Αφηρημένο

παραμένει η έκτη κύρια αιτία του καρκίνου που σχετίζονται θανάτου και όγδοη πιο κοινή μορφή καρκίνου σε όλο τον κόσμο. Γενετικοί παράγοντες, όπως πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs), μπορεί να συμβάλλει στην καρκινογένεση του καρκίνου του οισοφάγου. Εδώ, πραγματοποιήσαμε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο βάση για την αξιολόγηση της γενετικής ευαισθησίας των λειτουργικών SNPs σχετικά με την ανάπτυξη του καρκίνου του οισοφάγου. Ένα σύνολο 629 ​​οισοφαγικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (ESCC) περιπτώσεις και 686 έλεγχοι εγγράφηκαν για τη μελέτη αυτή. Η

OPG

rs3102735 Τ & gt? C, rs2073618 G & gt? C,

RANK

rs1805034 Τ & gt? C,

RANKL

rs9533156 Τ & gt? C και rs2277438 A & gt? G προσδιορίστηκαν με απολίνωση μέθοδος αντίδραση ανίχνευσης. Τα ευρήματά μας πρότεινε ότι

RANK

rs1805034 Τ & gt? C συνδέεται με την ευαισθησία των ESCC, η οποία είναι περισσότερο εμφανής σε άνδρες και ηλικιωμένων (≥63) ασθενείς. Η μελέτη μας παρέχει την πρώτη απόδειξη ότι η λειτουργική πολυμορφισμοί

RANK

rs1805034 Τ & gt? C μπορεί να είναι ένας δείκτης για την ευαισθησία του κάθε ατόμου να ESCC. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μεγαλύτερες μελέτες μεταξύ διαφορετικών εθνοτικών πληθυσμών δικαιολογείται να ελέγξει το συμπέρασμά μας

Παράθεση:. Yin J, Wang L, Τανγκ W, Wang Χ, Lv L, Shao A, et al. (2014)

RANK

rs1805034 Τ & gt? C πολυμορφισμός σχετίζεται με την ευαισθησία του καρκίνου του οισοφάγου σε ένα κινεζικό πληθυσμό. PLoS ONE 9 (7): e101705. doi: 10.1371 /journal.pone.0101705

Επιμέλεια: Xin Yuan-Γκουάν, το Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ, Κίνα

Ελήφθη: 15, Ιαν, 2014? Αποδεκτές: 11 Ιουνίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 14 του Ιουλίου, 2014

Copyright: © 2014 Yin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81370001, 81101889, 81000028, 81300037), στην επαρχία Jiangsu Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών (BK2010333, BK2011481), το «333» ελιτίστικη Πρόγραμμα Κατάρτισης της Jiangsu (BRA2013135). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Παρά τις πρόσφατες σημαντικές προόδους της ιατρικής, ο καρκίνος του οισοφάγου παραμένει ανθεκτική νόσο με υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Ουσιαστικά, ο καρκίνος του οισοφάγου είναι ο 6

ου κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο σχετίζονται και το 8

ου πιο κοινή μορφή καρκίνου σε όλο τον κόσμο [1]. Υπάρχουν περισσότερα από 450.000 ασθενείς που διαγνώστηκαν ως καρκίνο του οισοφάγου σε παγκόσμιο επίπεδο και η συχνότητα εξακολουθεί να αυξάνεται με ταχείς ρυθμούς. Εν τω μεταξύ, τρομάζοντας συνολικό ποσοστό του 5-ετή επιβίωση κυμαίνεται από 15~25% [2]. Στην Κίνα, πιο εντυπωσιακά, καρκίνο του οισοφάγου κατατάσσει το 5

ου πιο κοινή διάγνωση του καρκίνου και 4

ου κύρια αιτία θνησιμότητας που σχετίζονται με τον καρκίνο [3]. Οισοφαγικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (ESCC) είναι η επικρατούσα ιστολογικό τύπο του καρκίνου του οισοφάγου [1]. Αν και διεπιστημονική θεραπευτική στρατηγική έχει προταθεί, η πρόγνωση είναι ακόμη κακή. Καπνός χρήση [4], [5], η κατανάλωση αλκοόλ [4], [6], η χαμηλή κοινωνικοοικονομική κατάσταση, η κακή στοματική υγιεινή και διατροφικές ελλείψεις [2], [7] – [9] έχουν αναγνωριστεί ως παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του οισοφάγου . Ωστόσο, μόνο ένα υποσύνολο των ατόμων που εκτίθενται σε αυτούς τους παράγοντες κινδύνου τελικά αναπτύσσουν καρκίνο του οισοφάγου, υποδεικνύοντας έναν κεντρικό ρόλο των γενετικών παραγόντων, όπως πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs), στην οισοφάγου καρκινογένεση.

Πρόσφατα, η οστεοπροτεγερίνη ( OPG), πρωτεΐνη δέσμευσης-ο ενεργοποιητής υποδοχέα του ΝΡ-κΒ (RANK) και πρόσδεμα RANK (RANKL) έχουν ενοχοποιηθεί με την παθογένεση του καρκίνου του μαστού [10]. OPG ταυτοποιήθηκε αρχικά από εμβρυϊκό έντερο αρουραίου cDNA βιβλιοθήκη [11], η οποία είναι μοναδική για αυτό υπάρχει μόνο ως εκκρινόμενη μόριο, σε αντίθεση με τις άλλες δεσμευμένες σε μεμβράνη μέλη κυτταρική επιφάνεια του υποδοχέα του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF-R) της οικογένειας. RANKL είναι η πρωτεΐνη που δεσμεύεται με OPG (επίσης ονομάζεται συνδέτης OPG, OPGL) [12], [13], ενώ RANK αποτελεί τον υποδοχέα επιφάνειας κυττάρου που αποκρίσεις σε OPGL. Σε πολυάριθμες μοντέλα τρωκτικών όγκων, σήμα RANKL αυξάνεται μέσω διαφόρων μηχανισμών [14]. OPG εξουδετερώνει RANKL, γεγονός που οδηγεί σε μειωμένη αλληλεπίδραση RANKL-RANK [12]. RANKL έκφραση επιβεβαιώθηκε σε διάφορους τύπους όγκων και φλεγμονωδών κυττάρων που σχετίζονται με όγκους [15] – [17]. Υψόμετρο σε στρωματικά RANKL έχει ανιχνευθεί σε τοπικό θέσεις μετάστασης οστών ή πολλαπλό μυέλωμα [18], [19], προκαλώντας αυξημένη δραστηριότητα των οστεοκλαστών και την καταστροφή των οστών. Σε πειραματικά μοντέλα, οι αναστολείς ΚΑΝΚΕ μειωμένη οστεόλυση σε διάφορους τύπους καρκίνου [14], μειωμένη καταστροφή των οστών, την εξέλιξη σκελετικών όγκων, όπως επίσης και το φορτίο του όγκου [17], [20], [21]. Επιπλέον, μονοπάτι RANKL-RANK μπορεί να συμβάλλει στην πρωτογενή ογκογένεση και τη μετάσταση ανεξάρτητα από τα αποτελέσματά της επί της οστεόλυσης όγκου που σχετίζονται. Ρυθμίζεται από παράγοντες, όπως η προλακτίνη και η προγεστερόνη, RANKL θα μπορούσε να οδηγήσει το πρωταρχικό μιτογόνο απόκριση του μαστικού επιθηλίου και την επέκταση των μαστικών βλαστικών κυττάρων μέσω της ενεργοποίησης RANK [22] – [24], η οποία μπορεί, συνεπώς, να προκαλέσουν καρκίνο του μαστού, προσφέροντας μια πιο μετασχηματισμού ευπαθών στόχων πισίνα. RANKL μπορούν να ρυθμίζουν τις αυθόρμητες μαστικού σχηματισμό όγκων και μεταστάσεων οδηγείται από το ισχυρό ογκογονίδιο

Neu

(

ΕΚΒΒ2

). αποκλεισμός RANKL εξασθενημένο αποτελεσματικά το σχηματισμό των μαστικών όγκων και πνευμονική μετάσταση στο μοντέλο διαγονιδιακού ποντικού MMTV-Neu [25], [26]. Είναι ενδιαφέρον ότι, η OPG μπορεί να χρησιμεύσει ως θετικός ρυθμιστής του σχηματισμού μικροαγγείων και μπορεί να προωθήσει τη νεοαγγείωση [27] που είναι σημαντική για την εξέλιξη του όγκου. OPG υπερέκφραση με κύτταρα καρκίνου του μαστού αυξάνει ορθοτοπική και οστεώδες ανάπτυξη του όγκου [28]. Υπό το φως όλων αυτών των διαπιστώσεων, σηματοδοτικό μονοπάτι RANKL /RANK /OPG έχει αναδειχθεί ως ένα πολλά υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο του καρκίνου. Το denosumab, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα ενάντια RANKL, έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης και της μετάστασης οστών στον καρκίνο του μαστού [29].

γενετικές παραλλαγές σε γονίδια που κωδικοποιούν RANK, RANKL και OPG βρέθηκαν να επηρεάζουν την ρευματοειδή αρθρίτιδα [30], η νόσος Paget των οστών [31], κάταγμα ισχίου οστεοπορωτικό [32]. Το πιο σημαντικό, στον Καυκάσιο πληθυσμό, μία σημαντική συσχέτιση των rs3102735 SNP (

OPG

) με την ευαισθησία να αναπτύξουν καρκίνο του μαστού έχει αναφερθεί [10]. Η λειτουργική σημασία του RANK /RANKL /OPG μονοπάτι και πιλοτική μελέτη για τον καρκίνο του μαστού σηματοδότησης μας οδήγησαν να διερευνήσει τη σχέση μεταξύ του καρκίνου του οισοφάγου και SNPs στα γονίδια του

RANK

,

RANKL

και

OPG

. Σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση, εκτελέσαμε γονοτυπική ανάλυση των πέντε miRNA SNPs σε 629 περιπτώσεις ESCC και 686 ελέγχους σε ένα κινεζικό πληθυσμό.

Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Αυτή η μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση εγκρίθηκε από το Διοικητικό συμβούλιο αναθεώρηση του Πανεπιστημίου Jiangsu (Zhenjiang, Κίνα). Όλα τα υποκείμενα που παρέχονται έγγραφη ενημερωμένη συγκατάθεση που πρέπει να περιλαμβάνονται στη μελέτη. Έχουμε συμμορφωθεί με την Παγκόσμια Διακήρυξη Ιατρικού Συλλόγου του Ελσίνκι σχετικά με την ηθική συμπεριφορά της έρευνας στον άνθρωπο ή /και τα ζώα.

πληθυσμούς Μελέτη

Ένα σύνολο 1.315 συμμετεχόντων που αποτελείται από 629 ασθενείς με καρκίνο του οισοφάγου και 686 μη καρκινικές ελέγχους συχνότητας ταιριάζουν με τις υποθέσεις όσον αφορά την ηλικία (± 5 έτη) και το φύλο εγγράφηκαν στη μελέτη αυτή (Πίνακας 1). Όλοι οι ασθενείς και οι έλεγχοι έγιναν διαδοχικά προσληφθεί από το Νοσοκομείο Ενταγμένο Λαϊκό Πανεπιστήμιο Jiangsu και Affiliated Νοσοκομείο του Πανεπιστημίου Jiangsu (Zhenjiang, Κίνα) μεταξύ Οκτωβρίου 2008 και Δεκεμβρίου 2010. Όλες οι περιπτώσεις καρκίνου του οισοφάγου διαγνώστηκαν ως ESCC ιστολογικά. Οι ασθενείς οι οποίοι είχαν ιστορικό καρκίνου του /μετάσταση του καρκίνου ή είχαν λάβει χημειοθεραπεία /ακτινοθεραπεία αποκλείστηκαν για την παρούσα μελέτη.

Η

Κάθε θέμα προσωπικά αμφισβητήθηκε από έμπειρους ερευνητές, χρησιμοποιώντας ένα ερωτηματολόγιο για να λάβουν πληροφορίες σχετικά με τα δημογραφικά δεδομένα (π.χ., ηλικία, φύλο) και των σχετικών παραγόντων κινδύνου (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης του καπνού και την κατανάλωση αλκοόλ). Μετά τη συνέντευξη, 2-mL δείγματα φλεβικού αίματος συλλέχθηκαν από κάθε υποκείμενο. «Οι καπνιστές» υποομάδα περιλαμβάνονται τα άτομα που κάπνιζαν ένα τσιγάρο την ημέρα για & gt? 1 έτος. Θέματα που κατανάλωναν ≥3 αλκοολούχα ποτά την εβδομάδα για & gt?. 6 μηνών υποδιαιρούνται σε «πότες αλκοόλ» κατηγορία

Genomic εκχύλιση του DNA, η επιλογή SNP και Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA απομονώθηκε από το περιφερικό αίμα χρησιμοποιώντας QIAamp Blood DNA Mini Kit (Qiagen, Βερολίνο, Γερμανία), όπως αναφέρθηκε προηγουμένως [33]. Δείγμα DNA ενισχύθηκαν με PCR σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. Τα δείγματα γονότυπος χρησιμοποιώντας την μέθοδο αντίδρασης ανίχνευσης απολίνωση (LDR) [34] (τεχνική υποστήριξη από την Biowing Εφαρμοσμένη Βιοτεχνολογία ™, Σαγκάη, Κίνα). Οι αναλύσεις επαναλήφθηκαν σε 160 τυχαία δείγματα (12,17%) με την υψηλή ποιότητα του DNA για τον έλεγχο της ποιότητας.

Στατιστικές Αναλύσεις

Παραλλαγές των δημογραφικών χαρακτηριστικών, επιλεγμένες μεταβλητές, και γονότυπους του

OPG

rs3102735 Τ & gt? C, rs2073618 G & gt? C,

RANK

rs1805034 Τ & gt? C,

RANKL

rs9533156 Τ & gt? C και rs2277438 A & gt? G παραλλαγές μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας το

χ

2 τεστ. Οι ενώσεις μεταξύ των πέντε SNPs και τον κίνδυνο ESCC αξιολογήθηκαν από τον υπολογισμό των ΕΑΠ και αναλύσεις επιπέδου 95%, χρησιμοποιώντας λογιστική παλινδρόμηση τους για το αργό ΕΑΠ και προσαρμοσμένη ΕΑΠ κατά τη ρύθμιση για την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και το καθεστώς κατανάλωση αλκοόλ. Η ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) ελέγχθηκε με καλοσύνη-of-fit

χ

2 τεστ για να συγκρίνουν τις παρατηρούμενες συχνότητες γονοτύπου με τις αναμενόμενες αυτές μεταξύ των ατόμων της ομάδας ελέγχου. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης

Χαρακτηριστικά των περιπτώσεων και των ελέγχων που περιλαμβάνονται στο η μελέτη συνοψίζονται στον πίνακα 1. Οι περιπτώσεις και οι έλεγχοι ταιριάζουν επαρκώς με την ηλικία και το φύλο, όπως αξιολογείται από τους

χ

2 δοκιμές. Αξίζει να σημειωθεί ότι, σημαντική διαφορά υπάρχει τόσο το κάπνισμα και το αλκοόλ κατάσταση πόσιμο μεταξύ των ασθενών ESCC και τους ελέγχους (

σ

& lt? 0.001)

Η πρωτογενής πληροφορία για πέντε γονότυπος SNPs ήταν φαίνονται στον πίνακα. 2. Σε όλα τα 1315 δείγματα, το ποσοστό επιτυχίας γονότυπων ήταν 95,13%, 96,35%, 96,43%, 96,43% και 96,81% για το

OPG

rs3102735 C & gt? Τ,

OPG

rs2073618 G & gt? C,

RANK

rs1805034 Τ & gt? C,

RANKL

rs9533156 Τ & gt? C και

RANKL

rs2277438 A & gt? G, αντιστοίχως. Τα ποσοστά αντιστοιχίας των επαναλαμβανόμενων αναλύσεων έφθασε το 100%. Όσο για το ελάχιστο αλληλόμορφο Frequency (MAF), δεν υπήρχε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των ελέγχων και της βάσης δεδομένων του Κινέζους και για τα πέντε SNPs μας. Οι παρατηρούμενες συχνότητες γονοτύπου για

OPG

rs3102735 C & gt? Τ,

OPG

rs2073618 G & gt? C,

RANK

rs1805034 Τ & gt? C,

RANKL

rs9533156 Τ & gt ? C και

RANKL

rs2277438 Α & gt?. G πολυμορφισμών στους ελέγχους ήταν στην HWE (

σ

= 0.191, 0.371, 0.531, 0.488 και 0.700, αντίστοιχα) (Πίνακας 2)

Σύλλογοι μεταξύ

OPG

rs3102735 C & gt? Τ,

OPG

rs2073618 G & gt? C,

RANK

rs1805034 Τ & gt? C,

RANKL

rs9533156 Τ & gt? C,

RANKL

rs2277438 A & gt? G πολυμορφισμών και κίνδυνο ESCC

ο Πίνακας 3 συνοψίζει την κατανομή γονότυπο των πέντε SNP πολυμορφισμούς σε περιπτώσεις και τους ελέγχους. Στην ενιαία θέση αναλύσεις, τις συχνότητες γονοτύπου του

RANK

rs1805034 Τ & gt? C ήταν 45,9% (ΤΤ), 42,9% (TC) και 11,2% (CC) σε ασθενείς περίπτωση και 50,5% (ΤΤ), 41,8% (TC) και 7,7% (CC) στα θέματα ελέγχου. Στο υπολειπόμενο μοντέλο, όταν η

RANK

rs1805034 TT /γονότυπους TC χρησιμοποιήθηκαν ως ομάδα αναφοράς, ο γονότυπος CC ομοζυγώτες συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για ESCC (CC έναντι ΤΤ /TC: προσαρμογή OR = 1.52, 95% CI = 01.03 – 02.24,

σ

= 0,036). Όταν το

RANK

rs1805034 TT ομοζυγώτες γονότυπο χρησιμοποιήθηκε ως ομάδα αναφοράς, ο γονότυπος TC δεν σχετίστηκε με τον κίνδυνο της ESCC (TC εναντίον ΤΤ: προσαρμογή OR = 1.16, 95% CI = 01.03 με 02.24,

σ

= 0,231), αλλά η CC γονότυπο σχετίστηκε με τον κίνδυνο της ECSS (CC έναντι ΤΤ: προσαρμογή OR = 1,62, 95% CI = 1,08 – 2,44,

σ

= 0,019 ). Στο κυρίαρχο μοντέλο, το

RANK

παραλλαγή rs1805034 CC σχετίστηκε με τον κίνδυνο ESCC σε σύγκριση με το γονότυπο ΤΤ (προσαρμογή OR = 1,62, 95% CI = 1,08 – 2,44,

p

. = 0,019)

η

Καμία σχέση δεν ανιχνεύθηκε ανάμεσα

OPG

rs3102735 C & gt? Τ,

OPG

rs2073618 G & gt? C,

RANKL

rs9533156 T & gt? C,

RANKL

rs2277438 Α & gt?. πολυμορφισμούς G και ο κίνδυνος ECSS (Πίνακας 3)

διαστρωμάτωση αναλύσεις

RANK

rs1805034 Τ & gt? γονότυπος C και του κινδύνου ESCC

για να αξιολογηθούν τα αποτελέσματα των

RANK

rs1805034 Τ & gt? C γονότυπου στις ESCC κίνδυνο σύμφωνα με τις διαφορετικές κατανάλωση ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα και το αλκοόλ? πραγματοποιήσαμε τις αναλύσεις διαστρωμάτωση (Πίνακας 4). Ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ESCC που σχετίζονται με το

RANK

rs1805034 Τ & gt? C πολυμορφισμού ήταν εμφανής στους άνδρες ασθενείς (CC έναντι ΤΤ: προσαρμογή OR = 1.89, 95% CI = 01.16 έως 03.08,

p

= 0,011) (TC /CC έναντι ΤΤ, προσαρμογή OR = 1.38, 95% CI = 1,05 – 1,81,

σ

= 0,022) (CC έναντι ΤΤ /TC, προσαρμογή OR = 1,68, 95 % CI = 1,05 – 2,69,

σ

= 0,031). Ομοίως, σε ασθενείς ηλικιωμένων (≥63 ετών),

RANK

rs1805034 Τ & gt? C πολυμορφισμού συσχετίστηκε επίσης με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ESCC (CC έναντι ΤΤ, προσαρμογή OR = 1.84, 95% CI = 1,02 -3.31,

σ

= 0,041) (Πίνακας 4).

η

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων νοσοκομείο με βάση της ESCC, ερευνήσαμε την ένωση του

OPG

rs3102735 C & gt? Τ,

OPG

rs2073618 G & gt? C,

RANK

rs1805034 Τ & gt? C,

RANKL

rs9533156 Τ & gt? C και

RANKL

rs2277438 A & gt? G πολυμορφισμών με κίνδυνο ESCC σε ένα κινεζικό πληθυσμό. πολυπαραγοντική υλικοτεχνική αναλύσεις μας έδειξαν ότι

RANK

rs1805034 Τ & gt? C γονοτύπου έχει αυξημένο κίνδυνο ESCC. Σημαντική συσχέτιση με αυξημένο κίνδυνο ESCC παρατηρήθηκε μεταξύ των αρρένων ασθενών και ηλικιωμένων ασθενών (≥63 ετών). Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που καταδεικνύει μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ του

RANK

rs1805034 Τ & gt? C γονότυπου με την ευαισθησία των ESCC

OPG αρχικά προέρχεται από ένα εκφράζονται ετικέτα ακολουθία α. εμβρυϊκού εντέρου αρουραίου βιβλιοθήκη cDNA που κωδικοποιεί ένα πολυπεπτίδιο 401 αμινοξέων [11]. Στη συνέχεια, ένας φυσιολογικός ρόλος της OPG στην διατήρηση της φυσιολογικής οστικής μάζας τονίστηκε από αρκετές μελέτες [11], [35], [36]. Το αργότερα εύρημα σε ποντικού μυελομονοκυτταρική κυτταρική γραμμή 32D οδήγησε στην ταυτοποίηση της πρωτεΐνης που δεσμεύεται με OPG ή OPGL, που έχει ταυτόσημη αλληλουχία όπως RANKL και περαιτέρω εμπλακεί με την ανάπτυξη των οστεοκλαστών [12]. Απευθείας αλληλούχιση του ανθρώπινου μυελού των οστών που προέρχεται από μυελοειδή δενδριτικά βιβλιοθήκη cDNA κυττάρων που προσδιορίζονται RANK ως νέο ομόλογο TNFR [13]. Στη συνέχεια, RANKL ταυτοποιήθηκε από ποντικού θυμώματος κυτταρική γραμμή EL40.5 [13], καθώς και σε Τ κύτταρα [37]. RANKL υπάρχει ως ομοτριμερές και επάγει συσσωμάτωση υποδοχέα εμπλέκεται κατά RANK στην κυτταρική επιφάνεια, κατά συνέπεια προκαλεί συσσωμάτωση υποδοχέα. Τα γεγονότα ενεργοποίησης μέσα στο κύτταρο που ξεκίνησε μέσω TNFR-σχετιζόμενους παράγοντες ακόλουθα επαρκή RANK ομαδοποίηση. Γενετικές παραλλαγές στο τόπο OPG έχουν προηγουμένως εμπλακεί με κάταγμα οστεοπορωτικό [38], ο κύκλος εργασιών των οστών [39], η οστική πυκνότητα [40], οστεονέκρωση [41], η διαβητική neuroarthropathy [42], καθώς και αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα [43]. Αλλοιώσεις στη βαθμίδα

τόπου ή /και λειτουργικώς σχετικά γονίδια, όπως

RANKL

, έχουν επίσης αναφερθεί ότι σχετίζεται με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα [30], αορτικό ασβεστοποίηση [44], η οστική πυκνότητα [39] και της νόσου Paget των οστών [31]. Πρόσφατα, οι αναδυόμενες αποδείξεις έδειξε τη σύνδεση μεταξύ

OPG

/

RANK

/

RANKL

γονιδίου πολυμορφισμούς με καρκινογένεση. Αρκετές μελέτες έδειξαν επιπλέον θέσεις για να συνδέεται με τον καρκίνο του μαστού περιλαμβανομένου του 8q24 χρωμοσωμική περιοχή για

OPG

γονίδιο [45], [46]. SNP rs3102735 του

OPG

γονίδιο έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με την ευαισθησία του καρκίνου του μαστού σε Καυκάσιος πληθυσμός [10]. Ομοίως, μια γενετική παραλλαγή πλησίον του 5′-άκρο του

RANK

(rs7226991) σχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού [47]. Ο μηχανισμός βασίζεται η ένωση παραμένει ασαφής μέχρι τώρα. Ωστόσο, συντριπτική πλειοψηφία του σωματείου στο χρωμόσωμα 8q24 βρίσκεται περίπου στα 128 Mb και σχετίζεται με διάφορες οντότητες του όγκου εκτός από τον καρκίνο του μαστού, συμπεριλαμβανομένου του προστάτη [48] και του παχέος εντέρου [49].

Μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών ομάδες , οι συχνότητες των γενετικών πολυμορφισμών ποικίλλουν δραστικά. Η μελέτη μας έδειξε ότι η συχνότητα των

RANK

rs1805034 C ήταν 0.286 μεταξύ 686 ατόμων της ομάδας ελέγχου στην κινεζική πληθυσμού, η οποία είναι χαμηλότερη από εκείνη των ευρωπαϊκών (0.438) και αφροαμερικάνων (0.478), αλλά παρόμοια με την ιαπωνική πληθυσμού ( 0.311). Ωστόσο, έχει ενδιαφέρον, σε μια άλλη μελέτη η συχνότητα του

RANK

rs1805034 C ήταν 0.476 σε Han πληθυσμού από τη Βόρεια Κίνα, η οποία διαφέρει εύρημα μας στην ομάδα από την Ανατολική Κίνα, γεγονός που υποδηλώνει την εθνοτική επίδραση θα μπορούσε επίσης να παρέμβει με τις περιφερειακές περιβαλλοντικούς παράγοντες (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi? rs = 1.805.034). Χρησιμοποιώντας Ισχύς και Μέγεθος δείγματος Υπολογισμός (PS, έκδοση 3.0.43, 2009, https://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize), θεωρώντας

RANK

rs1805034 Τ & gt? C μεταλλαγμένα αλληλόμορφα, η δύναμη της ανάλυσής μας (α = 0.05) ήταν 0.946 σε 629 περιπτώσεις ESCC και 686 άτομα ελέγχου με προσαρμογή OR 1,52. Στο αρσενικό υποομάδα, η δύναμη της ανάλυσής μας ήταν 0,995 μεταξύ 434 περιπτώσεις και 438 άτομα ελέγχου, με την προσαρμογή OR 1,89. Σε γέροντας ομάδα (≥63), η δύναμη της ανάλυσης (α = 0.05) ήταν 0.962 μεταξύ 314 περιπτώσεις και 312 έλεγχοι με προσαρμογή OR 1,84. Η τρέχουσα μελέτη αποκάλυψε τη σύνδεση με αυξημένο κίνδυνο ESCC μεταξύ των αρρένων ασθενών και ηλικιωμένων ασθενών (≥63 ετών), η οποία ήταν σε συνεπές με την προηγούμενη έκθεση. Σε μια αναδρομική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 74.854 ασθενείς ESCC από τη Βόρεια Κίνα, ο επιπολασμός στους άνδρες ήταν υψηλότερη από ότι στις γυναίκες, παρόμοια με τα ευρήματά μας. Επιπλέον, η μελέτη αυτή έδειξε ότι παρόλο που ο επιπολασμός μειώθηκε σημαντικά, η μέση ηλικία του-έναρξη της ESCC αναβληθεί [50], επιβεβαιώνοντας την αντίληψή μας ότι γέροντας πληθυσμού έχει μεγαλύτερο κίνδυνο.

Εν κατακλείδι, η μελέτη μας παρέχει η αποδεικτικά στοιχεία ότι τα λειτουργικά πολυμορφισμός του

RANK

rs1805034 Τ & gt? C συνδέεται με την ευαισθησία των ESCC. Αναγνωρίζουμε υπάρχουν αρκετοί περιορισμοί στη μελέτη αυτή που πρέπει να αντιμετωπιστούν. Πρώτα απ ‘όλα, οι συμμετέχοντες στη μελέτη ήταν όλοι προσληφθεί από διάφορα τοπικά ιατρικά κέντρα εντός της ίδιας περιοχής, η οποία δεν μπορεί να αντιπροσωπεύει πλήρως το γενικό κινεζικό πληθυσμό, ειδικά όταν υπάρχουν διαφορετικές περιφερειακές περιβαλλοντικούς παράγοντες. Δεύτερον, η λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τη μετάσταση του καρκίνου και την επιβίωση δεν εδόθησαν όπως η μελέτη παρακολούθησης βρίσκεται ακόμα σε εξέλιξη, πράγμα που δυσχεραίνει περαιτέρω αναλύσεις των επιπτώσεων αυτών των SNP πολυμορφισμών στην εξέλιξη ESCC και την πρόγνωση. Τέλος, όπως οι επιδημιολογικές πολυπλοκότητα του καρκίνου του οισοφάγου είναι τεράστια, καθιστώντας έλεγχο και την πρόληψη περιορίζεται στην καλύτερη περίπτωση. Η συσχέτιση μεταξύ διατροφής παράγοντες, έκθεση σε μυκητιακές τοξίνες ή Ν-νιτροζο-ένωσης σε τρόφιμα και κινδύνου ESCC δεν μελετάται. Περαιτέρω μελέτες μεταξύ διαφορετικών περιοχών ή εθνοτικής τους πληθυσμούς με διαφορετικές συνθήκες διατροφής, και συμπληρώθηκε με λειτουργικές αναλύσεις, είναι δικαιολογημένο να επαληθεύουν τα ευρήματά μας.

Ευχαριστίες

Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε τον Δρ Yiqun Chen (Σαγκάη Biowing Εφαρμοσμένη Βιοτεχνολογία Company, https://www.biowing.com.cn) για τεχνική υποστήριξη.