Αφηρημένο

Σκοπός

NCIC Κλινικές Δοκιμές Ομάδα PA.3 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη ελέγχου που απέδειξαν βελτιωμένη συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς που λαμβάνουν ερλοτινίμπη εκτός από την γεμσιταβίνη για τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνος στο πάγκρεας. Πριν από τη θεραπεία, οι ασθενείς είχαν δείγματα πλάσματος που για μελλοντική μελέτη. Επιδιώξαμε να εντοπίσει βιοδείκτες εντός αυτών των δειγμάτων.

Πειραματικός Σχεδιασμός

Χρησιμοποιώντας την δοκιμασία γειτονίας σύνδεσης (PLA), ένα πάνελ ανιχνευτής κατασκευάστηκε από εμπορικώς διαθέσιμα αντισώματα για 35 βασικά πρωτεΐνες που επιλέγονται από μια παγκόσμια γενετική ανάλυση των καρκίνων του παγκρέατος, και χρησιμοποιείται για την ποσοτικοποίηση των επιπέδων πρωτεΐνης σε 20 μΙ πλάσματος ασθενούς. Για να προσδιοριστεί εάν κάποιο από αυτά τα επίπεδα πρωτεϊνών που σχετίζονται ανεξάρτητα με το OS, μονομεταβλητά και mulitbaraible μοντέλα Cox χρησιμοποιήθηκαν. Επιπλέον, εξετάσαμε τις συσχετίσεις μεταξύ της έκφρασης βιοδεικτών και το στάδιο της νόσου κατά τη διάγνωση, χρησιμοποιώντας το ακριβές τεστ του Fisher. Η συσχέτιση μεταξύ της ευαισθησίας Η erlotinib και κάθε βιοδεικτών αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας μια δοκιμή αλληλεπίδρασης μεταξύ της θεραπείας και βιοδεικτών.

Αποτελέσματα και Συμπέρασμα

Από τις 569 επιλέξιμες ασθενείς, 480 είχαν δείγματα που διατίθενται για μελέτη. Τα δείγματα χωρίστηκαν τυχαία σε κατάρτιση (251) και τα σύνολα επικύρωσης (229). Από όλους τους ασθενείς, τα υψηλά επίπεδα της ιντερλευκίνης-8 (IL-8), καρκινοεμβρυονικό αντιγόνο (CEA), υποξία παράγοντα 1-άλφα (HIF-1 άλφα), και ιντερλευκίνη-6 συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με χαμηλότερη OS, ενώ IL- 8, CEA, άλφα υποδοχέα αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια και μουκίνη-1 συνδέθηκαν με μεταστατική νόσο. Οι ασθενείς με αυξημένα επίπεδα erbB-2 (HER2) έκφραση του υποδοχέα τυροσίνης κινάσης πρωτεΐνης είχε βελτιωθεί OS όταν θεραπεύτηκαν με erlotinib σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Εν κατακλείδι, PLA είναι ένα ισχυρό εργαλείο για την ταυτοποίηση βιοδεικτών από αρχειοθετούνται, δείγματα ορού μικρό όγκο. Τα στοιχεία αυτά μπορεί να είναι χρήσιμη για τη διαστρωμάτωση των αποτελεσμάτων των ασθενών ανεξάρτητα της θεραπευτικής παρέμβασης

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

ClinicalTrials.gov NCT00040183

Παράθεση:. Σουλτς DB, Pai J, Chiu W, Ng Κ, Hellendag MG, Heestand G, et al. (2016) A Novel βιοδεικτών Panel Εξετάζοντας Response to Γεμσιταβίνη με ή χωρίς Η erlotinib για καρκίνο του παγκρέατος Θεραπεία στο NCIC Κλινικές Δοκιμές Ομάδα PA.3. PLoS ONE 11 (1): e0147995. doi: 10.1371 /journal.pone.0147995

Επιμέλεια: Αντώνης W. Ι Lo, Queen Mary Hospital, ΧΟΝΓΚ ΚΟΝΓΚ

Ελήφθη: 24 Σεπτέμβρη, 2015? Αποδεκτές: 10 του Ιανουαρίου 2016? Δημοσιεύθηκε: 25 του Ιανουαρίου, 2016

Copyright: © 2016 Shultz et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η είναι διαθέσιμες στην Υποστήριξη αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και τα δεδομένα

Χρηματοδότηση:. η χρηματοδότηση για τη μελέτη αυτή δόθηκε από μου μπλε κουκκίδες και το Ταμείο Memorial Σίδνεϊ Ng. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν διαβάσει την πολιτική του περιοδικού και τους συγγραφείς αυτού του χειρογράφου έχουν τα ακόλουθα ανταγωνιστικά ενδιαφέροντα: GH έχει υπηρετήσει ως σύμβουλος της Bayer, Merrimack, και Genomic Health. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

παγκρέατος αδενοκαρκίνωμα του πόρου (PDCA) είναι μια επιθετική κακοήθεια με φτωχή πρόγνωση. Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με χειρουργικά εξαιρέσιμων όγκων είναι δυνητικά ιάσιμη, ωστόσο τοπικά προχωρημένο (LA) ή μεταστατικό PDCA είναι ομοιόμορφα θανατηφόρα. [1, 2] Βελτιωμένη βιοδεικτών που απαιτούνται για να βελτιώσετε τη θεραπευτική αντιμετώπιση της προχωρημένης PDCA και τη βελτίωση των αποτελεσμάτων.

Επικυρώθηκε προγνωστικούς βιοδείκτες για πορογενές αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (PDCA) είναι περιορισμένες. CA 19-9, ο πιο εδραιωμένη βιοδείκτη για PDCA, έχει μία ευαισθησία και ειδικότητα για τον καρκίνο του παγκρέατος από περίπου 80% και 90%, αντίστοιχα [3] και σε ορισμένα σενάρια τα επίπεδα είναι προγνωστικά της χημειοθεραπείας ή της ακτινοβολίας αποκρίσεις [4, 5]. Ωστόσο, CA 19-9 μπορεί να ανυψωθεί ψευδώς σε ασθενείς με αποφρακτική ηπατική νόσο ή παγκρεατίτιδα, και ψευδώς αρνητικά σε ασθενείς οι οποίοι στερούνται Lewis-αντιγόνου γλυκοσυλτρανσφεράση (5-10% του πληθυσμού). Επιπλέον, τα επίπεδα CA 19-9 παρέχουν περιορισμένη κατανόηση των βιολογικών λειτουργιών του PDCA που θα μπορούσαν να κατευθύνουν συστηματική θεραπεία. Ως εκ τούτου, είναι καλύτερα βιοδείκτες που απαιτούνται για να καθοδηγήσει τη φροντίδα των ασθενών.

PA.3 ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ που διεξήχθη από τις κλινικές δοκιμές του Ομίλου NCIC που επέδειξε βελτιωμένη επιβίωση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με erlotinib συν γεμσιταβίνη σε σύγκριση με gemcitabine μόνη της, σε το οποίο, η έκφραση EGFR δεν ήταν προγνωστική της απάντηση στην erlotinib [6]. Σε αυτήν την τρέχουσα μελέτη, σε προ-επεξεργασία δειγμάτων πλάσματος από ασθενείς που συμμετείχαν στην PA.3, επιδιώξαμε να εντοπίσει βιοδείκτες που ήταν προγνωστική της επιβίωση, καθώς και πρόβλεψης για την απάντηση στην erlotinib.

Μέθοδοι

τα δείγματα πλάσματος ελήφθησαν από 480 από 569 ασθενείς που συμμετείχαν στις κλινικές δοκιμές NCIC ομάδα (CTG) PA.3 (Clinical.Trials.gov Identifier NCT00040183), μια διπλή τύφλωσε διεθνείς, μελέτη φάσης ΙΙΙ της erlotinib (235) έναντι του εικονικού φαρμάκου συν γεμσιταβίνη (245) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος [6]. Τα δείγματα ελήφθησαν κατά τη στιγμή της εγγραφής. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για αυτή τη μελέτη ήταν OS. Η μελέτη που περιγράφεται σε αυτό το χειρόγραφο εγκρίθηκε από το Γραφείο Ερευνών Συμμόρφωσης του Στάνφορντ: IRB # 5136 (πρωτόκολλο 27492). Κατά τη στιγμή της εγγραφής σε PA.3, λήφθηκε ενημερώθηκε γραπτή συναίνεση του ασθενούς και, σύμφωνα με την έγκριση από το δικό μας γραφείο έρευνας της συμμόρφωσης, δεν είχαμε αποκτήσει ξεχωριστή ενημέρωσε γραπτή ή προφορική συγκατάθεση από τους ασθενείς για τη μελέτη μας.

Πριν για εργαστηριακή ανάλυση, τα δείγματα χωρίστηκαν τυχαία σε μια εκπαίδευση (251 συνολικά 129 έλαβαν ερλοτινίμπη) ή επικύρωση (229 συνολικά 106 έλαβαν erlotinib) ομάδα. Η δοκιμασία γειτονίας σύνδεσης (PLA) [7] χρησιμοποιήθηκε για να μετρηθεί η σχετική συγκέντρωση των 35 πρωτεϊνών βιοδεικτών (Πίνακας 1). Εν συντομία, PLA σύνολα ανιχνευτή προστέθηκαν μπλοκαριστεί ορού και επωάστηκε στους 37 ° C για δύο ώρες. Στη συνέχεια, ssDNA νάρθηκες με λιγάση προστέθηκαν ρομποτικά (Velocity11, Agilent Technologies) και επωάζεται στους 30 ° C για 15 λεπτά. Τέλος, ουρακίλη-DNA Εκτομή Mix (Epicentre) προστέθηκε, και το προκύπτον DNA ενισχύθηκε χρησιμοποιώντας PCR με Platinum Taq (Invitrogen) και το PCR προϊόν στη συνέχεια ενισχύθηκε με iTaq με SYBR (Bio-Rad) χρησιμοποιώντας ποσοτική PCR (Model 7500, Applied Biosystems) για τον προσδιορισμό των σχετικών συγκεντρώσεων κάθε δυνητικής βιοδεικτών.

Η

ανιχνευτές βιοδεικτών αναπτύχθηκαν για προηγούμενες μελέτες, και συμπληρωματικές συντέθηκαν για τη μελέτη αυτή. [7, 8] οι πιθανοί βιοδείκτες ταυτοποιήθηκαν μέσω μιας παγκόσμιας γενετική ανάλυση [9] και αποτελείται από μια ολοκληρωμένη βιβλιογραφική έρευνα για τον εντοπισμό δημοσιεύθηκε σύνολα δεδομένων, που ακολουθείται από μια αξιολόγηση του κατά πόσον πιθανούς βιοδείκτες εκφράστηκαν είτε στην επιφάνεια του κυττάρου ή στο πλάσμα, και, τέλος, αν βιοδεικτών ήταν ειδικά αυξημένα σε καρκίνο του παγκρέατος σε σχέση με τη χρόνια παγκρεατίτιδα . Από τους πιθανούς υποψηφίους που προσδιορίζονται σε αυτή τη δημοσίευση, 320 επιβεβαιώθηκαν να αποβάλλεται και να υπάρχουν σε αυξημένα επίπεδα στον ορό των ασθενών. Στη συνέχεια, ελήφθη ένα σύνολο δεδομένων ανάλυση της γονιδιακής έκφρασης σε πόρου αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος από το Gene Expression Omnibus [10, 11], και μετά τον προσδιορισμό των επιπέδων της γονιδιακής έκφρασης για τα 320 υποθετική βιοδείκτες του καρκίνου του παγκρέατος που περιγράφεται παραπάνω, χρησιμοποιήσαμε μία ομαδοποίηση κ-μέσων για εντοπίσει 13 ξεχωριστές υπο-κατηγορίες. Από κάθε ένα από αυτά, επιλέξαμε 5 βιοδείκτες να συμπεριληφθούν στο πάνελ μας, για ένα σύνολο 65 ανιχνευτών. Αρκετές πρόσθετες βιοδείκτες ταυτοποιήθηκαν με άμεση αναζήτηση βιβλιογραφίας. Επειδή εμπορικώς διαθέσιμα αντισώματα για πολλά από τα βιοδεικτών που προσδιορίστηκαν ήταν διαθέσιμη, λιγότερο από το ήμισυ των πιθανών ανιχνευτές PLA κτίστηκαν (Πίνακας 1).

επίπεδα βιοδεικτών διαχωρίστηκαν μεταξύ τους σε υψηλές και χαμηλές κατηγορίες με βάση το αν ήταν μεγαλύτερη από η διάμεσος. Είμαστε δίπλα ελεγχθεί για μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τη συνολική επιβίωση (OS), τόσο στην εκπαίδευση και ομάδες επικύρωση με τη χρήση μοντέλων παλινδρόμησης κατά Cox. Ηλικία (& lt? 70 έναντι ≥70), το φύλο (θηλυκό εναντίον αρσενικό), φυλή (λευκό έναντι μη-λευκό), την κατάσταση απόδοσης ECOG (0-1 έναντι 2), η ένταση του πόνου (≤20 έναντι & gt? 20), και το στάδιο της νόσου (III vs. IV) ήταν άλλα συμπαράγοντες περιλαμβάνονται στα μοντέλα πολλαπλών μεταβλητών παλινδρόμησης. Κάθε βιοδείκτη αναλύθηκε ξεχωριστά, χρησιμοποιώντας τα μοντέλα Cox συμπεριλαμβανομένου το ίδιο σύνολο συμπαράγοντες που αναφέρονται παραπάνω. Σε μια ξεχωριστή ανάλυση, εξετάσαμε εάν η έκφραση βιοδεικτών (πάνω ή όχι πάνω από τη μέση) συσχετίστηκε με το στάδιο της νόσου. Βιοδείκτες των οποίων η έκφραση ήταν σημαντικά σχετίζεται με το στάδιο προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας το ακριβές τεστ του Fisher. Τέλος, για κάθε βιοδείκτη, ελέγξαμε την επίδρασή της στην πρόβλεψη για τη βελτίωση της επιβίωσης λόγω της erlotinib χρησιμοποιώντας ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο Cox συμπεριλαμβανομένου ενός πρόσθετου όρου αλληλεπίδρασης μεταξύ της θεραπείας (erlotinib έναντι εικονικού φαρμάκου) και το επίπεδο έκφρασης βιοδεικτών δυαδικό.

αποτελέσματα

οι πρωτεΐνες των οποίων οι συγκεντρώσεις, μετά διχοτομηθεί με βάση είναι μεγαλύτερη από ό, τι διάμεσο, που σχετίζεται σημαντικά (p & lt? 0,05) με λειτουργικό σύστημα, τόσο στην εκπαίδευση και την επικύρωση ομάδα σε μονοδιάστατες ή πολυπαραγοντική ανάλυση παρουσιάζονται στο Σχήμα 1Α και 1Β, αντίστοιχα . Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται είναι για τους ασθενείς στην ομάδα τεκμηρίωσης. Όπως φαίνεται, σε πολυπαραγοντική ανάλυση, υψηλή ιντερλευκίνη 8 επίπεδα (IL-8) συνδέθηκαν με κακή επιβίωση και στις δύο ομάδες θεραπείας, ενώ υψηλότερες καρκινοεμβρυονικό αντιγόνο (CEA) και υποξία προκαλούμενη παράγοντας 1 άλφα επίπεδα (HIF-1) συσχετίστηκαν με χειρότερη επιβίωση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με erlotinib. Πλήρη αποτελέσματα είναι διαθέσιμα στην S1 και S2 Πίνακες

Οι αναλογίες κινδύνου (HR) (υψηλή προς χαμηλή συγκέντρωση βιοδείκτη) και p-τιμές εμφανίζονται για βιοδείκτες που σχετίζονταν σημαντικά (p & lt? 0,05). Με την επιβίωση. Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται είναι από τις ομάδες επικύρωσης.

Η

Είκοσι-τέσσερα τοις εκατό των ασθενών που συμμετείχαν στην PA.3 είχε σταδίου ΙΙΙ (τοπικά προχωρημένο) και όχι μεταστατική νόσο (στάδιο IV). Σε μια ξεχωριστή ανάλυση, εξετάστηκε κατά πόσον ή όχι η συγκέντρωση βιοδεικτών (μεγαλύτερη από διάμεση τιμή) συνδέθηκε με το στάδιο (III εναντίον IV). Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς με υψηλά IL-8, CEA, αιμοπεταλικό αυξητικό παράγοντα άλφα (PFGFRalpha), και βλεννίνη 1 (MUC-1) τα επίπεδα είχαν νόσο σταδίου IV μεταστατικό. (Σχήμα 2). Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται είναι από την ομάδα επικύρωση

Οι ΕΑΠ και p-τιμές που εμφανίζονται για βιοδείκτες που σχετίζονταν σημαντικά (p & lt? 0,05).. Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται είναι από την ομάδα επικύρωσης.

Η

Τέλος, επιδιώξαμε να εντοπίσει βιοδείκτες που προβλέπεται για την ανταπόκριση στη θεραπεία με τη μέτρηση της επίδρασης της αλληλεπίδρασης μεταξύ της θεραπείας erlotinib, το επίπεδο των βιοδεικτών, και OS. Σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση, όπου τα επίπεδα βιοδεικτών αναλύθηκαν με το να είναι μεγαλύτερη ή μικρότερη από τη μέση, κανένα δεν ήταν σημαντικά που συνδέονται με την απόκριση ερλοτινίμπη τόσο στην εκπαίδευση και σύνολα επικύρωσης. Ωστόσο, όταν το επίπεδο του κάθε δείκτη εξετάστηκε ως συνεχή μεταβλητή και οι στατιστικές περιορισμών ήταν χαλαρή να ρ & lt? 0,1 για το σύνολο εκπαίδευσης και ρ & lt? 0.05 στο σύνολο επικύρωσης, κινάση υποδοχέα τυροσίνης-erbB-2 (HER2) μόνο ήταν χαρακτηριστεί ως έχοντες σημαντική επίδραση αλληλεπίδραση με ανταπόκριση erlotinib (HR για την αλληλεπίδραση 0.95, 95% CI 0,72 – 1,26, p = 0,08 στην κατάρτιση ομάδα και 0,7, 95% CI 0,5 – 0,99, p = 0,004 στην ομάδα επικύρωσης). Στην ομάδα επικύρωσης, οι ασθενείς με HER2 πάνω από τη μέση είχε βελτιωθεί επιβίωσης όταν έλαβαν θεραπεία με erlotinib (διάμεση OS 8.2 έναντι 5 μηνών, HR 0,36, 95% CI 0,21 – 0,63, p & lt? 0,0001), ενώ καμία σημαντική διαφορά μεταξύ της erlotinib και του εικονικού φαρμάκου ήταν βρέθηκε από ασθενείς με επίπεδα HER2 2 χαμηλότερα από διάμεση (διάμεση OS 6,0 έναντι 8,3 μηνών, HR 1,28, 95% CI 0,8 – 2,1, p = 0,3) (Σχήμα 3).

Η διάμεση συνολική επιβίωση (με 95 % CI) βελτιώθηκε με τη θεραπεία erlotnib σε ασθενείς με υψηλότερα από την διάμεση επίπεδα HER2 πλάσμα (8,2 έναντι 5,0 μηνών), αλλά όχι σε ασθενείς με χαμηλότερο πλάσμα HER2 (6,0 έναντι 8,3 μηνών).

η

συζήτηση

NCIC CTG PA.3 αποδείξει την υπόθεση της ότι erlotinib συν γεμσιταβίνη οδηγεί στη βελτίωση OS σε σύγκριση με gemcitabine μόνη της για τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό PDCA, ωστόσο διάμεση OS στην πειραματική και τον έλεγχο όπλων διέφεραν μόνο κατά 0,3 μηνών (6,2 έναντι 5,9). Οι στόχοι αυτής της παρούσας μελέτης ήταν να εντοπίσει βιοδείκτες που ήταν προγνωστικοί σε κάθε χέρι, συνακόλουθη με μεταστατικό έναντι τοπικά προχωρημένη νόσο, ή πρόβλεψης για βελτιωμένη επιβίωση σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με erlotinib έναντι εικονικού φαρμάκου όταν προστέθηκε σε γεμσιταβίνη.

Το πλάσμα πρωτεΐνες των οποίων τα επίπεδα συσχετίστηκαν με την επιβίωση στη μελέτη μας, IL-6 [12], IL-8 [13], το CEA [14], και HIF-1 άλφα [15, 16], έχουν προηγουμένως ταυτοποιηθεί ως προγνωστικοί σε τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος. HIF-1 α, ένας μεταγραφικός παράγοντας κρίσιμης σημασίας για την σηματοδότηση υποξία, δεν εκκρίνεται και είναι πιθανώς ανιχνεύσιμη στο πλάσμα λόγω της λύσης του όγκου. IL-6 [17] και IL-8 [18], η οποία μπορεί να εκκρίνεται από καρκινικά ή στρωματικά ιστούς, είναι προκαλούμενη υποξία πρωτεΐνες, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο καρκίνος του παγκρέατος μπορεί να διαδοθεί μέσω υποξία σηματοδότηση μέσω του HIF-1 α, αν και ο ρόλος τους στην προώθηση της νόσου εξέλιξης είναι ασαφής. IL-8 και CEA ήταν επίσης πιθανότερο να είναι αυξημένα σε ασθενείς με μεταστατική νόσο, όπως ήταν, MUC-1 και PDGFRalpha. Τέτοιες βιοδείκτες θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τον εντοπισμό απόκρυφη μεταστατική νόσο σε ασθενείς οι οποίοι στη συνέχεια θα βέλτιστα σε επεξεργασία με συστηματική χημειοθεραπεία, παραλείποντας επιθετική τοπική θεραπεία. MUC-1 υπερεκφράζεται σε καρκίνους του παγκρέατος και έχει δειχθεί να συνδέσουν με HIF-1 άλφα για να οδηγήσει την έκφραση της υποξίας που επάγεται ογκογονιδίων, συμπεριλαμβανομένων PDGF [19, 20], του οποίου οι υποδοχείς, PDGFRalpha και PDGFRbeta ρυθμίζουν την κυτταρική μετανάστευση PDCA και μετάσταση [ ,,,0],21, 22].

HER2 χαρακτηρίστηκε ως δυνητικά πρόβλεψης για την erlotinib ανταπόκριση στη μελέτη μας. Αυτό είναι το πρώτο κλινικό παράδειγμα να συνδέσει απόκριση ασθένεια με την erlotinib με βιοδεικτών αίματος. Πρόσφατα,

HER2

δείχθηκε που πρόκειται να ενισχυθεί στο 2% των 469 μη προεπεξεργασμένων όγκων PDCA [23]. HER2 σηματοδότηση, η οποία αναστέλλεται από erlotinib [24], έχει γίνει στόχος στο HER2 + PDCA, η οποία αξιολογείται με ανοσοϊστοχημεία, με τη χρήση trastuzumab, σε δοκιμές τουλάχιστον 2 προηγούμενης φάσης II [25, 26], κανένα από τα οποία παρουσίασαν ευνοϊκά αποτελέσματα σε σύγκριση με τα ιστορικά αποτελέσματα . Έχει αναγνωρισθεί ότι HER2 ενίσχυση πρέπει να επαληθεύεται χρησιμοποιώντας FISH ή άλλες μεθόδους, σε αντίθεση με IHC μόνος [27], η οποία μπορεί να οδηγήσει σε προηγούμενες αρνητικές δοκιμές. Υποθέτουμε ότι η μέτρια όφελος επιβίωσης της προσθήκης erlotinib με γεμσιταβίνη στη μελέτη PA.3 μπορεί να έχουν ενισχυθεί με τη χρήση βιολογικών δεικτών, όπως HER2 να επιλέξετε για τους ασθενείς είναι πιθανότερο να ανταποκριθούν στην erlotinib.

CA 19-9 ήταν δεν αναγνωρίζονται ως προγνωστικός βιοδείκτη σε αυτή τη μελέτη, σε αντίθεση με προηγούμενες αναφορές [28-31]. Μία δυνατότητα για αυτό το αποτέλεσμα είναι ότι στην παρούσα μελέτη, PLA χρησιμοποιήθηκε μόνο για την αναφορά σχετικές ποσότητες των πρωτεϊνών σε αυτό το εξαιρετικά πολλαπλών plexed δοκιμασίας. Αναλύοντας CA 19-9 με μία μέση τιμή αποκοπής αντί για μια απόλυτη συγκέντρωση της πρωτεΐνης μπορεί να έχει επηρεάσει τα αποτελέσματα αυτά. Μια προηγούμενη μελέτη που χρησιμοποίησε PLA διαπίστωσε ότι αν και CA 19-9 επίπεδα ήταν 16 φορές υψηλότερη σε παγκρεατικά ασθενείς σε σύγκριση με φυσιολογικούς μάρτυρες, μέσα σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών τοπικά προχωρημένο, CA 19-9 δεν επίσης δεν ήταν προγνωστική της έκβαση. [8].

Η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Μετρήσαμε ένα σχετικά μικρό αριθμό πρωτεϊνών, και, δεν είναι σαφές ότι όλοι οι ανιχνευτές PLA ήταν σε θέση να ανιχνεύσουν τον στόχο τους με επαρκή δυναμική περιοχή. Λόγω των δειγμάτων περιορισμένη ιστού, δεν ήμασταν σε θέση να επιβεβαιώσει εάν οι δείκτες που εντοπίστηκαν ήταν επίσης υπερ-εκφράζεται σε ιστό και, ομοίως, λόγω της περιορισμένης διαθεσιμότητας των δειγμάτων πλάσματος, δεν είμαστε σε θέση να ελέγξει τα αποτελέσματά μας με άλλη μέθοδο, όπως ενζυμική ανοσορροφητική δοκιμασία (ELISA). Ωστόσο, η ακρίβεια του PLA έχει επαληθευτεί μέσω ELISA σε προηγούμενες μελέτες, και οι δείκτες που εντοπίστηκαν στην παρούσα μελέτη έχουν ενοχοποιηθεί από άλλους ως προγνωστικό για τα αποτελέσματα PDCA. Τέλος, το ανέφερε πρόσφατα μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη για τον καρκίνο του παγκρέατος (LAP07 μελέτη) l απέτυχε να επιβεβαιώσει το όφελος της erlotinib για PDCA, [32] τονίζοντας την ανάγκη πρόβλεψης βιοδείκτες για την erlotinib και άλλες θεραπείες για την αντιμετώπιση αυτής της πρόκληση κακοήθειας.

Συμπεράσματα

Έχουμε εντοπίσει αρκετές βιοδεικτών που σχετίζονται με την επιβίωση και το στάδιο της νόσου σε PDCA. HER2 μπορεί επίσης να είναι προγνωστική της απάντηση στην erlotinib. Περαιτέρω μελέτες είναι απαραίτητες για να επιβεβαιώσουν αυτά τα αποτελέσματα σε ένα ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. Αποτελέσματα μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση, για gemcitabine συν εικονικό φάρμακο και γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με ερλοτινίμπη ομάδες, συμπεριλαμβανομένης της επικύρωσης και της κατάρτισης συνόλων, της σύνδεσης μεταξύ των επιπέδων των βιοδεικτών και την επιβίωση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0147995.s001

( DOCX)

S2 πίνακα. . Λεπτομέρειες πολυμεταβλητών Αναλύσεις για τους βιοδείκτες οποίες είναι γνωστό ότι σχετίζεται σημαντικά (ρ & lt? 0,05) με τη συνολική επιβίωση (δεδομένα από τα δείγματα επικύρωσης)

αποτελέσματα παρουσιάζονται δείχνουν την συσχέτιση για κάθε μεταβλητή για την επιβίωση: HR (CI) και τιμή ρ

doi: 10.1371 /journal.pone.0147995.s002

(DOCX)

Ευχαριστίες

θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε τον Justin Bui για διόρθωση και μορφοποίηση αυτό το χειρόγραφο. Α.Ο. αναγνωρίζει επίσης την υποστήριξη του My μπλε κουκκίδες.