PLoS One: Λειτουργική Ανάδοχος -31G & gt? C Παραλλαγή στην Survivin γονιδίου σχετίζεται με Κινδύνων και εξέλιξης της νεφρικής Cancer Cell σε ένα κινεζικό πληθυσμό


Αφηρημένο

Ιστορικό

Survivin είναι ένας αναστολέας της πρωτεΐνης απόπτωσης και εμπλέκεται στην εμφάνιση και την εξέλιξη της ανθρώπινης κακοηθειών. Πρόσφατα, ένα λειτουργικό πολυμορφισμός (-31G & gt? C, rs9904341) στον προαγωγέα του

survivin

έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν την έκφραση της και προσδίδουν ευαισθησία σε διάφορους τύπους καρκίνου. Η παρούσα μελέτη είχε ως στόχο να διερευνήσει κατά πόσον ο πολυμορφισμός επηρεάζει επίσης την ευαισθησία και την εξέλιξη του καρκίνου των νεφρών (RCC) σε ένα κινεζικό πληθυσμό.

Μέθοδοι

γονότυπος αυτού του πολυμορφισμού με τη χρήση της ανάλυσης TaqMan σε ένα μελέτη ασθενών-μαρτύρων που αποτελείται από 710 ασθενείς με RCC και 760 μάρτυρες. Η λογιστική παλινδρόμηση χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η γενετική συσχέτιση με την εμφάνιση και την εξέλιξη του RCC.

Αποτελέσματα

Σε σύγκριση με τους γονότυπους που περιέχουν G αλληλόμορφο (ΦΕΚ και GC), βρήκαμε μια στατιστικά σημαντική αύξηση της εμφάνισης του RCC που σχετίζονται με την CC γονότυπο [

P

= 0,006, προσαρμοσμένο ποσοστό πιθανοτήτων (OR) = 1,38, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) = 1,08 – 1,76]. Ο πολυμορφισμός συσχετίστηκε με κίνδυνο ανάπτυξης προχωρημένου σταδίου (OR = 2,02, 95% CI = 1,34 – 3,07) και μετρίως διαφοροποιημένων (OR = 1,75? 95% CI = 1,20 – 2,54) RCC. Επιπλέον, οι ασθενείς που φέρουν το CC γονότυπο είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επικράτηση της υψηλής νόσου κλινικό στάδιο (

P

τάση

= 0,003). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν επίσης όταν περιόρισε την ανάλυση για να καθαρίσει κυττάρων RCC, μια σημαντική ιστολογικό τύπο του RCC

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η λειτουργική -31G & gt?. C πολυμορφισμός στον υποκινητή του

survivin

μπορούν να επηρεάσουν την ευαισθησία και την εξέλιξη του RCC στην κινεζική πληθυσμό. Τα μεγάλα βάσει πληθυσμού προοπτικές μελέτες που απαιτούνται για την επικύρωση ευρήματά μας

Παράθεση:. Τσιν C, Cao Q, Li P, Ju Χ, Wang Μ, Chen J, et al. (2012) Λειτουργική υποστηρικτής -31G & gt? C Παραλλαγή στην Survivin γονιδίου σχετίζεται με Κινδύνων και εξέλιξης της νεφρικής Cancer Cell σε ένα κινεζικό πληθυσμό. PLoS ONE 7 (1): e28829. doi: 10.1371 /journal.pone.0028829

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 17 Αύγ 2011? Αποδεκτές: 15 Νοεμβρίου του 2011? Δημοσιεύθηκε: 25 Ιανουαρίου 2012

Copyright: © 2012 Qin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το έργο υποστηρίχθηκε από το Πρόγραμμα για την Ανάπτυξη Καινοτόμων ερευνητικής ομάδας στην Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing, Επαρχιακό Πρόγραμμα Πρωτοβουλία για Εξοχότατε κλάδους, επαρχία Jiangsu και το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της επαρχίας Jiangsu [BK2008473]. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνο νεφρών (RCC) αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 90% όλων των κακοηθειών νεφρική [1]. Τα ποσοστά εμφάνισης RCC ποικίλλουν μεταξύ διαφορετικών πληθυσμών, με υψηλότερα ποσοστά σε Ευρωπαίους και χαμηλότερα ποσοστά σε Ασιάτες [1]. Τα ακριβή αίτια του RCC είναι ελάχιστα κατανοητή. Μέχρι σήμερα, μόνο μερικά παράγοντες κινδύνου για RCC καθιερωθεί, συμπεριλαμβανομένου του καπνίσματος τσιγάρων, παχυσαρκία, υπέρταση και διαβήτη [1]. Νεφρική ογκογένεση είναι μια πολύπλοκη διαδικασία που καθορίζεται από τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων [2]. Η ταυτοποίηση των γενετικών ευαισθησία του RCC, αν και εξακολουθεί να απαιτείται περαιτέρω έρευνα, έχει φωτιστεί τη μοριακή παθογένεση αυτής της ασθένειας [1], [3], [4], [5]. Έχει επίσης προταθεί ότι η γενετική παραλλαγή σε υποψήφια γονίδια επηρέασαν την εξέλιξη και πρόγνωση του RCC [6], [7], [8], [9].

Δυσλειτουργία της απόπτωσης έχει ενοχοποιηθεί στην καρκινογένεση μέσω αφύσικα παρατείνοντας την επιβίωση των κυττάρων και τη διευκόλυνση της συσσώρευσης της μετατροπής μεταλλάξεων [10]. Survivin είναι δομικά μοναδικό μέλος του αναστολέα της οικογένειας πρωτεϊνών απόπτωσης που καταστέλλει την απόπτωση και ρυθμίζει την κυτταρική διαίρεση [11], [12]. Υπερ-έκφραση της survivin ήταν συχνά παρατηρήθηκε σε μια ποικιλία ανθρώπινων κακοηθειών [11], όπως του ορθοκολικού καρκίνου [13], ο καρκίνος του πνεύμονα [14], ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [15], του καρκίνου του παγκρέατος [16], και οστεοσάρκωμα [17]. Εκτός αυτού, η υπερέκφραση του survivin συσχετίζεται με κακή πρόγνωση αυτών των καρκίνων. Έχει αποδειχθεί ότι η επαρκής έκφραση της survivin αγγελιοφόρου RNA και πρωτεΐνης ανιχνεύθηκαν σε κυτταρικές γραμμές RCC αλλά όχι σε φυσιολογικό νεφρό επιθηλιακή κυτταρική σειρά ανθρώπινου [18]. Αυξημένα έκφραση της survivin επίσης παρατηρήθηκε σε ιστούς RCC σε σύγκριση με παρακείμενες φυσιολογικούς ιστούς [18], [19]. Για την έκβαση των ασθενών RCC, υπερ-έκφραση του survivin συσχετίστηκε σημαντικά με προχωρημένο στάδιο του όγκου, το βαθμό του όγκου και μετάσταση λεμφαδένα [19], [20]. Εκτός αυτού, οι ασθενείς RCC με υψηλά επίπεδα survivin είχαν σημαντικά μικρότερο συνολικό χρόνο επιβίωσης από ό, τι τα άτομα με χαμηλά επίπεδα [21], [22]

Πρόσφατα, ένας -31G & gt?. C (rs9904341) μονού νουκλεοτιδίου πολυμορφισμός, η οποία βρίσκεται στο κυτταρικό κύκλο που εξαρτώνται από στοιχεία (ΚΑΕ) και περιοχές ομολογίας κυτταρικού κύκλου θέση σύνδεσης (CHR) καταστολέα του

survivin

προαγωγό, έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν

survivin

έκφραση τροποποιώντας το συγγένεια δέσμευσης του καταστολέα CDE /CHR [23], [24]. Το αλληλόμορφο -31G δείχθηκε να έχουν σημαντικά χαμηλότερη μεταγραφική δραστικότητα από το αλληλόμορφο -31C [25]. Μέχρι σήμερα, αρκετές επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι αυτός ο πολυμορφισμός σχετίζεται με τον κίνδυνο και /ή την πρόγνωση των διαφόρων καρκινωμάτων [26]. Ωστόσο, ο ρόλος αυτού του πολυμορφισμού στην αιτιολογία του RCC δεν έχει ποτέ διερευνηθεί ειδικά πριν. Λαμβάνοντας υπόψη τον κρίσιμο ρόλο που διαδραματίζει survivin στην εμφάνιση και την εξέλιξη της RCC, υποθέσαμε ότι η λειτουργική -31G & gt? C πολυμορφισμός στον υποκινητή του

survivin

θα μπορούσε να είναι ένα δυνητικά γενετικός δείκτης για την πρόβλεψη RCC κινδύνου και εξέλιξης. Για να ελέγξει την υπόθεση αυτή, είμαστε ο γονότυπος αυτού του πολυμορφισμού σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων που αποτελείται από 710 περιπτώσεις και 760 έλεγχοι σε ένα κινεζικό πληθυσμό και αξιολόγησε τη γενετική συσχέτιση με την εμφάνιση και την εξέλιξη της RCC χρησιμοποιώντας λογιστική ανάλυση παλινδρόμησης.

Υλικά και μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Η μελέτη εγκρίθηκε από το Διοικητικό συμβούλιο Institutional Review της Nanjing Ιατρικό Πανεπιστήμιο, Nanjing, Κίνα. Κατά την πρόσληψη, γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες που εμπλέκονται σε αυτή τη μελέτη.

πληθυσμός Μελέτη

Αυτή είναι μια συνεχής μοριακή επιδημιολογική μελέτη του RCC διεξήχθη στην Πρώτη Ενταγμένο Νοσοκομείο Ιατρικό Πανεπιστήμιο Nanjing, Nanjing, Κίνα, από το Μάιο του 2004. Ο σχεδιασμός της μελέτης και τα κριτήρια ένταξης των θεμάτων που είχαν προηγουμένως περιγραφεί αλλού [6]. Εν συντομία, όλα τα υποκείμενα στη μελέτη μας είναι εθνοτικές Κινέζων Χαν που προέρχονται από διαφορετικές οικογένειες και δεν έχουν καμία σχέση αίματος. Όλοι οι ασθενείς είχαν πρόσφατα διαγνωστεί με ιστοπαθολογικά επιβεβαίωσε, περιστατικό RCC χωρίς προηγούμενη ιστορία των άλλων μορφών καρκίνου ή προηγούμενη χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, και τα διαδοχικά προσληφθεί χωρίς περιορισμούς ηλικίας και φύλου. Ασθένεια που ταξινομούνται σύμφωνα με τα κριτήρια της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας και ανέβασε σύμφωνα με την αμερικανική μεικτής επιτροπής για την ταξινόμηση του καρκίνου ΤΝΜ. Η κλίμακα Fuhrman χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση του όγκου των πυρηνικών βαθμού. Ιστολογικές τομές όλων των περιπτώσεων εξετάστηκαν από δύο παθολόγους ανεξάρτητα. Οι έλεγχοι είχαν προσληφθεί από υγιή άτομα που αναζητούσαν τη φυσική εξέταση στα εξωτερικά ιατρεία του νοσοκομείου και ήταν συχνότητας ταιριάζουν με τις υποθέσεις σχετικά με την ηλικία (± 5 έτη) και το φύλο. Η αρτηριακή υπέρταση ορίστηκε ως συστολική ΑΠ (ΣΑΠ) ≥140 mmHg και /ή διαστολική ΑΠ (DBP) ≥90 mmHg και /ή να είναι σε φαρμακευτική αγωγή. διάγνωση του διαβήτη μετρήθηκε ως αυτο που αναφέρθηκαν πιο έγκαιρη διάγνωση, η γλυκόζη νηστείας στο αίμα ≥6.1 mmol /l, ή /και τη θεραπεία για νωρίτερα διαγνωστεί σακχαρώδη διαβήτη. Σε σύγκριση με προηγούμενες μελέτες μας [6], 90 ακόμη περιπτώσεις και 137 έλεγχοι προσληφθεί πρόσφατα προστέθηκαν στην παρούσα μελέτη.

εξαγωγή DNA και πολυμορφισμός του γονότυπου

Σύνολο γονιδιακό DNA εκχυλίζεται από το περιφερικό αίμα με πέψη με πρωτεϊνάση Κ και εκχύλιση με φαινόλη-χλωροφόρμιο. Η γονοτύπησης της -31G & gt? C πολυμορφισμός (rs9904341) διεξήχθη χρησιμοποιώντας προσχεδιασμένα TaqMan Γονοτυποποίηση SNP Δοκιμασίες (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Οι αλληλουχίες εκκινητών και ανιχνευτών συνοψίζονται στον Πίνακα S1. Η ενίσχυση διεξήχθη υπό τις ακόλουθες συνθήκες: 50 ° C για 2 λεπτά, 95 ° C για 10 λεπτά που ακολουθείται από 45 κύκλους των 95 ° C για 15 sec, και 60 ° C για 1 λεπτό. Σύμφωνα με τις οδηγίες, ενισχύσεις και την ανάλυση του κατασκευαστή διεξήχθησαν σε 384 φρεατίων ABI 7900HT PCR Πραγματικού χρόνου System (Applied Biosystems) και το λογισμικό SDS 2.4 χρησιμοποιήθηκαν για διάκριση αλληλόμορφων. Για τον έλεγχο της ποιότητας, τέσσερα αρνητικοί έλεγχοι περιλήφθηκαν σε κάθε πλάκα και 5% των δειγμάτων επιλέχθηκαν τυχαία για επαναλαμβανόμενη γονοτυπική επιβεβαίωση? και τα αποτελέσματα ήταν 100% συγκλίνουσες

Η στατιστική ανάλυση

Οι διαφορές στις κατηγορικές μεταβλητές όπως το φύλο, το κάπνισμα, το ποτό κατάσταση, και στην κατανομή συχνότητας των -31G & gt?. C αλληλόμορφα και τους γονότυπους μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων αξιολογήθηκαν από την chi-square test του Pearson. Οι διαφορές σε συνεχείς μεταβλητές όπως η ηλικία και ΒΜΙ ελέγχθηκαν με t-test του Student. Πριν από την ανάλυση, συχνότητες αλληλόμορφο του -31G & gt? C πολυμορφισμός στους ελέγχους ελέγχθηκε κατά την αναχώρηση από το Hardy-Weinberg Ισορροπία (HWE) χρησιμοποιώντας το Chi-square test Καλοσύνη-of-fit. Συσχετίσεις μεταξύ της -31G & gt? C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο RCC αξιολογήθηκαν υπολογίζοντας αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) από την άνευ όρων ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης με την προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Ένα δύο-side

P

αξία μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Αποτελέσματα

Τα επιλεγμένα χαρακτηριστικά μεταξύ των ασθενών RCC και εξεταζόμενους ελέγχου παρουσιάζονται στον Πίνακας 1. Οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι φάνηκε να είναι καλά συμφωνημένα στην ηλικία και το φύλο (

P

= 0,753 και 0,832, αντίστοιχα). Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των υποθέσεων και των ελέγχων σε σχέση με ΔΜΣ και την κατάσταση του πόσιμου (

P

= 0.078 και

P

= 0,120, αντίστοιχα). Ωστόσο, περισσότερο καπνιστές, ασθενείς υπέρταση και διαβητικούς παρουσιάστηκαν στις περιπτώσεις σύγκριση με τους ελέγχους (

P

= 0.035, & lt? 0.001 και & lt? 0.001, αντίστοιχα). Η πλειοψηφία των ασθενών (84,8%) είχαν το συμβατικό διαυγές καρκινικών κυττάρων. Όταν κατανεμημένες ανάλογα με το κλινικό στάδιο, 62,8%, 19,6%, 7,3% και 10,3% των ασθενών είχαν σταδίου Ι, ΙΙ, ΙΙΙ και IV της νόσου, αντίστοιχα. Το ποσοστό των πυρηνικών βαθμού από Ι έως IV ήταν 19,2%, 48,0%, 24,5% και 8,3%, αντίστοιχα

Η

Οι γονότυπος και αλληλόμορφο συχνότητες του -31G & gt?. Τα C πολυμορφισμός φαίνεται στον Πίνακα 2. Οι συχνότητες γονοτύπου σε ελέγχους και τους ασθενείς τόσο ήταν σύμφωνα με HWE (

P

= 0,467 και 0,610, αντίστοιχα). Οι συχνότητες του GG, GC και CC γονότυπους μεταξύ των περιπτώσεων ήταν σημαντικά διαφορετικές από εκείνες μεταξύ των ελέγχων (

P

= 0,015). Η διαφορά στην κατανομή συχνοτήτων των G και C αλληλόμορφο ανάμεσα περίπτωση και οι έλεγχοι ήταν επίσης σημαντική (

P

= 0,006). Σε σύγκριση με τα άτομα που μεταφέρουν το G αλληλόμορφο (ΦΕΚ /GC), άτομο με CC γονότυπο είχαν σημαντικά αυξημένη ευαισθησία σε RCC εμφάνιση (OR = 1,38, 95% CI = 1,08 – 1,76,

P

= 0,006). Επιπλέον, το αλληλόμορφο παραλλαγή -31C συσχετίστηκε επίσης με αυξημένο κίνδυνο για RCC, σε σύγκριση με το αλληλόμορφο -31G (OR = 1.11, 95% CI = 01.03 έως 01.20,

P

= 0,006). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν όταν περιορίζεται η ανάλυση να διώξει κύτταρο RCC (Πίνακας 2). Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το

survivin

-31G & gt?. C πολυμορφισμού είχε επίδραση στην RCC εμφάνιση

Η

Στη συνέχεια, αξιολόγησε την επίδραση του πολυμορφισμού στο RCC κίνδυνο στρωματοποιημένη ανά ηλικία, ΔΜΣ, το φύλο , το κάπνισμα κατάσταση, επίπεδο το κάπνισμα και το ποτό κατάσταση. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα S2. Παρά το γεγονός ότι ο αυξημένος κίνδυνος φάνηκε να είναι πιο εμφανής στις υποομάδες των νέων ασθενών, θηλυκά, βαρείς καπνιστές και ποτέ πότες, δεν υπάρχει σημαντική ετερογένεια μεταξύ των υποομάδων, παρατηρήθηκε η οποία εμπλέκεται ανεξάρτητες γενετικές επιδράσεις (όλα

P

ετερογένεια & gt ? 0,05). Στη συνέχεια εξέτασαν τις επιδράσεις του πολυμορφισμού στην εξέλιξη της RCC. Όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 3, ο γονότυπος -31CC συσχετίστηκε με κίνδυνο ανάπτυξης προχωρημένο στάδιο RCC (OR = 2,02, 95% CI = 1,34 – 3,07) ή μετρίως διαφοροποιημένο RCC (OR = 1,75? 95% CI = 1,20 – 2,54) . Όπως φαίνεται στον Πίνακα 4, στην ομάδα περίπτωση, οι ασθενείς που φέρουν το CC γονότυπο είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επικράτηση της υψηλής νόσου κλινικό στάδιο (

P

= 0,021 για RCC και

P

= 0,018 για ccRCC ) με τρόπο δόσης-απόκρισης (

P

τάση = 0,003). Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ αυτού του πολυμορφισμού και της ποιότητας του όγκου σε περιπτώσεις (

P

= 0,379 για RCC,

P

= 0,700 για ccRCC).

Η

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη, αξιολογήσαμε τις συσχετίσεις μεταξύ του λειτουργικού -31G & gt? C πολυμορφισμός στον υποκινητή του

survivin

και τον κίνδυνο και την εξέλιξη του RCC. Βρήκαμε ότι τα άτομα με το γονότυπο -31CC είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο RCC 1,50 και 1,38, σε σύγκριση με εκείνους με GG ή γονότυπους GG /GC, αντίστοιχα. Ο πολυμορφισμός συσχετίστηκε επίσης με κίνδυνο ανάπτυξης προχωρημένο στάδιο και μετρίως διαφοροποιημένων RCC. Εκτός αυτού, διαπιστώσαμε ότι οι ασθενείς RCC που φέρει το CC γονότυπο είχαν σημαντικά μεγαλύτερη επικράτηση της υψηλής νόσου κλινικό στάδιο, σε σύγκριση με εκείνους με γονότυπους GG /GC. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη για τη διερεύνηση του ρόλου του

survivin

-31G & gt?. C πολυμορφισμός στην αιτιολογία της RCC

Ως ένα μοναδικό αναστολέα της πρωτεΐνης απόπτωσης, survivin μειώνει την επιδεκτικότητα των κυττάρων όγκων σε αποπτωτικά ερεθίσματα και με τον τρόπο αυτό προάγει την επιβίωση των κυττάρων όγκου κατά την διάρκεια της ανάπτυξης του όγκου και της εξέλιξης [11], [12]. Survivin εκφράζεται έντονα σε ιστούς του εμβρύου, αλλά δεν εκφράζεται σε ενήλικες φυσιολογικούς ιστούς [27], [28]. Ωστόσο, η υπερβολική έκφραση της survivin ήταν συχνά παρατηρήθηκε σε διαφορετικούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων των RCC. Lei

et al.

Έχουν δείξει ότι η έκφραση του survivin ήταν αυξημένη τόσο σε κυτταρικές γραμμές RCC και σε ιστούς όγκων [18]. Πρόσφατα, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η

survivin

υποστηρικτής -31G & gt? C πολυμορφισμός θα μπορούσε να ρυθμίζουν την έκφραση της survivin [25], [29]. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, αυτός ο πολυμορφισμός βρίσκεται στη θέση σύνδεσης καταστολέα CDE /CHR και μπορεί να επηρεάσουν τη συγγένεια σύνδεσης προς αυτή την περιοχή καταστολέα, και στη συνέχεια να επηρεάσει την έκφραση του survivin. Λειτουργικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι το αλληλόμορφο -31C εμφανίζεται σημαντικά υψηλότερη μεταγραφική δραστικότητα από το αλληλόμορφο -31G, και τα άτομα με το γονότυπο -31CC είχαν αυξημένο επίπεδα survivin από εκείνα που φέρει το GC και γονότυπους GG [25]. Από survivin λειτουργεί ως αναστολέας της πρωτεΐνης απόπτωσης που παίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην εξάλειψη μεταλλαγμένα ή μετασχηματισμένα κύτταρα από το σώμα, είναι πιθανό ότι τα άτομα που φέρουν το υψηλότερο γονότυπο παραγωγή του

survivin

-31G & gt? C πολυμορφισμός μπορεί να διαθέτουν ένα μειωμένο αποπτωτική ικανότητα για την εξάλειψη των κυττάρων με βλάβη του DNA που μπορεί να συμβάλλει στην εμφάνιση των κακοηθειών. Ως εκ τούτου, είναι βιολογικά εύλογο ότι η

survivin

υποστηρικτής -31G & gt?. C πολυμορφισμός προσδίδει άτομα ευαισθησία σε RCC

Μέχρι σήμερα, μια σειρά από μελέτες έχουν προσπαθήσει να αξιολογήσει τις ενώσεις του

survivin

-31G & gt? C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο του καρκίνου [26]. Η συσχέτιση μεταξύ του

survivin

-31CC γονότυπο και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου έχει αναγνωριστεί από αρκετές άλλες μελέτες [26]. Αν και ο ρόλος του πολυμορφισμού στην αιτιολογία του RCC δεν έχει αξιολογηθεί πριν, υπάρχουν μελέτες που αναφέρουν ότι το

survivin

-31CC γονότυπος σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου άλλες ουροποιητικού συστήματος, όπως καρκίνωμα ουροφόρων (OR = 4,0, 95% CI = 2.3 – 7.2) [30] και της ουροδόχου κύστης καρκίνου (OR = 1,85, 95% CI = 1,27 – 2,70) [31]. Τα αποτελέσματά μας είναι συγκρίσιμα με τα αποτελέσματα αυτών των δύο μελετών και περαιτέρω προτείνουν ένα σημαντικό ρόλο του

survivin

-31G & gt? C πολυμορφισμός στην ανάπτυξη του καρκίνου του ουροποιητικού συστήματος. Πιο πρόσφατα, μια μελέτη μετα-ανάλυση έχει διεξαχθεί από Srivastava

et al.

Να διευκρινιστούν οι ενώσεις αυτού του πολυμορφισμού και του καρκίνου του κινδύνου [26]. Βρήκαν ότι η

survivin

αλληλόμορφο -31C συσχετίστηκε με 1,27 φορές αυξημένο κίνδυνο καρκίνου. Το μέγεθος του RCC κινδύνου βρέθηκε με το αλληλόμορφο C ή CC γονότυπο στην παρούσα μελέτη (OR = 1,11 και 1,38, αντίστοιχα) ήταν παρόμοια με τον κίνδυνο που παρατηρείται στην μετα-ανάλυση. Ωστόσο, η

survivin

-31G & gt? C πολυμορφισμός δεν αναγνωρίστηκε ως τόπος ευαισθησίας για RCC από τις πρόσφατα δημοσιευμένες μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς [3], [5]? και στη μελέτη μας, η τιμή p για τη συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού και του κινδύνου RCC επίσης δεν πληρούν γονιδιώματος σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας. Η

survivin

-31G & gt? C πολυμορφισμός δεν είχε συμπεριληφθεί στην GWAS που διεξήχθη από το Purdue

et al

[3], ωστόσο, το GWAS αποτελέσματα για ένα υποκατάστατο (rs3764384) σε τέλεια με το – 31G & gt? C πολυμορφισμού ήταν διαθέσιμο. Σε GWAS τους, ο rs3764384 δεν σχετίστηκε με τον κίνδυνο RCC (

P

= 0.220, OR = 1,07, 95% CI = 0,96 – 1,18). Σύμφωνα με τη βάση δεδομένων HapMap, ο rs3764384 είναι σε πλήρη ανισορροπία σύνδεσης με το

survivin

-31G & gt? C πολυμορφισμού στους δύο πληθυσμούς κινεζικής Χαν και του Καυκάσου πληθυσμών (

D ‘

= 1, r

2 = 1)? ο ανήλικος συχνότητα αλληλόμορφου του -31G & gt? C (G αλληλόμορφο) σε πληθυσμό Κινέζοι Χαν στο Πεκίνο είναι 0,477, η οποία είναι δραματικά διαφορετική από ότι σε ευρωπαϊκό πληθυσμό (0.717). Ως εκ τούτου, εμείς εικάζουν ότι οι διαφορές εθνικότητας θα μπορούσε να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στην πρόκληση της ανισότητας.

Έχει προταθεί ότι το επίπεδο έκφρασης του

survivin

ήταν ένας βιολογικός δείκτης για την πρόβλεψη RCC εξέλιξη και την πρόγνωση [32]. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι αυξημένη έκφραση του survivin συσχετίστηκε με προχωρημένο στάδιο του όγκου και του βαθμού, και οι ασθενείς με υψηλά επίπεδα survivin είχαν σημαντικά μικρότερο συνολικό χρόνο επιβίωσης από αυτούς με χαμηλά επίπεδα survivin [20], [21], [22]. Στην παρούσα μελέτη, παρατηρήσαμε ότι το

survivin

-31CC γονότυπος σχετίζεται με την εξέλιξη της RCC, αλλά αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνευθούν με προσοχή καθώς υπάρχει η πιθανότητα ότι οι ενώσεις με κακή πρόγνωση οφείλονται σε καθυστερημένη στάδιο κατά τη διάγνωση. Ως εκ τούτου, εάν επιβεβαιωθούν και από άλλες μελέτες, αυτός ο πολυμορφισμός μπορεί να βοηθήσει να προβλέψει με ακρίβεια την κλινική πορεία των ασθενών RCC. RCC χαρακτηρίζεται από υψηλή αγγείωση ενδο-όγκου και, μέχρι στιγμής αρκετά φάρμακα αντι-αγγειογένεσης (bevacizumab, pazopanib και sorafenib) έχουν αποδεδειγμένο όφελος στη θεραπεία προχωρημένο RCC [33]. Από survivin έχει προταθεί για την προώθηση σχετίζονται με όγκους αγγειογένεση και δρα ως παράγοντας αντίσταση σε διάφορους αντικαρκινικών θεραπειών [34], [35], αν φαρμακευτικής ευαισθησίας των ατόμων μπορεί να προβλεφθεί από τη γενετική παραλλαγή, όπως το

survivin

-31G & gt? C πολυμορφισμό, η αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων μπορεί να ενισχυθεί περαιτέρω. Ωστόσο, η έλλειψη διαθέσιμων πληροφοριών σχετικά με την αντιμετώπιση των ναρκωτικών από τους ασθενείς RCC μας και μακροπρόθεσμη παρακολούθηση περιορίζει τη μελέτη μας για να διερευνήσει την επίδραση του

survivin

-31G & gt? C πολυμορφισμού σχετικά με την αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων. Ως εκ τούτου, καλούμε ότι πρέπει να διερευνηθεί σε άλλες μελέτες που επικεντρώνονται στην αντιμετώπιση των ασθενών RCC.

Κατά την ερμηνεία αποτελεσμάτων μας, ένας άλλος περιορισμός θα πρέπει, επίσης, να ανησυχεί. Επειδή μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας ήταν μια μελέτη νοσοκομείο με βάση, δεν θα μπορούσαμε να αποκλείσουμε τη δυνατότητα προκατάληψης επιλογή των θεμάτων που μπορεί να συσχετιστεί με ένα συγκεκριμένο γονότυπο. Ωστόσο, η συχνότητα αλληλόμορφο -31C σε ελέγχους μας ήταν παρόμοια με εκείνη στη βάση δεδομένων HapMap για Κινέζων Χαν στο Πεκίνο (46,4% έναντι 48,8%) και ήταν επίσης παρόμοια με εκείνη σε μια άλλη μελέτη ελέγχου με βάση τον πληθυσμό των κινεζικών πληθυσμού ( 46,4% έναντι 47,6%). Εκτός αυτού, οι κατανομές γονότυπου του πολυμορφισμού σε ελέγχους μας ήταν σύμφωνα με HWE. Ως εκ τούτου, η προκατάληψη επιλογή από την άποψη της κατανομής γονότυπου δεν θα είναι σημαντική

Εν κατακλείδι, η μελέτη ασθενών-μαρτύρων μας δείχνει ότι η -31G & gt?. C πολυμορφισμός στον υποκινητή του

survivin

έχουν σημαντική επίδραση στην εμφάνιση και την εξέλιξη της RCC στην κινεζική πληθυσμό. Αν και οι ενώσεις φαίνεται να είναι στατιστικά σημαντική στον πληθυσμό μας, αυτές οι αρχικές διαπιστώσεις θα πρέπει να επιβεβαιώνονται ανεξάρτητα από άλλες μεγάλες ανεξάρτητες μελέτες πληθυσμού-βάσης. Εκτός αυτού, οι πολυμορφισμοί συχνά διαφέρουν μεταξύ των εθνοτικών ομάδων? Ως εκ τούτου, επιπλέον μελέτες απαιτούνται επίσης να αποσαφηνίσει τη σχέση αυτού του πολυμορφισμού με τον κίνδυνο RCC σε διάφορες πληθυσμιακές ομάδες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1.

Οι αλληλουχίες των εκκινητών και του ανιχνευτή που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό του γονοτύπου της survivin -31 G & gt? C πολυμορφισμός

doi:. 10.1371 /journal.pone.0028829.s001

(DOC)

Πίνακας S2.

διαστρωμάτωση αναλύει μεταξύ

Survivin

-31G & gt? C γονότυπους και τον κίνδυνο της RCC σε περιπτώσεις και τους ελέγχους

doi:. 10.1371 /journal.pone.0028829.s002

(DOC)

You must be logged into post a comment.