmem46, 5’-ΤΤΤ TCC AGC AGC ΑΓΓ AGC ΤΑ -3 ‘, 5′-GCT GAG GAG ΑΑΑ ΑΓΓ GAT GC-3′? PTHR2, 5’-ATG CAA GGG AGA AAC CCA TC-3 ‘, 5′-TAG ATC CTC CCA CAC AGC CA-3′? Cdh7, 5’-ΤΟΟ ACT GGG CAT ΤΤΤ CAA GA -3 ‘, 5′-GGG GAT CAG CAT CTC GAT ΤΤ -3′? Mep1b, 5’-GAT GGC CAC ΑΤΑ CCA TTC CA-3 ‘, 5′-ΤΑΑ GGC GAT AGC GCT ΥΠΑ ΑΑ -3′? Lamc3, 5’-GAC ATG GGC TCT TGC TAC GA -3 ‘, 5′-CGT TCT CGA ACT CAG GCA GA -3′? GAPDH, 5’-GGA GAT TGT TGC CAT CAA CG-3 ‘, 5′-ΤΤΤ GCC ΟΤΟ AGT GGA GTC AT -3’.

υβριδοποίησης μικροσυστοιχιών και ανάλυση δεδομένων

Ίσες ποσότητες ολικού RNA συνενώθηκαν από 10 ποντίκια σε κάθε πειραματική ομάδα και υποβλήθηκαν σε πειράματα μικροσυστοιχιών εις τριπλούν. Για την ανάλυση, 2 μg ολικού RNA σημάνθηκε και ενισχύθηκε με τη χρήση της καθολικής Linkage Σύστημα αντιπληροφοριακό RNA (aRNA) κιτ επισήμανσης (Kreatech Diagnostics, Amsterdam, The Netherlands). Οι Cy5-σημασμένο Arnas επαναιωρήθηκαν σε 10 μι διαλύματος υβριδισμού (GenoCheck, Κορέα). Τα επισημασμένα Arnas υβριδοποιήθηκαν στο NimbleGen ποντίκι ολόκληρο το γονιδίωμα 12-plex array (Roche NimbleGen, Inc., WI, USA) που περιείχε 60-μερές ανιχνευτές που εκπροσωπούν 42.576 γονίδια (κατά μέσο όρο 3 ανιχνευτές ανά στόχο). Οι συστοιχίες σαρώθηκαν χρησιμοποιώντας μια μικροσυστοιχία σαρωτή GenePix 4000B. Τα στοιχεία προέρχονται από τις σαρωμένες εικόνες χρησιμοποιώντας NimbleScan έκδοση λογισμικού 2.4 (Roche NimbleGen), και η Στιβαρή πολλαπλών μικροπλακετών Μέση αλγόριθμος χρησιμοποιείται για να παράγει αξίες της γονιδιακής έκφρασης. Οι κανονικοποιημένες και log-μετασχηματιστεί τιμές έντασης στη συνέχεια αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας GeneSpring GX 10 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) και GenePlex (Istech, Inc., Σεούλ, Νότια Κορέα). Οι λεπτομέρειες της επισήμανσης, υβριδοποίησης, σάρωσης και την ομαλοποίηση των δεδομένων που παρέχονται στην ιστοσελίδα NimbleGen (https://www.nimblegen.com). τα επίπεδα έκφρασης των γονιδίων μεταξύ των δειγμάτων ΝΔ και HFD αξιολογήθηκαν συγκρίνοντας τις μέσες αναλογίες έκφραση της κάθε ομάδας. Ιεραρχική ομαδοποίηση έγινε σε GeneSpring GX 7.3.1 λογισμικού (Agilent Technologies, Santa Clara, CA), χρησιμοποιώντας τιμές έκφρασης μέση γονιδίου υπό HFD κατάσταση διαιρείται με το μέσο της έκφρασης του γονιδίου της ΝΔ, ανά χρονικό σημείο.

MNI αλγόριθμο

Εμείς κατασκευάσαμε ένα σύνολο δεδομένων συλλογή που αποτελείται από εκατοντάδες προφίλ έκφρασης στον οργανισμό του ενδιαφέροντος? ότι τα προφίλ έκφρασης είχαν κατεβάσει από το Gene Expression Omnibus, μια δημόσια αποθήκη των μελετών μικροσυστοιχιών. Ο αλγόριθμος MNI εφαρμόστηκε, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο που αναπτύχθηκε από Xing et al. [10], και είχε ρυθμιστεί για να εξάγει τα κορυφαία 200 μεσολαβητές για κάθε δείγμα και παράγουν τις σχετικές Ζ-βαθμολογίες για αυτά τα σύνολα ανιχνευτή. Το Z-score για σύνολα ανιχνευτών που δεν ήταν μέσα στη λίστα των 100 κορυφαίων ανιχνευτών προσδιορίζονται ως μεσολαβητές για ένα δεδομένο δείγμα μηδενίζονται. Για να προσδιορίσετε μια χαρακτηριστική λίστα των γονιδίων σε κάθε ομάδα, οι Ζ-βαθμολογίες σε όλη δείγματα και σύνολα ανιχνευτών για τα αντίστοιχα γονίδια κατά μέσο όρο και κατατάσσονται. επιλέχθηκαν οι 100 κορυφαίες γονίδια εντός του εν λόγω κατάλογο ήταν να αναφερθεί ως σημαντική γενετική μεσολαβητές. Μια υψηλότερη μέση βαθμολογία-z είναι μια ένδειξη του μεγαλύτερου αριθμού εμφανίσεων ενός γονιδίου στους καταλόγους που δημιουργούνται με τον αλγόριθμο MNI σε κάθε ομάδα. Οι 100 υψηλότερη κατάταξη γονίδια κατατάσσονται σύμφωνα με τη βιολογική διαδικασία στην οποία εμπλέκονται, σύμφωνα με τα κριτήρια που καθορίζονται από τον Συνήγορο του Πολίτη.

Αποτελέσματα

Επίδραση της HFD τρέφονται με σπλαχνική παχυσαρκία

τα οφέλη του σωματικού βάρους των ποντικών τρέφονται οι δίαιτες 2 κατά την περίοδο των 12 εβδομάδων που φαίνεται στο Σχήμα 1Α. Η διαφορά στο βάρος του σώματος μεταξύ των 2 ομάδων συνέχισαν να αυξάνουν κατά την διάρκεια της πειραματικής σίτισης: η διαφορά ήταν περίπου 45% κατά 12 εβδομάδες. Η αύξηση του σωματικού βάρους που σχετίζεται με την HFD εν μέρει αποδίδεται στην επέκταση του σπλαχνικού λιπώδους ιστού. Οι μάζες της επιδιδυμίδας, περινεφρικό, μεσεντερικών, και οπισθοπεριτοναϊκή μαξιλάρια του λίπους από τα ποντίκια τρέφονται HFD για 12 εβδομάδες ήταν 42%, 40%, 54% και 42%, αντίστοιχα? η διαφορά στις μάζες ήταν μεγαλύτερη στην HFD τρεφόμενα ποντίκια σε σχέση με το ND-Fed ομάδα (Σχήμα 1Β-F). Επιπλέον, HFD τρέφονται ποντίκια εμφάνισαν σημαντικές μειώσεις στα υγρά βάρη των γαστροκνήμιο (-13%) και του υποκνημιδίου (-16%) των μυών στις 12 εβδομάδες σε σύγκριση με εκείνες του ND-τρέφονται ποντίκια (Σχήμα 1 G και Η).

αύξηση του σωματικού βάρους (Α) του σώματος. (Β) Συνολική σπλαχνικό λίπος βάρος-pad. (C) Επιδιδυμιδικού βάρος λίπος-pad. (D) Περινεφρικό βάρος λίπος-pad. (Ε) Μεσεντερική βάρος λίπος-pad. (F) οπισθοπεριτοναϊκών βάρος λίπος-pad. μυϊκή μάζα (G) του γαστροκνημίου. μυϊκή μάζα (H) υποκνημίδιου. Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές ± SEM. *

P

& lt?. 0.05

Η

ανταπόκριση μεταγραφή του WAT και των μυών στο HFD κατά τη διάρκεια των 12 εβδομάδων χρονική πορεία

Η γονιδιακή έκφραση προφίλ στο WAT και μυς ποντικών αξιολογήθηκε μέσω της ανάλυσης ολιγονουκλεοτίδιο μικροσυστοιχιών. Μεταξύ 25.291 γονίδια στο NimbleGen Mouse Ολόκληρο Oligo 12-plex τσιπ που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη μελέτη, 21.890 γονίδια (86%) ταυτοποιήθηκαν ως γνωστά γονίδια. Μετά τον προσδιορισμό των διαχρονικών αποτελεσμάτων της HFD σε 12 εβδομάδες το χρόνο, φυσικά, επικεντρωθήκαμε στην ανατομία των ειδικών εφέ HFD στο μεταγραφικό της επιδιδυμίδας και του υποδόριου λιπών και των μυών. δεδομένα μικροσυστοιχιών αναλύθηκαν με ιεραρχική συσταδοποίηση εμπλουτισμένου λειτουργικών ομάδων γονιδίων (με βάση Gene Ontology) και τα σημαντικά αποτελέσματα απεικονίζονται γραφικά σε ένα χάρτη θερμότητας (Σχήμα 2). Η HFD προκάλεσε διακεκριμένες μεταβολές στην έκφραση γονιδίων σε επιδιδυμίδας και υποδόρια λιπών και των μυών των ποντικών συναρτήσει του χρόνου, και πιο σημαντικές αλλαγές φαίνονται στον επιδιδυμικού λιπώδους ιστού. Συγκεκριμένα, εξέχοντες αλλαγές έκφρασης παρατηρήθηκαν στην πρώιμη φάση (εβδομάδα 2 έως την εβδομάδα 4) και ο εμπλουτισμός του μεταβολισμού των λιπιδίων και φλεγμονώδεις διαδικασίες ήταν σημαντική μεταξύ των επάνω ρυθμισμένη HFD αποκρίνονται γονιδίων, ενώ G-πρωτεΐνη υποδοχέα πρωτεΐνης μονοπάτι και ηλεκτρονίων σηματοδότησης μεταφορές ήταν πιο σημαντική από τα κάτω-ρυθμίζονται HFD-γονιδίων που αποκρίνονται στον ιστό επιδιδυμίδας λίπος.

οι τιμές που χρησιμοποιούνται για την ομαδοποίηση είναι κατά μέσο όρο HFD έναντι της ΝΔ ανά αναλογία έκφρασης χρονικό σημείο. Τα κλαδιά του δέντρου κατάσταση χρωματισμένα έτσι να διακρίνει τρεις υποομάδες με τη μεγαλύτερη απόσταση που αντιστοιχεί σε τρεις ιστούς του χρόνου-μάθημα: επιδιδυμίδας λιπώδους ιστού (κόκκινο), υποδόριο λιπώδη ιστό (μπλε) και gastrocnemious μυών (πράσινο). Αυτό συνοψίζεται στο μπαρ το χρώμα κάτω από το διάγραμμα διασποράς.

Η

MNI ανάλυση της θεραπείας χρονική πορεία με την HFD

Για να διευκρινιστεί η χρονική πορεία και τις μεταβολικές διαδικασίες που διέπουν την εξέλιξη της παχυσαρκίας που προκαλείται από η HFD, προσδιορίσαμε τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης του επιδιδυμίδας και υποδόριο λίπος ιστούς και γαστροκνήμιο μυ των ποντικών με τη χρήση ανάλυσης ολιγονουκλεοτιδίου μικροσυστοιχιών. Κάθε ένα από αυτά τα δεδομένα ερωτάται κατά την ανακατασκευασμένη δικτύου (αλγόριθμος MNI), και τα προκύπτοντα πιθανών γενετικών μεσολαβητών σε κάθε περίπτωση κατατάχθηκαν σύμφωνα με τη στατιστική Z-score. Οι κατάλογοι των top 5 δυνητικών γενετική μεσολαβητές για την πρόοδο της παχυσαρκίας σε επιδιδυμίδας και υποδόριο λίπος ιστούς και γαστροκνήμιο μυ των ποντικών ετράφησαν με την HFD για 2, 4, 8, και 12 εβδομάδων παρουσιάζονται στους Πίνακες 1, 2, 3. η πιο χαρακτηριστική γονίδια απέναντι όλους τους ιστούς στη λίστα συνδέθηκαν με καρκίνο? τα γονίδια σε αυτή την κατηγορία περιλαμβάνονται

Nek11

,

Gli2

,

Tmem46

,

Mep1b

,

Ccdc109b

,

Rab23

,

Patz1

, και

Hdac9

. Ο δεύτερος εκπρόσωπος λειτουργική θέμα είχε σχέση με οσφρητικά μεταγωγή, και περιλαμβάνεται αυτά τα γονίδια

Olfr1181

,

Olfr1173

,

Olfr855

,

Olfr1056

,

Olfr716

, και

Tmem16b

. Για την επικύρωση των αποτελεσμάτων των μικροσυστοιχιών ποσοτικά, αναλύσαμε τα επίπεδα έκφρασης του mRNA της κορυφαία γονίδια με PCR πραγματικού χρόνου. Σε όλες τις περιπτώσεις, μια ισχυρή αντιστοιχία μεταξύ των δεδομένων μικροσυστοιχιών και πραγματικού χρόνου PCR αποτελέσματα παρατηρήθηκε (Σχήμα 3). Μετρήσαμε επίσης τα βασικά επίπεδα έκφρασης επιλεγμένων γονιδίων συμπεριλαμβανομένων αρκετών οσφρητικούς υποδοχείς στους ιστούς επιδιδυμικού λίπους του ND- ή HFD τρέφονται ποντίκια, χρησιμοποιώντας PCR πραγματικού χρόνου. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα βασικά επίπεδα έκφρασης υψηλή θέση οσφρητικά γονίδια (Olfr1181, Olfr513, Olfr960 και Olfr1245) ήταν συγκρίσιμες με εκείνες των κορυφαίων πέντε γονίδια (Gli2, Gucy2c, Atp8b3 και Tmem46) που προσδιορίζονται από την ανάλυση MNI κατά την εβδομάδα 4 το επιδιδυμίδας λιπώδους ιστού (Εικόνα S1).

ποσοτική πραγματικού χρόνου PCR ανάλυση της έκφρασης του mRNA για επιλεγμένους στόχους γονίδιο που ταυτοποιείται με ανάλυση MNI στις επιδιδυμικού λίπους ιστούς των ποντικών. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως μέσος όρος ± SEM από τουλάχιστον 3 ξεχωριστά πειράματα.

Η

Η

Λειτουργική ανάλυση του άκρως κατετάγη γενετικές μεσολαβητές

επόμενο επικεντρώθηκε On The Go-σχολιασμένο μονοπάτια που ήταν σημαντικά υπερεκπροσωπούνται μεταξύ των υψηλή θέση γενετική μεσολαβητές. Για την ανάλυση μας, έχουμε υποστεί τα 100 υψηλότερη κατάταξη γονίδια που προσδιορίζονται από την ανάλυση MNI της επιδιδυμίδας και του λιπώδους ιστού υποδόρια και γαστροκνήμιο μυ των ποντικών με διατροφή που προκαλείται από την παχυσαρκία στην οδό ανάλυση με βάση τους σχολιασμούς βιολογική διαδικασία GO (Πίνακες 4, 5, 6) . Βρήκαμε ότι η οσφρητική μεταγωγή ήταν ιδιαίτερα εμπλουτισμένο στο επιδιδυμίδας και του λιπώδους ιστού και του υποδόριου γαστροκνήμιο μυ των HFD τρέφονται ποντίκια σε σύγκριση με το ND-τρέφονται τα ποντίκια σε όλα τα χρονικά σημεία. Ακόμη και το δεύτερο εκπρόσωπο λειτουργική θέμα της επιδιδυμίδας λίπους που σχετίζονται με τον καρκίνο σε όλα τα χρονικά σημεία. Οι οδοί που πιστεύεται ότι συνδέονται με την εξέλιξη της παχυσαρκίας στην επιδιδυμικού λίπους σύμφωνα με την ανάλυση MNI περιλαμβάνονται Wnt σηματοδοτικό μονοπάτι, μελανογένεση, χημειοκίνη οδό σηματοδότησης, εστιακή προσκόλληση, ΜΑΡΚ σηματοδοτική οδό, μεταβολισμού της πουρίνης, ρύθμιση του κυτταροσκελετού της ακτίνης, η αλληλεπίδραση νευροαντιδραστικά συνδέτη-υποδοχέα, και εξωκυτταρική μήτρα (ECM) υποδοχέα αλληλεπίδραση. Στην υποδόριου λίπους, άλλες οδούς που προσδιορίζονται από την ανάλυση MNI για την εξέλιξη της παχυσαρκίας περιλαμβάνονται σηματοδοτικό μονοπάτι ασβέστιο, γοναδοτροπίνη που απελευθερώνει ορμόνη (GnRH) οδού, καθοδήγηση άξονα, του κυτταρικού κύκλου, και το μεταβολισμό της τυροσίνης σηματοδότησης. Στο γαστροκνήμιο μυ, εκτός από το οσφρητικό μεταγωγής που αναφέρθηκαν παραπάνω, οι υπερ-εκπροσωπούνται ομάδες που προσδιορίζονται σύμφωνα με το GO βιολογικές διεργασίες για την εξέλιξη της παχυσαρκίας ήταν εκείνοι που εμπλέκονται στις διάφορες κυτταρικές διαδικασίες όπως η αλληλεπίδραση νευροενεργές συνδέτη-υποδοχέα, η αλληλεπίδραση υποδοχέα κυτοκίνης-κυτοκίνης, μονοπάτια που σχετίζονται με τον καρκίνο, σηματοδοτικό μονοπάτι της ινσουλίνης, μονοπάτια που συνδέονται με καρκίνο του παχέος εντέρου, του λιπώδους ιστού μονοπάτι σηματοδότησης, σακχαρώδη διαβήτη τύπου II, και μόρια κυτταρικής προσκόλλησης.

Η

Η

Εκπρόσωπος χρονική πορεία προφίλ συμπλέγματα

Θα υποβληθεί τις 40 υψηλότερη κατάταξη γονίδια που προσδιορίζονται από την ανάλυση MNI σε κάθε χρονικό σημείο στο επιδιδυμίδας και του υποδόριου λίπους ιστούς και γαστροκνήμιο μυ των ποντικών με διατροφή που προκαλείται από την παχυσαρκία με την ομαδοποίηση με βάση την χρονική μοτίβο τους. Το Σχήμα 4 δείχνει γονίδια που παρατηρήθηκαν να έχουν φθίνουσα κατάταξη απέναντι χρονικό σημείο, με κορυφή σε 2 εβδομάδα. Οι βιολογικές διαδικασίες που ελέγχονται από γονίδια σε αυτό το σύμπλεγμα περιλαμβάνεται ρύθμιση της αντίστασης στην ινσουλίνη (ΕΑ: Dusp12), καρκίνο (ΕΑ: Nek11, A4gnt? SA: Srp9), τη φλεγμονή (ΕΑ: Siglece? Μ: Nrip3, Sez6l), και οσφρητικές μεταγωγή (ΕΑ : Olfr 513, 433? SA: Olfr 823) (πίνακες 7, 8, 9). Τα γονίδια δείχνονται στα Σχήματα 5 και 6 εμφάνισαν την υψηλότερη κατάταξη στα ενδιάμεσα χρονικά σημεία 4 και 8 εβδομάδες, αντίστοιχα. Και για τις δύο ομάδες, η πλειοψηφία των γονιδίων σε αυτή την κατηγορία συνδέθηκαν με τον καρκίνο (ΕΑ: Gli2, Gucy2c, LSM1, Duoxa1, lasp1? SA: Vav3, Kcnrg, Tle6, Rab23? Μ: DCC, Rassf2, Κάθετα, Pdgfr1), φλεγμονή (SA: Btn2a2, Def6? Μ: LL13, Rap1gds1), την αντίσταση στην ινσουλίνη (SA: Neurod4? Μ: Mapk9), και οσφρητικές μεταγωγή (ΕΑ: Olfr 1181, 960, 536, 654, 527? SA: Olfr 855, 888, 305, 1056, 960, 685, 1048? Μ: Olfr 699, 800, 978, 232, 872) (πίνακες 10, 11, 12, 13, 14, 15). Το Σχήμα 7 δείχνει γονίδια που εμφάνισαν αύξηση κατάταξη σε όλα τα χρονικά σημεία, με κορυφή στα 12 εβδομάδα. Βιολογικές διαδικασίες για τα γονίδια σε αυτό το σύμπλεγμα περιλαμβάνεται ρύθμιση της λιπογένεσης (ΕΑ: Smad7, Adhfe1), την πρόσληψη τροφής (Μ: PYY), τη φλεγμονή (ΕΑ: Folr2, ΡϋΕ7Α, VIPR2? SA: Rfxdc2, Aqp5, Cpb2), καρκίνο (Μ: Lin28, GSTM1, Safb2), και οσφρητικές μεταγωγή (ΕΑ: Olfr 16, 1000? SA: Olfr 716, 45? Μ: Olfr 689, 347) (πίνακες 16, 17, 18). Τα γονίδια που φαίνεται στο Σχήμα 8 παρουσίασαν μια σταθερή υψηλή κατάταξη MNI καθ ‘όλη τη χρονική πορεία. Αυτή η συστάδα περιείχε τα γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο (ΕΑ: Tmem46? SA: Trim62? Μ: Hdac9), την αντίσταση στην ινσουλίνη (ΕΑ: Camk2g), ηπατική ίνωση (Μ: Tmem67), και οσφρητικές μεταγωγή (SA: Olfr 1173, 411, 855) (Πίνακας 19).

τα γονίδια που παρουσίασαν μείωση της κατάταξης σε όλη χρονικά σημεία όπως προέκυψε από την ανάλυση MNI, με αιχμή σε 2 εβδομάδες στους περιφερικούς ιστούς των ποντικών. (Α) Επιδιδυμιδικού λιπώδη ιστό. (Β) υποδόρια λιπώδη ιστό. (C) των μυών.

Η

Τα γονίδια που παρουσίασαν την υψηλότερη κατάταξη στο ενδιάμεσο χρονικό σημείο της 4 εβδομάδες όπως προέκυψε από την ανάλυση MNI στους περιφερικούς ιστούς των ποντικών. (Α) Επιδιδυμιδικού λιπώδη ιστό. (Β) υποδόρια λιπώδη ιστό. (C) των μυών.

Η

Τα γονίδια που παρουσίασαν την υψηλότερη κατάταξη στο ενδιάμεσο χρονικό σημείο της 8 εβδομάδων όπως προέκυψε από την ανάλυση MNI στους περιφερικούς ιστούς των ποντικών. (Α) Επιδιδυμιδικού λιπώδη ιστό. (Β) υποδόρια λιπώδη ιστό. (C) των μυών.

Η

Τα γονίδια που παρουσίασαν αύξηση κατάταξη σε όλη χρονικά σημεία όπως προέκυψε από την ανάλυση MNI, με μια κορυφή στα 12 εβδομάδες στους περιφερικούς ιστούς των ποντικών. (Α) Επιδιδυμιδικού λιπώδη ιστό. (Β) υποδόρια λιπώδη ιστό. (C) των μυών.

Η

Τα γονίδια που παρουσίασαν μια σταθερά υψηλή MNI κατάταξη καθ ‘όλη τη χρονική πορεία όπως προέκυψε από την ανάλυση MNI στους περιφερικούς ιστούς των ποντικών. (Α) Επιδιδυμιδικού λιπώδη ιστό. (Β) υποδόρια λιπώδη ιστό. (C) των μυών.

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Συζήτηση

Τα ζώα χρησιμοποιούν οσφρητικό σύστημα τους να παρακολουθεί το χημικό περιβάλλον για τα μόρια που αποκαλύπτουν τις πηγές τροφίμων ή τοξικές ουσίες και σηματοδοτούν την παρουσία των αρπακτικών [11]. Υπάρχουν πολυάριθμες οσφρητικούς υποδοχείς διαφόρων τύπων, με όσο το 1000 στο γονιδίωμα θηλαστικού που αντιπροσωπεύουν περίπου το 3% της γενετικής πληροφορίας ανθρώπινο genomeentire [12]. Οι πληροφορίες που σχετίζονται με την οσμή που συλλέγονται από αυτά τα οσφρητικούς υποδοχείς διοχετεύεται μέσω μιας κοινής οδού σηματοδότησης. Όταν ένα οσφρητικό υποδοχέα δεσμεύεται στον παράγοντα οσμής του, ενεργοποιεί ένα μόνο είδος του G πρωτεΐνης, το οσφρητικό τριμερές πρωτεΐνη G (Golf), η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί την οσφρητική ισομορφή της αδενυλικής κυκλάσης (AC3) [12]. Συγκλίνουσες ενδείξεις απέδειξε ότι το οσφρητικό σύστημα είναι ένας στόχος για τις ορμόνες που σχετίζονται με τον μεταβολισμό και την πρόσληψη τροφής ρύθμιση? προσαρμόζει τη λειτουργία του στις διατροφικές ανάγκες με την προώθηση ή αναστολή των τροφίμων αναζήτηση τροφής [13]. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η οθόνη παχύσαρκους ασθενείς μειώθηκε οσφρητική οξύτητα [14] και είναι σημαντικά πιο πιθανό να έχουν απόλυτη οσφρητική δυσλειτουργία ή ανοσμία [15]. Επιπλέον, Simchen et al. έδειξε ότι οι ικανότητες για την ανίχνευση και αναγνώριση οσμών έχουν βρεθεί να μειωθεί ως δείκτη μάζας σώματος (BMI) αυξάνει σε άτομα κάτω των 65 ετών, ανεξάρτητα από οποιαδήποτε σύνδεση με την οσμή των τροφίμων ή των φύλων [16]. Πρόσφατα, τα στοιχεία της οσφρητικής-όπως σηματοδότηση chemosensory έχουν βρεθεί να παρουσιάσει επίσης στις nonolfactory ιστούς όπως όρχεις [17], του εγκεφάλου [18], και η καρδιά [19]. Απ ‘όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει μια διαφορική έκφραση του mRNA και της υψηλής MNI κατάταξη των οσφρητικών υποδοχέων στο επιδιδυμίδας και υποδόριο λίπος ιστούς και τους μυς μεταξύ ΝΔ και HFD τρέφονται ποντικούς (πίνακες 1, 2, 3). Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι οι υποδοχείς όσφρησης και τα μόρια που εμπλέκονται στην οσφρητική μεταγωγή μπορεί να είναι οι μεσολαβητές της επαγόμενης HFD εξέλιξη της παχυσαρκίας στους περιφερικούς ιστούς. Αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται από το γεγονός ότι η αυξημένη παραγωγή cAMP με AC3 ενεργοποιεί (CREB) πρωτεΐνη, cAMP στοιχείο απόκρισης δέσμευσης που οδηγεί σε αυξημένη λιπογένεση σε παχύσαρκα μοντέλο ποντικού. Επιπλέον, τα ποντίκια που στερούνται AC3, η οποία είναι μια προς τα κάτω ρυθμιστή της οσφρητικούς υποδοχείς, εμφανίζουν παχυσαρκία που προφανώς προκαλούνται από χαμηλή κινητική δραστηριότητα, υπερφαγία, και λεπτίνη αναισθησία [20]. Σε μελλοντικές μελέτες, θα είναι ενδιαφέρον να διερευνηθεί περαιτέρω το ρόλο των μεμονωμένων οσφρητικών υποδοχέων σε περιφερικούς ιστούς, όπως στο πάγκρεας, ήπαρ, μυς, και το λίπος, να κατανοήσουν καλύτερα τη διαδικασία ενεργοποίησης αυτών των οδών σηματοδότησης και φυσιολογικοί ρόλοι τους.

γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο, όπως

Nek11

,

A4gnt

,

Srp9

,

Gli2

,

Gucy2c

,

LSM1

,

Duoxa1

,

lasp1

,

Ret

,

Bex2

,

Vav3

,

Kcnrg

,

Tle6

,

Rab23

,

DCC

,

Rassf2

,

Κάθετα

,

Pdgfr1

,

Lin28

,

GSTM1

,

Safb2

,

Tmem46

, και

Hdac9

ήταν εντυπωσιακά υπερεκπροσωπούνται σε χρονικό συστάδες πορεία που προσδιορίζονται από την ανάλυση MNI στο επιδιδυμίδας και υποδόριο λίπος ιστούς και γαστροκνήμιο μυ των ποντικών με επαγόμενη από δίαιτα παχυσαρκία (Σχ. 4, 5, 6, 7, 8). Από αυτά τα 23 γονίδια, 6 είναι γνωστά γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού (

LSM1

,

Duoxa1

,

Ret

,

Bex2

,

Rassf2

, και

Safb2

).

LSM1

είναι ένα ογκογονίδιο μεταμόρφωσης που ενισχύεται και υπερεκφράζεται στον καρκίνο του μαστού [21] και μπορεί να επηρεάσει είτε εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου ή απόπτωση [22].

Duoxa1

, η οποία αρχικά αναγνωρίστηκε ως πρωτεΐνη ναρκωμένος-αλληλεπιδρούν, δείχθηκε πρόσφατα να λειτουργεί ως ένας παράγοντας ωρίμανσης στον καρκίνο του μαστού [23].

Ret

εκθέματα τόσο οιστρογόνο και το ρετινοϊκό οξύ που εξαρτάται από τη διαφοροποίηση μεταγραφική στον καρκίνο του μαστού [24].

Bex2

έχει ένα σημαντικό ρόλο στην προώθηση της επιβίωσης και ανάπτυξης των κυττάρων σε καρκινικά κύτταρα του μαστού [25], [26], και

Rassf2

μπορεί να λειτουργήσει ως ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο σε

in vitro

κύτταρο μετανάστευση και την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου [27]. Η έκφραση της πρωτεΐνης Safb2, το οποίο λειτουργεί ως υποδοχέας οιστρογόνου συν-καταστολέα και αναστολέα ανάπτυξης, χάθηκε σε περίπου 20% των καρκίνων του μαστού [28]. Πολλές μελέτες έχουν προσπαθήσει να καθορίσουν τη σχέση μεταξύ διατροφής και καρκίνου του μαστού. Διαιτητικά λίπος είναι μια πηγή ενδογενών οιστρογόνων και έχει προταθεί ως πιθανός παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο του μαστού [29]. Απ ‘όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει τη σύνδεση μεταξύ αυτών των 6 γονιδίων που εμπλέκονται στην ανάπτυξη του καρκίνου του μαστού και HFD επαγόμενη παχυσαρκία σε ένα μοντέλο τρωκτικού.

Colon γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο, όπως

Nek11

,

Gucy2c

,

Srp9

,

Tle6

, και

Pdgfrl

επίσης υπερεκπροσωπούνται στις συστάδες χρονική πορεία που προσδιορίζονται από την ανάλυση MNI στο επιδιδυμίδας και το υποδόριο λίπος ιστούς και γαστροκνήμιο μυ των ποντικών με επαγόμενη από δίαιτα παχυσαρκία (Σχ. 4, 5, 6, 7, 8).

Nek11

, μέλος της ΝΙΜΑ που σχετίζονται με την οικογένεια της κινάσης, φωσφορυλιώνει cdc25A και ελέγχει την υποβάθμιση του? φωσφορυλίωση cdc25A απαιτείται για την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου σε κύτταρα καρκίνου του παχέος εντέρου [30].

Gucy2c

και

Srp9

έχει αποδειχθεί ότι υπερεκφράζεται σε ορθοκολικό καρκίνο κύτταρα και πρόσφατα δειχθεί ότι λειτουργεί ως υποψήφιο βιοδείκτη για τον καρκίνο του παχέος εντέρου [31], [32].

Tle6

είναι recurrently υπερεκφράζεται στον ανθρώπινο καρκίνο του παχέος εντέρου και ενισχύει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, σχηματισμό αποικιών, τη μετανάστευση, και ξενομοσχεύματος ογκογονικότητα [33].

Pdgfrl

δρα ως καταστολέας όγκων και αναστέλλει την ανάπτυξη των κυττάρων καρκίνου του παχέος εντέρου [34]. Επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι τόσο υψηλό σωματικό βάρος και δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου. Ενδοκοιλιακές σπλαχνική παχυσαρκία, τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα, HbA1c, και το C-πεπτίδιο βρέθηκαν επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου [35] – [38]. Η τρέχουσα μελέτη έδειξε ότι τα προαναφερθέντα γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση του καρκίνου του παχέος εντέρου μπορεί να παίζει ένα γενετικό ρόλο στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας. Δεν μηχανιστικές γνώσεις έχουν αναφερθεί για να εξηγήσει τη σχέση μεταξύ της ρύθμισης των γονιδίων σχετιζόμενων με τον καρκίνο στο λιπώδη ιστό ή των μυών και ευαισθησίας στον καρκίνο. Θα μπορούσε να είναι πιθανό ότι οι μεταβολές στην έκφραση του καρκίνου που σχετίζονται με τα γονίδια στο λιπώδη ιστό μπορεί να συνοδεύει τη ρύθμιση των ίδιων γονιδίων σε επιθηλιακούς ιστούς όπως του μαστού ή του παχέος εντέρου.

Τα γονίδια που βρέθηκαν να έχουν την υψηλότερη κατάταξη κατά την πρώιμη φάση και επιστροφή στην βασική γραμμή μετά από αρκετές εβδομάδες θα μπορούσε να θεωρηθεί γενετική μεσολαβητές της ανταπόκρισης οξείας φάσης σε μεταβολικές διεργασίες που σχετίζονται με την HFD επαγόμενη παχυσαρκία.

Dusp12

ήταν ένα από τα 58 γονίδια που παρατηρήθηκαν να έχουν φθίνουσα κατάταξη κατά την ανάπτυξη της παχυσαρκίας, με αιχμή σε 2 εβδομάδες. Προηγούμενες μελέτες εντοπίστηκαν αρκετοί πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου σε αυτό το γονίδιο που σχετίζεται με τον διαβήτη τύπου 2 σε διαφορετικούς πληθυσμούς, συμπεριλαμβανομένων Καυκάσιους και κινέζικα [39].

Dusp12

είναι ένα γλυκοκινάσης σχετιζόμενη πρωτεΐνη που συμμετέχει στην γλυκόλυση στο ήπαρ και αποφωσφορυλίωση των κυτταροπλασματικών γλυκοκινάσης στα παγκρεατικά κύτταρα βήτα [40]. Ως εκ τούτου,

Dusp12

θα μπορούσαν να παίξουν ένα ρόλο στην ρύθμιση της γλυκόλυσης κατά τα πρώτα στάδια της παχυσαρκίας. Όταν γλυκόλυση μειώθηκε, διάθεση γλυκόζης σε ολόκληρο το σώμα ήταν επίσης μειωμένη, υποδεικνύοντας μία μείωση της χρησιμοποίησης της γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς σε απόκριση της HFD. Τα τελευταία πιθανό αποτελέσματα από μια διαταραγμένη μεταφορά της γλυκόζης που προηγείται μειωμένη σηματοδότηση της ινσουλίνης.

Def6

και

Mapk9

ήταν ένα από τα 145 γονίδια που βρέθηκαν να έχουν την υψηλότερη κατάταξη στα ενδιάμεσα χρονικά σημεία 4 ή 8 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης της παχυσαρκίας.

Def6

, ένας νέος τύπος ενεργοποιητή για Rho ΟΤΡάσης, εκφράζεται σε μυελοειδή κύτταρα, και διαταραχή της έκφρασης Def6 οδηγεί σε ελαττώματα υποδοχέα ΤοΙΙ 4 (TLR4) σηματοδότηση και την έμφυτη ανοσοποιητικό απαντήσεις [41]. Rho ΘΤΡάσες έχουν δειχθεί να προσληφθούν στο κυτοσολικό τομέα του TLR και του στενά συνδεόμενες ιντερλευκίνης 1 (IL-1 R) και να ρυθμίζουν την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών [42], [43].