Αφηρημένο

Οι αλλαγές στα συστατικά του ιστού στρωματικά μπορεί να αναστέλλει ή να προωθήσει επιθηλιακά ογκογένεση. Ντεκορίνη (

DCN

) και λουμικάνη (

LUM

) δείχνουν μειωμένη έκφραση στρωματικά στο ορώδες επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών (sEOC). Υποθέσαμε ότι η κοινή παραλλαγές στα γονίδια αυτά συνδέσει με τον κίνδυνο. Ενώσεις με sEOC μεταξύ των Καυκασίων εκτιμήθηκαν με απόδοση αναλογίες (OR) μεταξύ 397 περιπτώσεις και 920 έλεγχοι σε δύο μελέτες με έδρα τις ΗΠΑ (σύνολο ανακάλυψη), 436 περιπτώσεις και 1.098 ελέγχους στην Αυστραλία (σύνολο αντιγραφή 1) και μια κοινοπραξία των 15 μελετών που περιλαμβάνουν 1668 περιπτώσεις και 4.249 μάρτυρες (σετ αντιγραφής 2). Η ανακάλυψη που και αντιγραφής που 1 (833 περιπτώσεις και 2013 ελέγχους) έδειξε στατιστικά ομοιογενή (P

heterogeneity≥0.48) μειώθηκε κινδύνους sEOC σε τέσσερις παραλλαγές:

DCN

rs3138165, rs13312816 και rs516115, και

LUM

rs17018765 (OR = 0,6 – 0,9? P

τάση = 0,001 έως 0,03). Τα αποτελέσματα από την αντιγραφή που 2 ήταν στατιστικά ομοιογενής (P

heterogeneity≥0.13) και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σε

DCN

rs3138165 και rs13312816, και

LUM

rs17018765: όλες οι ΕΑΠ = 1.2? P

trend≤0.02. Οι ΕΑΠ στις τέσσερις παραλλαγές ήταν στατιστικά ετερογενείς σε όλες τις 18 μελέτες (P

heterogeneity≤0.03), η οποία απέκλειε το συνδυασμό. Στο post-hoc αναλύσεις, παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις μεταξύ κάθε παραλλαγή και την περίοδο πρόσληψης (P

interaction≤0.003), ηλικία κατά τη διάγνωση (P

αλληλεπίδρασης = 0,04), και έτος διάγνωσης (P

αλληλεπίδρασης = 0,05 ) των πέντε μελέτες με τις διαθέσιμες πληροφορίες (1.044 περιπτώσεις, 2.469 έλεγχοι). Καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι οι παραλλαγές στο

DCN

και

LUM

δεν συνδέονται άμεσα με sEOC, και απαιτείται η επιβεβαίωση της πιθανής τροποποίησης επίδραση των παραλλαγών από μη γενετικούς παράγοντες.

Παράθεση: Amankwah EK, Wang Q, Schildkraut JM, Tsai YY, Ramus SJ, Fridley BL, et al. (2011) πολυμορφισμοί σε στρωματικά Γονίδια και Ευαισθησία για να υδαρής επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών: Μια έκθεση από τον καρκίνο των ωοθηκών Association Κοινοπραξίας. PLoS ONE 6 (5): e19642. doi: 10.1371 /journal.pone.0019642

Συντάκτης: John D. Minna, Πολυτεχνείου της Texas Southwestern Medical Center στο Ντάλας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 8 Δεκεμβρίου του 2010? Αποδεκτές: 12η Απριλίου 2011? Δημοσιεύθηκε: May 27, 2011

Copyright: © 2011 Amankwah et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυστραλία: εθνικό Σύστημα Υγείας και του Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας (199.600), τον καρκίνο του Συμβουλίου Τασμανία, Cancer Foundation της Δυτικής Αυστραλίας? Βέλγιο: Εθνικό Σχέδιο Καρκίνου – Δράση 29? Καναδάς: Ίδρυμα Αλμπέρτα Κληρονομιάς για την Ιατρική Έρευνα, Εργασιακής Ασφάλειας π.Χ., Καναδικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας, Ίδρυμα Μιχάλης Smith για την Έρευνα Υγείας? Δανία: Γοργόνα 1, η Δανική Εταιρεία Καρκίνου? Φινλανδία: Πανεπιστήμιο Κεντρικό Νοσοκομείο Ταμείο Έρευνας του Ελσίνκι, Ακαδημία της Φινλανδίας, της φινλανδικής Αντικαρκινική Εταιρεία? Γερμανία: Έβδομο Πρόγραμμα Πλαίσιο της Ευρωπαϊκής Κοινότητας (ΥΓΕΙΑ-F2-2009-223175), Ομοσπονδιακό Υπουργείο Παιδείας και Έρευνας, Πρόγραμμα Κλινικής Βιοϊατρικής Έρευνας (01 GB 9401), Πανεπιστήμιο του Ulm (P.685)? Ολλανδία: Πανεπιστήμιο Radboud Nijmegen Medical Centre, ο δήμος και η κοινότητα των υπηρεσιών υγείας της Nijmegen? Η.Β .: Cancer Research UK, Σύνδεσμος για τη Διεθνή Έρευνα του Καρκίνου, St Andrews, Lon V. Smith επιχορήγηση του Ιδρύματος LVS-39420, Εύα προσφυγών, OAK Ίδρυμα? Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας Κέντρο Βιοϊατρικών Ερευνών? ΗΠΑ: Καρκίνος των ωοθηκών Ταμείο Έρευνας, το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (R01-CA-61107, R01-CA-122443, R01-CA-76 016, CA-58 860, CA-92044, Ρ50 CA83636), Υπουργείο Άμυνας (W81XWH-06- 1-0220, W81XWH-09-OCRP-CONDEV), American Cancer Society Καλιφόρνια Division (S10P-06-258-01-CCE), Mayo Ίδρυμα, L & amp? S Milken Ίδρυμα Οικογένειας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνοι στην ωοθήκη είναι η πιο θανατηφόρα γυναικολογική καρκίνο, με 21.650 νέες περιπτώσεις και 15.520 θάνατοι στις ΗΠΑ το 2008 [1]. Οι περισσότεροι (& gt? 95%) των ωοθηκών είναι επιθηλιακά προέλευσης, που επηρεάζουν τα κύτταρα στην επιφάνεια της ωοθήκης [2], τα οποία διαχωρίζονται από το υποκείμενο στρωματικό ιστό ωοθηκών από ένα βασικό πέταλο. Το στρώμα είναι το υποστηρικτικό πλαίσιο του βιολογικού ιστού που αποτελείται από ένα εξωκυτταρικό πλέγμα (ECM) και διαλυτά αυξητικοί παράγοντες που μεσολαβούν επιθηλιακά-στρωματικά αλληλεπιδράσεις και να ρυθμίζουν ενδοκυτταρική επικοινωνία [3]. Η ενεργοποίηση των ογκογονιδίων και αναστολή των ογκοκατασταλτικών γονιδίων στο επιθήλιο είχαν προηγουμένως θεωρούνταν ως οι μόνες τροποποιήσεις που απαιτούνται για την ανάπτυξη των επιθηλιακών καρκίνων [4]? Ωστόσο, οι μεταβολές στα συστατικά στρωματικά που διαταράσσουν τις φυσιολογικές λειτουργίες των κυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε μορφολογικές αλλαγές που εκδηλώνονται ως όγκοι μέσω διαταραχή του επιθηλίου [3]. Για παράδειγμα, έχουν προκαλείται από ακτινοβολία αλλαγές στο μικροπεριβάλλον στρωματικών έχουν δειχθεί ότι συμβάλλουν στην εξέλιξη της νεοπλασματικής ξεκίνησε μαστικά επιθηλιακά κύτταρα

in vivo

[5], και μπορεί να περιλαμβάνει διαδικασίες που ενεργοποιούν μετασχηματισμού αυξητικού παράγοντα-βήτα (ΤΟΡ- β) και να ξεκινήσει την αναδιαμόρφωση ECM [6], [7]

Η ECM αποτελείται από διαφορετικές πρωτεΐνες:. ντεκορίνης και λουμικάνη είναι μέλη της μικρής πλούσιες σε λευκίνη πρωτεογλυκανών οικογένεια που συνδέονται προς το κολλαγόνο στο στρώμα και είναι που εμπλέκονται στη συναρμολόγηση και την δομή της μήτρας, και στον έλεγχο του πολλαπλασιασμού των κυττάρων [8]. Η έκφραση και των δύο ντεκορίνης και λουμικάνη μεταβάλλεται σε διάφορους καρκίνους [9], [10], συμπεριλαμβανομένων ορώδες επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών [11] – [14]. Θεωρητικά, οι παράγοντες που μεταβάλλουν επιθηλιακά-στρωματικά αλληλεπιδράσεις ή την cross-talk μεταξύ αυξητικούς παράγοντες όπως ΤΟΡ-β μπορεί επίσης να επηρεάσει την έκφραση και /ή δραστικότητα ντεκορίνης ή λουμικάνη, ή το αντίστροφο. Τέτοιοι παράγοντες μπορεί να περιλαμβάνουν κληρονόμησε γενετική προδιάθεση. Αυτό θα μπορούσε να είναι ιδιαίτερα συναφές με ντεκορίνη, η οποία συνδέεται με τον ΤΟΡ-β και χρησιμεύει ως ρυθμιστικό έλεγχο του ΤΟΡ-β απελευθέρωση και ενεργοποίηση [15].

Λόγω του σημαντικού ρόλου του στρώματος σε επιθηλιακούς καρκίνους και ο ρόλος της ντεκορίνης και λουμικάνη στην ογκογένεση, ελέγξαμε την υπόθεση ότι κληρονόμησε διακύμανση

DCN

και

LUM

μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο ορώδες επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών σε 18 ανεξάρτητους πληθυσμούς μελέτης: ένα σύνολο ανακάλυψη που περιλαμβάνονται μελέτες από την Mayo Clinic (Μάιος) και την Βόρεια Καρολίνα καρκίνο των ωοθηκών (ΕΚΓ) της μελέτης, αντιγραφής που 1 από την Αυστραλία (AUS), και την αναπαραγωγή που 2 αποτελείται από 12 ταιριάζουν μελέτες από το καρκίνο των ωοθηκών Association Consortium (OCAC).

Αποτελέσματα

Οι κατανομές των επιλεγμένων συμμεταβλητών μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων στην ανακάλυψη που και αντιγραφής που 1 παρατίθενται στον πίνακα 1. Οι συμμεταβλητές διανεμήθηκαν ομοίως μεταξύ του συνόλου ανακάλυψη και την αναπαραγωγή που 1, συμπεριλαμβανομένης της αναλογίας της ορώδες καρκίνωμα σε όλη στάδιο του όγκου. Οι MAFs για τις 10 tagSNPs στο σύνολο ανακάλυψη κυμαινόταν 0,08 – 0,29 μεταξύ των ελέγχων και ήταν παρόμοια στην αντιγραφή του σετ 1 για τις εν λόγω SNPs στο κοινό (Πίνακας S1).

Η

Στο σύνολο ανακάλυψη, μειώθηκε κινδύνους συνδέθηκαν με ορώδες επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών στο πλαίσιο τόσο συν-κυρίαρχο και τακτικός μοντέλα

DCN

rs3138165,

DCN

rs13312816,

DCN

rs516115 και

LUM

rs17018765 (όλα τα τέσσερα SNP: Ρ

τάση = 0,06) (Πίνακας 2). Σύλλογοι σε όλα τα SNPs ανακρίνονται στο σύνολο ανακάλυψη είναι στον Πίνακα S2. Δεν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν σε αναλύσεις απλότυπος (Πίνακας S3).

Η

Στην αντιγραφή του σετ 1, μειώθηκαν οι ενώσεις κίνδυνο βρέθηκαν κάτω από τα δύο συν-κυρίαρχο και τακτικός μοντέλα

DCN

rs3138165 (P

τάση = 0,009),

DCN

rs13312816 (P

τάση = 0,01) και

LUM

rs17018765 (P

τάσης = 0.008), αλλά όχι σε em

DCN

rs516115 (P

τάση = 0,20) ή

DCN

rs741212 (P

τάση = 0,61) (Πίνακας 2). Τεκμαρτά γονότυπους έτειναν να αναλάβουν παρόμοιες ενώσεις κινδύνου, όπως δακτυλογραφημένο SNPs, πιθανόν από υψηλής LD ανάμεσα σε αυτές τις παραλλαγές (Σχήμα S1). Το τετράγωνο συσχέτιση μεταξύ τεκμαρτών και αληθινή γονότυπων ήταν 0,73 για

DCN

rs3138165, 0,73 για

DCN

rs13312816, και 0,68 για το

LUM

rs17018765.

Η σετ ανακάλυψη και αντιγραφή σετ 1 συνενώθηκαν με την απουσία του OR ετερογένεια (P

heterogeneity≥0.48) για την αύξηση στατιστική ισχύς. Οι μειώθηκε ενώσεις κινδύνου παρέμεινε εμφανής σε

DCN

rs3138165 (OR = 0,7? P

τάση = 0,002),

DCN

rs13312816 (OR = 0,7? P

τάση = 0,002) ,

DCN

rs516115 (OR = 0,9? P

τάση = 0,03) και

LUM

rs17018765 (OR = 0,6? P

τάση = 0,001) στο πλαίσιο τόσο συν-κυρίαρχο και τακτικός μοντέλα (Πίνακας 2).

Σύλλογοι σε αυτά τα τέσσερα SNPs εξετάστηκαν περαιτέρω στην αναπαραγωγή OCAC που 2, και

DCN

rs3138165 και rs13312816, και

LUM

rs17018765 έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση των κινδύνων (Σχήμα 1, Πίνακας S4). Εντός της αντιγραφής OCAC ρυθμιστεί 2, οι ΕΑΠ ήταν στατιστικά ομοιογενής (Ρ

heterogeneity≥0.13), αλλά όχι όταν συνδυάζεται με το σετ ανακάλυψη και την αντιγραφή σετ 1 (Ρ

ετερογένεια = 0,001 να 0.03). Ετερογενή ΕΑΠ δεν οφείλονταν σε λάθη στην κωδικοποίηση αλληλόμορφο.

Σύλλογοι αποτελούν ΕΑΠ (95% CI) για την ανεξάρτητη μελέτη (τετράγωνα) και να μελετήσουν προσαρμοσμένο ομαδοποιούνται (διαμάντια) εκτιμήσεις. Τα μοντέλα είναι τακτικό μοντέλο γενετικού κινδύνου. HAN-Hjo και HAN-HMO συνδυάστηκαν για την παρουσίαση.

Η

Οι πληροφορίες σχετικά με την ηλικία κατά τη διάγνωση (ή ηλικία κατά τη συνέντευξη για τους ελέγχους) και σε χρόνια πρόσληψης μελέτης ήταν διαθέσιμη για όλες τις μελέτες και χρησιμοποιήθηκε για τη δοκιμή για SNP αλληλεπιδράσεων στην post-hoc αναλύσεις, σε μια προσπάθεια να εξηγήσει το Ή ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Πίνακας 3). Για παράδειγμα, η αλληλεπίδραση μεταξύ

DCN

rs3138165 και ηλικιακή ομάδα ήταν υποβλητική (P

αλληλεπίδραση με την ηλικία = 0,04) και ανά ήσσονος σημασίας ενώσεις αλληλόμορφο ήταν υψηλότερη μεταξύ των γυναικών ηλικίας & lt? 40 χρόνια (OR = 2,1? P = 0.01? 104 περιπτώσεις) και η χαμηλότερη μεταξύ των γυναικών ≥70 ετών (OR = 0,8? P = 0,24? 510 περιπτώσεις). Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια και για τις τρεις άλλες SNPs (Ρ

αλληλεπίδραση με την ηλικία = 0,07 να 0,08? Δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Σύλλογοι σε

DCN

rs3138165, στρωματοποιημένη κατά την περίοδο της πρόσληψης, παρουσιάζονται στο Σχήμα 2Α και στα Σχήματα S2A, S3A και S4A για άλλα τρία SNPs. Η ανά-ελάσσονα περίληψη αλληλόμορφο Ή ήταν 1,3 (Ρ = 0,01? 1.007 περιπτώσεις) για τις μελέτες με διάμεση έτος πρόσληψης πριν από το 2000, και 0,9 (P = 0,07? 1.494 περιπτώσεις) μετά το 2000 (όλα τα SNPs: P

αλληλεπίδραση με περίοδος = 0,002 να 0.01). Λόγω των τροποποίησης επιπτώσεις της περιόδου των προσλήψεων και ενδεχομένως της ηλικίας, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση ευαισθησίας με την εξαίρεση των εν λόγω υπόθεση μόνο μελέτες που δεν ταιριάζουν με την ηλικία και το χρόνο της πρόσληψης σε ελέγχους από άλλες μελέτες. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2Β για

DCN

rs3138165, και τα σχήματα S2B, S3b και S4Bfor οι τρεις άλλες SNPs, η ανά ήσσονος σημασίας περίληψη αλληλόμορφο ΕΑΠ ήταν σχετικά αμετάβλητη για μελέτες με διάμεση έτος πρόσληψης πριν από το 2000 (OR = 1.3? P = 0,03? 612 περιπτώσεις), και μετά το 2000 (OR = 0,8? P = 0,01? 1.340 περιπτώσεις) (όλα τα SNPs: P

αλληλεπίδραση με περίοδο = 0,002 – 0,003). Ωστόσο, υπήρχε μια μεταβολή 20% στο συντελεστή για τον όρο αλληλεπίδρασης. Παρομοίως, οι αλλαγές στο συντελεστή για τον όρο αλληλεπίδρασης ήταν 19% για το

DCN

rs13312816, 38% για το

DCN

rs516115 και 16% για το

LUM

rs17018765, σύμφωνα με το ορισμό ενός σημαντική αλλαγή-in-εκτίμηση αποτελέσματος [16]. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για

DCN

rs516115, η οποία δεν έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την αντιγραφή OCAC που 2.

Σύλλογοι αποτελούν ΕΑΠ (95% CI) για ατομική μελέτη (τετράγωνα) και Μελέτη για προσαρμοσμένη ομαδοποιημένα (διαμάντια) εκτιμήσεις. Τα μοντέλα είναι τακτικός μοντέλα γενετικού κινδύνου. HAN-Hjo και HAN-HMO συνδυάστηκαν για την παρουσίαση. P

het αναφέρεται στην τιμή του P για ετερογένεια στις αποδόσεις αναλογίες μεταξύ των μελετών.

Η

Πέντε μελέτες είχαν επίσης λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με συμπαράγοντες (Πίνακας 3). Οι αλληλεπιδράσεις που παρουσιάζονται μεταξύ των

DCN

rs3138165 και έτος διάγνωσης (P

αλληλεπίδρασης για τη συνεχή έτη = 0,07 και P

αλληλεπίδρασης για δυαδική μεταβλητή = 0,05), η χρήση OC (P

αλληλεπίδρασης = 0,31) , ισοτιμία (P

αλληλεπίδρασης = 0,16), ο ΔΜΣ (P

αλληλεπίδρασης = 0,12), εμμηνοπαυσιακή κατάσταση (P

αλληλεπίδρασης = 0,41), η ηλικία εμμηναρχής (P

αλληλεπίδρασης = 0,62) και το οικογενειακό ιστορικό (P

αλληλεπίδρασης = 0,24). Ανά ήσσονος σημασίας ενώσεις αλληλόμορφο από τη διάγνωση χρόνο μιμήθηκε εκείνους της περιόδου πρόσληψης (διαγνώσεις πριν από το έτος 2000: OR = 1,5? P = 0,14? 148 περιπτώσεις και διαγνώσεις μετά το έτος 2000: OR = 0,8? P = 0,02? 896 περιπτώσεις). Αν και οι αλληλεπιδράσεις δεν ήταν στατιστικά σημαντικές, ανά ήσσονος σημασίας ενώσεις αλληλόμορφο σε

DCN

rs3138165 συσχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο μεταξύ των γυναικών που πήραν ποτέ OC ορμόνες (OR = 0,7? P = 0,03? 604 περιπτώσεις), μεταξύ των γυναικών με ≥3 τελειόμηνα γεννήσεις (OR = 0,7? P = 0,01? 573 περιπτώσεις), και μεταξύ άπαχο γυναίκες (OR = 0,6? P = 0,03? 272 περιπτώσεις). Ενώσεις ήταν παρόμοια για τις τρεις άλλες SNPs (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). έτους διάγνωσης (1993-1999 vs 2000-2006) συνδέθηκε με τη χρήση OC (P & lt? 0.0001), η ισοτιμία (P & lt? 0.0001), ο ΔΜΣ (P & lt? 0,0001), εμμηνοπαυσιακή κατάσταση (P & lt? 0,0001), ηλικία κατά την εμμηναρχή (P & lt? 0.0001) και το οικογενειακό ιστορικό (P & lt? 0,0001), αλλά όχι με την ηλικιακή ομάδα (P = 0,32) ή

DCN

rs3138165 (P = 0,54), σε αδιόρθωτη μοντέλα. Σε ένα μοντέλο που ταιριάζει σε όλα συμπαράγοντες συμπεριλαμβανομένης

DCN

rs3138165 και το site, μόνο site (P & lt? 0,0001) και την ηλικία εμμηναρχής (P = 0.02) ήταν σημαντικά σχετίζονται με τη διάγνωση έτους (τα στοιχεία δεν παρουσιάζονται)

Συζήτηση

Εμείς δεν θα μπορούσε να επιβεβαιώσει τις ενώσεις των SNPs σε δύο γονίδια στρωματικά,

DCN

και

LUM

, με τον κίνδυνο της ορώδες επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, η πιο κοινή ιστολογικός τύπος του καρκίνου των ωοθηκών, χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση αναδιπλασιασμού πολλαπλών σταδίων εντός του OCAC. Βρήκαμε μειωμένη κινδύνους σε τέσσερα SNPs στο σύνολο ανακάλυψη και την αναπαραγωγή που 1, και αυξημένους κινδύνους σε ένα μεγαλύτερο δείγμα των υποθέσεων στην αντιγραφή OCAC που 2. Η ετερογένεια σε συλλόγους σε όλες τις μελέτες ήταν στατιστικά σημαντική και εξηγήθηκε, εν μέρει, από το περίοδο περίπτωση πρόσληψης, με τα τέσσερα SNPs που προσδίδουν μέχρι ένα αυξημένο κίνδυνο κατά 30% για τις διαγνώσεις πριν από το έτος 2000 και μέχρι το 20% μειωμένο κίνδυνο μετά το έτος 2000. η ασθενέστερη αλληλεπιδράσεις παρατηρήθηκαν με την ηλικία κατά τη διάγνωση και τη διάγνωση χρόνο μετά αναλύσεις διενέργεια εξειδικευμένων. Παρατηρήθηκαν επίσης μη στατιστικά σημαντική τροποποίηση επιπτώσεις της χρήσης OC, ισοτιμίας και BMI.

έχουν ηλικία προσαρμοσμένο ποσοστά εμφάνισης του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών έχουν trending χαμηλότερη στις περισσότερες χώρες της Βόρειας Αμερικής και της Ευρώπης από το 1990 [17], [18], και από γονιδιακή δεξαμενή μας δεν αλλάζει σε τόσο σύντομο χρονικό διάστημα, έχουμε σκεφτεί ότι τα αποτελέσματά μας αντικατοπτρίζουν τις αλλαγές στο περιβάλλον. Όπως ήταν αναμενόμενο, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση της διάγνωσης χρόνο με το

DCN

rs3138165, αν και υπήρξαν σημαντικές συσχετίσεις με αρκετούς από τους συμπαράγοντες και ένα από αυτά, την ηλικία εμμηναρχής, παρέμεινε στατιστικά σημαντική με τη διάγνωση χρόνο στην πολυμεταβλητή -adjusted μοντέλο. Τα ευρήματά μας μπορεί να υποδηλώνουν ότι χρονικές μεταβολές των παραγόντων κινδύνου είναι τροποποιητές των κληρονομήσει την ευαισθησία στο

DCN

και

LUM

. Ωστόσο, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε το ρόλο των μη μετρήσιμους παράγοντες που σχετίζονται με τη διάγνωση έτος ή να σπουδάσουν ιστοσελίδα, ή ότι τα ευρήματά μας οφείλονται στην τύχη. Αρκετές από τις 15 μελέτες σε σύνολο αντιγραφή 2 είναι νέα για OCAC και επιδημιολογικών μεταβλητών για θέματα που δεν έχουν ακόμη υποβληθεί στην Κεντρική Συντονιστική Κέντρο Δεδομένων. Ήμασταν, ως εκ τούτου, στο πλαίσιο κινούνται για την αξιολόγηση αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος και μόνο να υποθέσουμε ότι η ηλικία, η αύξηση της παχυσαρκίας [19], την αλλαγή των τάσεων στο πλαίσιο της προετοιμασίας της ορμόνης OC και χρησιμοποιήστε [20], [21], ή την αύξηση της ηλικίας κατά την εγκυμοσύνη /μείωση ισοτιμίας [22] μπορεί να είναι προφανείς υποψήφιοι για τη μελλοντική δοκιμή των προσωρινών αλλαγών που μπορεί να τροποποιήσει τις ενώσεις κίνδυνο αυτών των SNPs. Καθένα από αυτά τα ορμονικά παράγοντες που συνδέονται σχετίζεται με τον καρκίνο των ωοθηκών [23] – [26]. Μελέτες που εξετάζουν την απόκριση του φυσιολογικού επιθηλίου των ωοθηκών να ορμονικών παραγόντων ανέφεραν ότι μακάκος πρωτεύοντα λήψη προγεστίνης μόνο είχε υψηλότερες συχνότητες των αποπτωτικών επιθηλιακών κυττάρων των ωοθηκών σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου ή αυτών που λαμβάνουν οιστρογόνα μόνα [27]. Επιπλέον, η προστατευτική επίδραση της ισοτιμίας μπορεί να είναι από την έκθεση σε ορμόνες εγκυμοσύνης, όπως η προγεστερόνη που έχουν σκεφτεί να διώξει την ωοθηκική επιθήλιο των προκαρκινικών κυττάρων [28]. Στη μελέτη μακάκος, η αύξηση των αποπτωτικών κυττάρων συσχετίζεται ιδιαίτερα με μια μετατόπιση στην έκφραση από ΤΟΡ-β1 ισομορφή ΤΟΡ-β2 και -β3 ισομορφές στην επιφάνεια επιθήλιο των ωοθηκών [29]. ισομορφές ΤΟΡ-β φαίνεται να ρυθμίζεται από μία ποικιλία στεροειδών ορμονών σε ένα ιστό-ειδικό τρόπο (που επισκοπείται στο [29]). Σε αντίθεση, ωοθηκικών καρκινωμάτων είναι συχνά ανθεκτικά σε ΤΟΡ-β-διαμεσολαβούμενη αναστολή αύξησης [30], [31] και εκφράζουν υψηλότερα επίπεδα του ΤΟΡ-β1 και ΤΟΡ-β3, και χαμηλότερα επίπεδα του ΤΟΡ-β2, από δείγματα φυσιολογικού ανθρώπινου ωοθηκικού [ ,,,0],30], η σημασία της οποίας είναι ασαφής.

Decorin και λουμικάνη έχουν πολλαπλά βιολογικά ρόλους συμπεριλαμβανομένου και του ελέγχου του πολλαπλασιασμού των κυττάρων [32]. Είναι ενδιαφέρον, ντεκορίνη ανήκει στην οικογένεια των εκκριτικών γλυκοπρωτεϊνών γνωστών ως λανθάνων ΤΟΡ-β-πρωτεΐνες σύνδεσης (LTBPs), που απομονώνει την προ-ορμόνη ή λανθάνουσα μορφή του ΤΟΡ-β και εμποδίζει την αλληλεπίδραση με τους υποδοχείς της σηματοδότησης, TβRI και TβRII [15 ], [33]. LTBPs μπορεί να διευκολύνει την έκκριση, την αποθήκευση ή την ενεργοποίηση του αδρανούς ΤΟΡ-β και χρησιμεύουν ως δεξαμενή για το συμπυκνωμένο διανομή του ΤΟΡ-β στους υποδοχείς [15]. ΤΟΡ-β [33] και ντεκορίνης [34] έχουν ενοχοποιηθεί ως ισχυροί καταστολείς όγκων? ωστόσο, η διαφορετική σειρά κυτταρικών διεργασιών που ρυθμίζονται από τον TGF-β φαίνεται να εξαρτώνται από το μικροπεριβάλλον: για παράδειγμα, η προώθηση της απόπτωσης και αναστολή της επιθηλιακής ανάπτυξης σε φυσιολογικά κύτταρα και την προώθηση του πολλαπλασιασμού και της αγγειογένεσης σε διάφορα μοντέλα καρκίνου του [15], [35]. Η σχέση μεταξύ της προγεστερόνης, ΤΟΡ-β και ντεκορίνη είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα στο πλαίσιο της SNP-περιβάλλοντος ενώσεις μας. Ωστόσο, η έρευνα αυτή δεν είχε ως σκοπό να εξετάσει SNP-περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων και την εξουσία να ανιχνεύσει σημαντική τροποποίηση επίδραση με το διαθέσιμο μέγεθος του δείγματος ήταν χαμηλή.

Επίσης, σε σύγκριση με τα αποτελέσματά μας με αδημοσίευτα ευρήματα από μεγάλη ένωση δύο πρόσφατες γονιδιώματος ( GWA) μελέτες του καρκίνου των ωοθηκών, αλλά δεν υπήρχε σαφής υποστήριξη για τις ενώσεις στο SNPs. Για παράδειγμα, οι τέσσερις SNPs δεν συσχετίστηκαν στατιστικώς με ορώδες επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών (ΙΑΠ = 0,93 – 0,96? Ρ = 0,28 έως 0,76) στη φάση 1 της μελέτης GWA περιλαμβάνει 870 Καυκάσιος περιπτώσεις από το Ηνωμένο Βασίλειο [36]. Μεταξύ 3248 ορώδες επιθηλιακών καρκίνων των ωοθηκών σε μια μελέτη GWA των Καυκάσιων από τις Ηνωμένες Πολιτείες, εκ των οποίων περίπου το 12% αποτελείται από τις 397 περιπτώσεις στις ανακάλυψη σύνολο δεδομένων μας, παρατηρήσαμε μικρή ενώσεις στο

DCN

SNPs (ΕΑΠ = 0,82 – 0,87? P = 0,02 έως 0,06) και στο

LUM

SNP (OR = 1,20? 95% CI = 0,97 – 1,48? P = 0,09) (αδημοσίευτα ευρήματα). Οι διαφορές στα αποτελέσματα πιθανότατα αντανακλούν παρόμοιες προκλήσεις όσον αφορά την ερμηνεία και τα αποτελέσματα OCAC και υπογραμμίζουν τη σημασία της κατανόησης της κατανομής της περιβαλλοντικής έκθεσης σε ατομικό επίπεδο σε γενετικές μελέτες [37].

Τα δυνατά σημεία αυτής της μελέτης περιλαμβάνουν την πολυ- στρατηγική αντιγραφή στάδιο, που εκπροσωπούν 2.501 συνολικές ορώδες επιθηλιακό περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών. Για να μειωθούν οι επιπτώσεις της διαστρωμάτωσης του πληθυσμού, οι αναλύσεις μας περιορίστηκαν σε γνωστό ή τεκμαίρεται Καυκάσιους. Παρά το γεγονός ότι μία μελέτη (SRO) αποτελούνταν κυρίως από Καυκάσιους, τα αποτελέσματά μας ήταν αμετάβλητες όταν αυτή η μελέτη είχε αποκλειστεί σε αναλύσεις ευαισθησίας. Τα χαρακτηριστικά των δειγμάτων από το σύνολο ανακάλυψη και την αντιγραφή σετ 1 παρομοίως κατανεμημένα, όπως ήταν η περίοδος των προσλήψεων, μειώνοντας έτσι την επίδραση της τροποποίησης επίδραση στις ενώσεις SNP-ασθένεια σε αυτές τις τρεις μελέτες. Περιορίζοντας τα δείγματα με ορώδες επιθηλιακών καρκίνων των ωοθηκών, μειώσαμε αιτιολογικός ετερογένεια που μπορεί να υπάρχουν μεταξύ των διαφόρων ιστολογικών τύπων καρκίνου των ωοθηκών [38]. Τέλος, χρησιμοποίησαν στατιστικές τεχνικές για να καταλογίσει untyped SNPs ως αποτελεσματική προσέγγιση για να συμπεριλάβει αυτά τα SNPs σε μια συνδυασμένη ανάλυση των δειγμάτων από την ανακάλυψη που και αντιγραφής που 1.

Ο σημαντικός περιορισμός της παρούσας έρευνας είναι η απουσία επιδημιολογικών πληροφορίες για τις περισσότερες από τις μελέτες OCAC που περιλαμβάνονται στην παρούσα έκθεση. Έτσι, τα ευρήματά μας στο post-hoc αναλύσεις, ενώ ενδιαφέρουσα, απαιτούν μετριάζεται ερμηνεία. Παρά το γεγονός ότι MAFs των SNPs ήταν γενικά παρόμοια σε μελέτες OCAC, περιστασιακά 1,5 έως 2 φορές παρατηρήθηκε διαφορά, η οποία θα μπορούσε να υποδηλώνει επιρροές δομή του πληθυσμού στις ενώσεις. Επιπλέον, ο γονότυπος tagSNPs, οι οποίες είναι πιθανό μόνο αντιπροσώπους για την υποτιθέμενη αιτιώδης SNP (ες).

Εν ολίγοις, η έρευνα αναπαραγωγής πολλαπλών σταδίων μας δείχνει ότι SNPs σε

DCN

και

LUM

δεν συνδέονται με ορώδης επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών. Επαλήθευση της πιθανής τροποποίησης επίδραση από την ηλικία και άλλες ανεπιβεβαίωτες διαχρονικά αποτελέσματα είναι σε εξέλιξη σε μια έρευνα OCAC 10.000 περιπτώσεις και 10.000 ελέγχους.

Υλικά και Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Οι συμμετέχοντες στο όλες οι μελέτες που προβλέπονται γραπτή συγκατάθεση και την επιτροπή δεοντολογίας κάθε ιστοσελίδα ενέκρινε το πρωτόκολλο της μελέτης (Κείμενο S1), συμπεριλαμβανομένης της Ηθικής επιτροπές του Queensland Institute of Medical Research και Peter MacCallum Κέντρο Καρκίνου (AUS)? η τοπική επιτροπή δεοντολογίας (Commissie Medische Ethiek UZ Leuven, Βέλγιο) (BEL)? και την Επιτροπή Δεοντολογίας του Πανεπιστημίου της Χαϊδελβέργης (GER).

Discovery που

Η ανακάλυψη σετ αποτελείται από ένα συνδυασμό των δύο επιμέρους μελέτες του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών από τον Μάιο και Υπαξιωματικών στις Ηνωμένες Πολιτείες. Οι λεπτομέρειες των πρωτοκόλλων μελέτης έχουν δημοσιευθεί προηγουμένως [39]. Εν συντομία, οι συμμετέχοντες περιλαμβάνονται Καυκάσιους και Αφρο-Αμερικανοί συμμετείχαν μεταξύ Ιουνίου 1999 και Μαρτίου 2006 (βλέπε πίνακα S5 για λεπτομερείς περιγραφές μελέτη). Και στις δύο μελέτες, οι υποθέσεις είχαν διαγνωστεί πρόσφατα, ιστολογικά επιβεβαιωμένη, είτε οριακά ή επεμβατικές, και εγγράφονται εντός ενός έτους από τη διάγνωση. Έλεγχοι είχαν τουλάχιστον ένα άθικτο ωοθηκών, χωρίς ιστορικό καρκίνου των ωοθηκών και αντιστοιχήθηκαν στις περιπτώσεις συχνότητα με την ηλικία (ηλικιακές κατηγορίες 5-yr), τη φυλή και το κράτος κατοικίας.

Η αναπαραγωγή όρισε την 1η

η μελέτη για τον καρκίνο των ωοθηκών Αυστραλίας προσληφθεί περιπτώσεις διαγνώστηκαν μεταξύ Ιανουαρίου 2002 και Ιουνίου του 2006, χειρουργικά κέντρα θεραπείας και τα μητρώα καρκίνου σε όλη την Αυστραλία [40]? πρόσληψης μέσω της Νέας Νότιας Ουαλίας και βικτοριανό Μητρώων Καρκίνου διεξήχθη υπό την αυστραλιανή μελέτη για τον καρκίνο [41] (μαζί, αποτελούν τη μελέτη AUS). Έλεγχοι με βάση τον πληθυσμό και επιλέχθηκαν τυχαία από την αυστραλιανή εκλογικούς καταλόγους και τη συχνότητα ταιριάζουν σε περιπτώσεις σχετικά με την ηλικία και την κατάσταση της κατοικίας (Πίνακας S5).

Καρκίνος των ωοθηκών Association Consortium (OCAC) αντιγραφή του set 2

Δεκαπέντε μελέτες από το Βέλγιο (BEL), τον Καναδά (OVA), τη Δανία (MAL, PVD), η Φινλανδία (ΕΟΕ), η Γερμανία (GER, HAN-Hjo, HAN-HMO), Ολλανδία (NTH), το Ηνωμένο Βασίλειο (SEA , SOC, SRO, Uko) και οι Ηνωμένες Πολιτείες (LAX, UCI), η οποία περιλαμβάνει 4.536 πρωτογενή επιθηλιακά περιπτώσεις καρκίνου των ωοθηκών και 4.622 έλεγχοι για τους οποίους υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα γονότυπο, χρησιμοποιήθηκαν ως δεύτερο σετ αντιγραφής (Πίνακας S5). Οι περισσότεροι ήταν μελέτες ασθενών-μαρτύρων, αν και ορισμένες από αυτές τις μελέτες (PVD, SOC, SRO και LAX) αποτελούνταν από περιπτώσεις μόνο και αντιστοιχήθηκαν με την περιοχή εντός της χώρας για την μοναδική τους ελέγχους από άλλες μελέτες OCAC. Έτσι, περιπτώσεις SOC αντιστοιχήθηκαν με Uko ελέγχει, περιπτώσεις SRO να Uko και ελέγχους ΘΑΛΑΣΣΑ, LAX περιπτώσεις UCI ελέγχους και περιπτώσεις PVD να ελέγχει MAL, με αποτέλεσμα 12 συμφωνημένα μελέτες για ανάλυση.

Πληροφορίες για καθορισμένα παράγοντες κινδύνου ( αναπαραγωγικό ιστορικό, οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, το ιατρικό ιστορικό και τις συνήθειες του τρόπου ζωής), συμπεριλαμβανομένης της διάγνωσης έτους συλλέχθηκαν στην ανακάλυψη που και αντιγραφής που 1 και ήταν διαθέσιμες για δύο αντιγραφής που 2 μελέτες (GER, UCI).

SNP επιλογής, του γονότυπου και του ελέγχου ποιότητας (QC)

σύνολο Discovery.

Tag πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) επελέγησαν από μη συνδεδεμένους Καυκάσου δείγματα εντός απελευθέρωση HapMap κοινοπραξίας 22 [42], όπως περιγράφηκε προηγουμένως [43 ], καθώς επίσης και για την προβλεπόμενη πιθανότητα τους επιτυχούς γονοτυπική χρησιμοποιώντας την Illumina Golden Gate Δοκιμασία ™. Έχουμε εντοπίσει έξι tagSNPs μεταξύ 22

DCN

SNPs και επτά tagSNPs μεταξύ 16

LUM

SNPs με μικρές συχνότητα αλληλόμορφο (MAF) ≥0.05 και ανά ζεύγη ανισορροπία σύνδεσης (LD) του r

2≥0.8. Ένα tagSNP σε κάθε γονίδιο είχε προβλεφθεί για να προσδιοριστεί κακώς (σχεδιασμός βαθμολογία = 0), ήταν μονήρεις στον κάδο του και δεν μπορούσε να αντικατασταθεί. Αυτό άφησε πέντε tagSNPs στο

DCN

(rs3138165, rs516115, rs10492230, rs741212, και rs3138268) και έξι tagSNPs στο

LUM

(rs17714469, rs1920790, rs2268578, rs10859110, rs10745553, και rs17018765), μεταξύ των οποίων πέντε υποθετικό λειτουργικό SNPs, για προσδιορισμό του γονότυπου. Το SNPs βρίσκονταν μέσα, και 5 kb ανάντη και κατάντη του, κάθε περιοχή του γονιδίου.