Αφηρημένο

Ένα από τα πιο σημαντικά και δύσκολα προβλήματα στον τομέα της βιοϊατρικής και της γονιδιωματικής είναι πώς να εντοπίσει τα γονίδια της νόσου. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε αναπτύξει μια υπολογιστική μέθοδος για τον εντοπισμό του παχέος γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο βασίζεται στην (i) των προφίλ γονιδιακής έκφρασης, και (ii) η συντομότερη διαδρομή ανάλυση των λειτουργικών δικτύων σύνδεσης πρωτεΐνης. Ο πρώην έχει χρησιμοποιηθεί για την επιλογή διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια, όπως γονίδια νόσου για αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα, ενώ η δεύτερη έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για τη μελέτη του μηχανισμού των ασθενειών. Με τα υπάρχοντα δεδομένα αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης από STRING (Αναζήτηση εργαλείο για την ανάκτηση των Αλληλεπίδραση γονιδίων), ένα σταθμισμένο λειτουργικό δίκτυο σύνδεσης πρωτεΐνης κατασκευάστηκε. Μέσω της προσέγγισης mRMR (Μέγιστη Συνάφεια ελάχιστο πλεονασμό), έξι γονίδια πιστοποιήθηκαν που μπορεί να διακρίνει τα ορθοκολικούς όγκους και κανονικό γειτονικό του κόλου ιστούς από τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης τους. Εν τω μεταξύ, σύμφωνα με τη συντομότερη διαδρομή προσέγγισης, βρήκαμε περαιτέρω επιπλέον 35 γονίδια, από τις οποίες ορισμένες έχουν αναφερθεί να είναι σχετικές με καρκίνο του παχέος εντέρου και μερικά είναι πολύ πιθανό να είναι σχετίζονται με αυτήν. Είναι ενδιαφέρον ότι, τα γονίδια που προσδιορίζονται τόσο από τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης και της λειτουργικής δίκτυο σύνδεσης πρωτεΐνης έχουν περισσότερα καρκινικά γονίδια από τα γονίδια που ταυτοποιούνται από τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης και μόνο. Εκτός αυτού, αυτά τα γονίδια είχαν επίσης μεγαλύτερη λειτουργική ομοιότητα με τα αναφερθέντα γονίδια του καρκίνου του παχέος από τα γονίδια που ταυτοποιούνται από τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης και μόνο. Όλα αυτά δείχνουν ότι η μέθοδος μας, όπως παρουσιάζονται στο παρόν έγγραφο είναι αρκετά ελπιδοφόρα. Η μέθοδος μπορεί να καταστεί ένα χρήσιμο εργαλείο, ή τουλάχιστον παίζει συμπληρωματικό ρόλο στην υπάρχουσα μέθοδο, για την ταυτοποίηση του παχέος γονίδια του καρκίνου. Δεν έχει διαφύγει της προσοχής μας ότι η μέθοδος μπορεί να εφαρμοστεί για τον εντοπισμό των γονιδίων των άλλων ασθενειών, καθώς

Παράθεση:. Li BQ, Huang Τ, Liu L, Cai YD, Chou KC (2012) Προσδιορισμός της παχέος εντέρου σχετίζονται με τον καρκίνο γονίδια με mRMR και Συντομότερη διαδρομή στο πρωτεϊνών δικτύου Αλληλεπίδραση. PLoS ONE 7 (4): e33393. doi: 10.1371 /journal.pone.0033393

Επιμέλεια: Πάολο Λι Χο, Instituto Butantan, Βραζιλία

Ελήφθη: 13 Σεπ, 2011? Αποδεκτές: 13η του Φεβρουαρίου 2012? Δημοσιεύθηκε: 4 του Απριλίου 2012

Copyright: © 2012 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Πρόγραμμα βασικής Έρευνας της Κίνας (2011CB510102, 2011CB510101, 2011CB910200 και 2010CB912702), το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (90.913.009), η κινεζική Ακαδημία Επιστημών (KSCX2-EW-R-04), μια εθνική υψηλής tech πρόγραμμα επιχορήγησης 2012AA022802 και το Πρόγραμμα Καινοτομίας της Σαγκάης Δημοτική Επιτροπή Παιδείας (12ZZ087). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο ορθοκολικός καρκίνος (CRC) είναι μία από τις πιο κοινές κακοήθειες στις δυτικές χώρες και μια σημαντική αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται. Η έγκαιρη ανίχνευση του CRC θα μπορούσε να μειώσει τη νοσηρότητα και τη βελτίωση της πρόγνωσης. Ως εκ τούτου, έχει μεγάλη σημασία για την ταυτοποίηση γονιδίων που σχετίζονται με τον καρκίνο που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως βιολογικός δείκτης για την έγκαιρη διάγνωση.

Πρόσφατα, με την ανάπτυξη της βιοτεχνολογίας υψηλής απόδοσης, έχει δημιουργηθεί μια μεγάλη ποσότητα βιολογικά δεδομένα, όπως δύο υβριδίων ζύμης συστήματα, σύμπλεγμα πρωτεΐνης και της έκφρασης των γονιδίων, κλπ Αυτά τα δεδομένα είναι χρήσιμα μέσα για τη συναγωγή και την κατανόηση των λειτουργιών των γονιδίων [1], [2], [3], [4], [5], [6 ], [7], [8]. Μέχρι τώρα τα δεδομένα αλληλεπίδραση πρωτεΐνης-πρωτεΐνης (ΡΡΙ) έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για την πρόβλεψη της λειτουργίας των γονιδίων με την υπόθεση ότι οι πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν μοιράζονται την ίδια ή έχουν παρόμοιες λειτουργίες και ως εκ τούτου μπορεί να εμπλέκεται στην ίδια οδό. Ο κανόνας «ένοχος από την ένωση» προτάθηκε για πρώτη φορά από Nabieva et al. [9] και μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό γονιδίων που σχετίζονται με τον καρκίνο.

STRING είναι μια online πηγή βάση δεδομένων η οποία είναι μια σύντμηση για το εργαλείο αναζήτησης για την ανάκτηση των Αλληλεπίδραση γονιδίων [10]. Παρέχει τόσο πειραματικά όσο και προέβλεψε πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις με σκορ εμπιστοσύνη. Αλγόριθμοι με βάση ΠΠΑ δείχνουν ότι οι πρωτεΐνες με μικρές αποστάσεις μεταξύ τους στην δίκτυο είναι πιο πιθανό να μοιράζονται τις κοινές βιολογικές λειτουργίες [11], [12], [13], [14], και ότι οι διαδραστικές γείτονες είναι πιο πιθανό να έχουν ταυτόσημη βιολογική λειτουργία από τους μη-διαδραστική αυτά [15], [16]. Αυτό συμβαίνει επειδή η πρωτεΐνη ερώτημα και διαδραστική πρωτεΐνες του μπορεί να σχηματίσει ένα σύμπλοκο πρωτεΐνης για να εκτελέσει μια συγκεκριμένη λειτουργία ή που εμπλέκονται σε μια ίδια οδό.

Αν και η επιτυχής εφαρμογή των δεδομένων υψηλής απόδοσης για απώλεια λειτουργίας των γονιδίων και την ταυτοποίηση των νέα γονίδια που σχετίζονται με καρκίνους, τα σφάλματα στα δεδομένα υψηλής απόδοσης δεν έχουν καλά ακόμα επιλυθεί. Στο έγγραφο αυτό, προτείναμε μια νέα μέθοδο για την αναγνώριση που σχετίζονται με CRC γονίδια με την ενσωμάτωση των προφίλ γονιδιακής έκφρασης και ένα σταθμισμένο λειτουργικό δίκτυο σύνδεσης πρωτεΐνης κατασκευάστηκε με δεδομένα ΠΠΑ από STRING. Αυτή η μέθοδος μπορεί να κάνει το ελάττωμα μόνο με τη χρήση δεδομένων υψηλής απόδοσης. Εν τω μεταξύ, ο αλγόριθμος mRMR (μέγιστο ενδιαφέρον ελάχιστο πλεονασμού) [17] χρησιμοποιήθηκε για τον εντοπισμό έξι πολλά υποσχόμενων υποψήφιων γονιδίων διάκριση του όγκου και τα κανονικά του παχέος δείγματα. αλγόριθμος του Dijkstra είναι [18] χρησιμοποιήθηκε για την κατασκευή των συντομότερα μονοπάτια μεταξύ κάθε ζεύγους από τα έξι γονίδια. Επιπλέον, εντοπίστηκαν επίσης και αναλύθηκαν επιπλέον 35 γονίδια σε αυτά τα συντομότερα μονοπάτια. Για τέτοιο γονίδιο έτσι που προσδιορίζονται, παρατηρήθηκε ότι περιείχαν περισσότερα γονίδια του καρκίνου από τα γονίδια που ταυτοποιούνται από τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης και μόνο. Επιπλέον, οι 41 γονίδια είχαν επίσης μεγαλύτερη λειτουργική ομοιότητα με τα αναφερθέντα γονίδια CRC από τα γονίδια που ταυτοποιούνται από τα προφίλ γονιδιακής έκφρασης και μόνο. Αναμένεται ότι μερικά από τα 41 γονίδια που ορίζεται με τον τρόπο θα μπορούσε να ανήκει σε μυθιστόρημα που σχετίζονται CRC γονίδια.

Υλικά και Μέθοδοι

Σύνολο δεδομένων

Χρησιμοποιήσαμε τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από τον ορθοκολικό μελέτη για τον καρκίνο του Hinoue et al. [19]. Το προφίλ γονιδιακής έκφρασης της 26ης ορθοκολικών όγκων και συμφωνημένα ιστολογικά φυσιολογικό γειτονικό δείγματα κολικού ιστού ανακτήθηκαν από το NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) με τον αριθμό προσχώρησης GSE25070. Το προφίλ γονιδιακής έκφρασης ελήφθη χρησιμοποιώντας το σύνολο-γονιδιώματος BeadChip έκφραση Illumina Ref-8 με 24.526 ανιχνευτές που αντιστοιχούν σε 18.491 γονίδια. Η ένταση του σήματος ήταν log2 μετασχηματίζεται και στη συνέχεια κανονικοποιούνται με RSN (Ανθεκτική Spline κανονικοποίησης) μέθοδο.

δείγμα ιστού αναπαράσταση

Με βάση τα ανωτέρω, η αναπαράσταση ενός δείγματος ιστού μπορεί να τυποποιηθεί ως 24526- D (διάστατο διάνυσμα), όπως δίνεται από (1), όπου το αντιπροσωπεύει το δείγμα του ιστού, την αξία του καθετήρα αυτό, καθώς και τη μήτρα ανάστροφο (πρβλ Eq.6 του [20]).

λίστα γονίδιο σχετίζονται με τον καρκίνο και δύο παχέος σχετίζονται με τον καρκίνο λίστες γονίδιο

έχουμε συντάξει τρεις λίστες γονιδίων από δημόσιες βάσεις δεδομένων και δημοσιευμένες εργασίες σε σύγκριση με τα 41 υποψήφια γονίδια που εντοπίστηκαν. Αυτές οι τρεις λίστες γονίδια περιλαμβάνονται μία σχετίζονται με τον καρκίνο λίστα των γονιδίων και δύο σχετικές λίστες γονίδιο καρκίνου του παχέος εντέρου.

742 γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο προήλθαν από τρεις πηγές. Κατ ‘αρχάς, λάβαμε 457 γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο από το Cancer Gene Απογραφή του Sanger Centre. Δεύτερον, ανακτώνται σχετίζονται με τον καρκίνο γονίδια από τον Άτλαντα της Γενετικής και Κυτταρογενετική στην Ογκολογία [21]. Το τρίτο μέρος συλλέχθηκε από την Human Database πρωτεΐνη αναφοράς [22]. Δείτε Υποστήριξη Πληροφορίες S1.

Η πρώτη του παχέος κατάλογος γονιδίων που σχετίζονται με τον καρκίνο ανακτήθηκε από τη μελέτη των Sabatés-Bellver και συνεργάτες [23]. Συνέκριναν τις transcriptomes 32 αδενώματα με φυσιολογικό βλεννογόνο από τα ίδια άτομα και εντοπίστηκαν 438 γονίδια με σημαντικά αλλοιωμένη έκφραση σε αδενώματα του παχέος εντέρου σε σύγκριση με το φυσιολογικό βλεννογόνο με σειρά Affymetrix U133 Plus 2.0. Δείτε Υποστήριξη Πληροφορίες S1.

Ο δεύτερος κατάλογος του παχέος γονίδιο που σχετίζονται με τον καρκίνο ανακτήθηκε μορφή μια πρόσφατη εργασία του Nagaraj et al. [24]. Πρότειναν μια προσέγγιση βάσει συστημάτων βιολογίας Boolean με την ενοχή-από-ένωση αλγόριθμο για τον εντοπισμό νέων σχετίζονται με τον καρκίνο γονίδια. Εμείς συγκεντρώνονται όλα τα 134 νέα γονίδια που σχετίζονται με CRC που προσδιορίζονται στην παρούσα μελέτη. Δείτε Υποστήριξη Πληροφορίες S1.

δεδομένα ΠΠΑ από STRING

Το αρχικό σταθμισμένο δίκτυο PPI ανακτήθηκε από STRING (έκδοση 9.0) [10] (https://string.embl.de/), η οποία είναι μια μεγάλη βάση δεδομένων των γνωστών και προβλεπομένων πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων. Οι πρωτεΐνες στο δίκτυο αλληλεπίδραση εκπροσωπήθηκαν με κόμβους, ενώ η αλληλεπίδραση μεταξύ οποιωνδήποτε δύο πρωτεϊνών εντός αυτού εκπροσωπήθηκε με μια άκρη. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις περιλαμβάνουν άμεση (φυσική) και έμμεσες (λειτουργικές) αλληλεπιδράσεις, που προέρχονται από πολλές πηγές, όπως η πειραματική αποθετήρια, υπολογιστικών μεθόδων πρόβλεψης. Στο δίκτυο, κάθε ακμή έχει επισημανθεί με σκορ να ποσοτικοποιηθεί η εμπιστοσύνη αλληλεπίδραση, δηλαδή, την πιθανότητα ότι μπορεί να συμβεί μια αλληλεπίδραση.

Η mRMR (μέγιστο ενδιαφέρον ελάχιστο πλεονασμού) μέθοδος

Για να βρείτε τα γονίδια που μπορούν να διακρίνουν τους όγκους του παχέος εντέρου και κανονική γειτονικούς ιστούς, χρησιμοποιήσαμε την μέθοδο mRMR, η οποία αναπτύχθηκε αρχικά από Peng et al. [17] για την ανάλυση των δεδομένων των μικροσυστοιχιών. Η μέθοδος mRMR θα μπορούσε να κατατάξει τα γονίδια ανάλογα με τη σημασία τους για τη σχετική κατηγορία δειγμάτων, και εν τω μεταξύ, επίσης, θα μπορούσε να πάρει την απόλυση των γονιδίων υπόψη. Τα εν λόγω γονίδια, τα οποία έχουν το καλύτερο trade-off μεταξύ της μέγιστης σημασίας για την κατηγορία του δείγματος και το ελάχιστο πλεονασμό, θεωρήθηκαν ως «καλή» βιοδείκτες.

Τόσο η καταλληλότητα και η απόλυση ήταν ποσοτικά από το ακόλουθο κείμενο αμοιβαίας πληροφόρησης ( ΜΙ) 🙁 2) όπου και είναι φορείς, είναι κοινή πιθανολογική πυκνότητά τους, και είναι και οι περιθωριακές πιθανολογική πυκνότητες.

Για την ποσοτικοποίηση τόσο την καταλληλότητα και την απόλυση, ας ορίσουμε ως το σύνολο γονιδίων, όπως η ήδη επιλεγμένο σύνολο γονιδίων που περιέχουν τα γονίδια και η να-να-επιλεγμένο σύνολο γονιδίων που περιέχουν τα γονίδια. Η συνάφεια μεταξύ του γονιδίου σε και του στόχου μπορεί να υπολογιστεί από: (3) Η πλεονασμός μεταξύ του γονιδίου μέσα και όλα τα γονίδια στο μπορεί να υπολογιστεί από: (4) Προκειμένου να ληφθεί το γονίδιο με τη μέγιστη συνάφεια και ελάχιστο πλεονασμό , ας συνδυάσουμε Eq.3 και Eq.4, όπως μπορεί να διατυπωθεί ως εξής: (5) Λαμβάνοντας υπόψη ένα σύνολο γονιδίων με γονίδια, η λειτουργία mRMR για την αξιολόγηση του γονιδίου θα συνεχίσει γύρους. Μετά από αυτές τις εκτιμήσεις, η μέθοδος mRMR θα δημιουργήσει ένα γονίδιο που, όπως διατυπώθηκε από (6), όπου ο δείκτης υποδεικνύει το οποίο γύρο του γονιδίου είναι επιλεγμένο. Όσο μικρότερη είναι ο δείκτης, τόσο νωρίτερα το γονίδιο ικανοποιημένος Eq.5 και το καλύτερο το γονίδιο είναι.

κινητήρα Πρόβλεψη

Σε αυτή τη μελέτη, τον πλησιέστερο γείτονα Αλγόριθμος (ΝΝΑ) [25], [26], το οποίο έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στη βιοπληροφορική και την υπολογιστική βιολογία [3], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], εκδόθηκε για την πρόβλεψη της τάξης των δειγμάτων ορθοκολικού ιστού. Το «εγγύτητα» υπολογίστηκε σύμφωνα με την ακόλουθη εξίσωση (7), όπου και είναι δύο διανύσματα που αντιπροσωπεύουν δύο δείγματα ιστών, είναι τελεία προϊόν τους, και είναι moduluses τους. Όσο μικρότερη είναι η, οι περισσότερες παρόμοια τα δύο δείγματα είναι [35]. Για μια διαισθητική εικόνα για το πώς λειτουργεί ΝΝΑ, βλέπε σχήμα 5 της [20].

επικύρωση Απόδοση

Οι ακόλουθες τρεις μεθόδους διασταυρωμένης επικύρωσης χρησιμοποιούνται συχνά στις στατιστικές για την επικύρωση μιας μεθόδου στατιστικής πρόβλεψης : ανεξάρτητη δοκιμή σύνολο δεδομένων, δοκιμή υποδειγματοληψίας, και δοκιμή jackknife [36]. Ωστόσο, μεταξύ των τριών μεθόδων επικύρωσης, η δοκιμή jackknife είναι το λιγότερο αυθαίρετη οφείλεται στα ακόλουθα γεγονότα. (I) Για την ανεξάρτητη δοκιμή σύνολο δεδομένων, αν και όλα τα δείγματα που χρησιμοποιήθηκαν για να δοκιμαστεί η ικανότητα πρόβλεψης είναι έξω από το σύνολο δεδομένων εκπαίδευσης που χρησιμοποιούνται για την εκπαίδευση του κινητήρα πρόβλεψη έτσι ώστε να αποκλείουν την επίδραση ή την προκατάληψη «μνήμη», το δρόμο για το πώς να επιλέξετε τα ανεξάρτητα δείγματα για να δοκιμαστεί η ικανότητα πρόβλεψης θα μπορούσε να είναι αρκετά αυθαίρετο εκτός αν ο αριθμός των ανεξάρτητων δειγμάτων είναι επαρκώς μεγάλο. Αυτό το είδος της αυθαιρεσίας μπορεί να οδηγήσει σε εντελώς αντίθετα συμπεράσματα. Για παράδειγμα, το συμπέρασμα ότι μια προγνωστικό απέδωσε ένα υψηλότερο ποσοστό επιτυχίας από την άλλη προγνωστικός δείκτης για ένα συγκεκριμένο ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων δοκιμών θα μπορούσε να γίνει ακριβώς αντίθετο όταν δοκιμάζεται από άλλο ανεξάρτητο σύνολο δεδομένων δοκιμών [36]. (Ii) Για τη δοκιμή subsampling, η συγκεκριμένη διαδικασία που χρησιμοποιείται συνήθως στη βιβλιογραφία είναι η 5-φορές, 7 φορές ή 10 φορές διασταυρωμένης επικύρωσης. Το πρόβλημα με αυτό το είδος της δοκιμής subsampling είναι ότι ο αριθμός των πιθανών επιλογών σε διαίρεση ένα σύνολο δεδομένων αναφοράς είναι εξαιρετικά μεγάλη, ακόμη και για ένα πολύ απλό και μικρό σύνολο δεδομένων, όπως διευκρινίσθηκε στο [37] και αποδεικνύεται από Eqs.28-30 στο [20] . Ως εκ τούτου, σε οποιαδήποτε από τις δοκιμές διασταυρωμένης επικύρωσης πραγματική subsampling, μόνο ένα πολύ μικρό κλάσμα από τις πιθανές επιλογές λαμβάνονται υπόψη. Από διαφορετικές επιλογές θα οδηγήσει πάντα σε διαφορετικά αποτελέσματα, ακόμη και για το ίδιο σύνολο δεδομένων αναφοράς και ένα ίδιο προγνωστικό, η δοκιμή subsampling δεν μπορεί να αποφύγει την αυθαιρεσία, είτε. Μια μέθοδος δοκιμής μπορεί να δώσει ένα μοναδικό αποτέλεσμα δεν μπορεί να θεωρηθεί ως ένα καλό αποτέλεσμα. (Iii) Στη δοκιμή jackknife, όλα τα δείγματα στη δέσμη στοιχείων αναφοράς θα ξεχωρίσει ένα-ένα και ελεγχθεί από το προγνωστικό εκπαιδευτεί από τα υπόλοιπα δείγματα. Κατά τη διαδικασία της jackknifing, τόσο το σύνολο δεδομένων εκπαίδευσης και το σύνολο δεδομένων δοκιμής είναι πραγματικά ανοιχτό, και κάθε δείγμα θα είναι με τη σειρά του κινείται μεταξύ των δύο. Η δοκιμή jackknife μπορεί να αποκλείσει το φαινόμενο «μνήμης». Επίσης, το πρόβλημα αυθαιρεσίας όπως αναφέρεται παραπάνω για την ανεξάρτητη δοκιμή δοκιμή σύνολο δεδομένων και υποδειγματοληψίας μπορεί να αποφευχθεί επειδή η έκβαση που λαμβάνεται από την δοκιμή jackknife είναι πάντοτε μοναδικός για ένα δεδομένο σύνολο δεδομένων αναφοράς. Κατά συνέπεια, η δοκιμή jackknife έχει ευρέως και χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο για να επιθεωρήσει την ποιότητα των διαφόρων προγνωστικών (βλέπε, π.χ., [30], [31], [32], [38], [39], [40], [41] , [42], [43], [44], [45], [46]). . Κατά συνέπεια, σε αυτή τη μελέτη, η δοκιμή jackknife χρησιμοποιήθηκε επίσης για να εξετάσει την ποιότητα της τρέχουσας μεθόδου πρόβλεψης

Η ακρίβεια πρόβλεψης διατυπώθηκε από (8), όπου ΤΡ αντιπροσωπεύει την αληθινή θετική? TN, η πραγματική αρνητική? FP, το ψευδώς θετικό? και FN, το ψευδώς αρνητικό.

Στοιχειώδες επιλογή χαρακτηριστικών (IFS)

Με βάση τις κατετάγη γονίδια ανάλογα με τη σημασία τους μετά από αξιολόγηση mRMR, χρησιμοποιήσαμε την επιλογή τμηματικής Feature (IFS) (βλέπε, π.χ., [1], [47]) για να προσδιοριστεί ο βέλτιστος αριθμός των γονιδίων ως βιοδείκτες. Κατά τη διάρκεια της διαδικασίας IFS, τα γονίδια στο κατετάγη σύνολο γονίδιο προστεθεί μία προς μία από τις υψηλότερες στην χαμηλότερη κατάταξη. Ένα νέο σύνολο γονίδιο αποτελείται όταν προστίθεται ένα γονίδιο. Έτσι σύνολα γονιδίων θα απαρτίζεται όταν χορηγείται ανάλογα γονίδια. Το σύνολο γονίδιο είναι (9) Για κάθε ένα από τα σύνολα γονιδίου Ν, ένας προγνωστικός δείκτης ΝΝΑ κατασκευάστηκε και εξετάστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία jackknife στο σύνολο δεδομένων αναφοράς. Με αυτόν τον τρόπο πήραμε ένα τραπέζι IFS με μία στήλη για το δείκτη

i

και μια άλλη στήλη για την ακρίβεια πρόβλεψης. Έτσι, θα μπορούσαμε να επιτύχετε το βέλτιστο σετ γονιδίων (), με την οποία ο προγνωστικός δείκτης θα δώσει το καλύτερο ακρίβεια πρόβλεψης.

προσέγγισης Γράφημα και συντομότερα μονοπάτια εντοπισμό

Τα γραφήματα είναι ένα χρήσιμο μέσο για τη μελέτη πολύπλοκων βιολογικών συστήματα επειδή μπορούν να παρέχουν διαισθητικές ιδέες και τη συνολική περιουσία δομή, όπως αποδεικνύεται από διάφορες μελέτες σχετικά με μια σειρά σημαντικών βιολογικών θεμάτων (βλέπε, π.χ., [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58]). Σε αυτή τη μελέτη, κατασκευάσαμε πρώτα ένα γράφημα G (V, E) με τα δεδομένα ΠΠΑ από STRING. Στο γράφημα, μία ακμή ανατέθηκε για κάθε ζεύγος γονιδίων εάν ήταν σε αλληλεπίδραση με το άλλο. Το βάρος της ακμής Ε στο γράφημα G προέρχεται από την εμπιστοσύνη σκοράρει σύμφωνα με την εξίσωση, όπου είναι το βάρος στο γράφημα G ενώ το σκορ εμπιστοσύνης μεταξύ των ενδιαφερομένων δύο πρωτεΐνες. Έτσι, θα έχουμε ένα λειτουργικό δίκτυο σύνδεσης πρωτεΐνης με το βάρος άκρη. αλγόριθμος του Dijkstra [18] χρησιμοποιήθηκε για να βρουν τη συντομότερη διαδρομή από κάθε μία από τις έξι γονιδίων σε όλες τις άλλες πέντε γονίδια στο γράφημα. Στη συνέχεια, πήραμε όλα τα γονίδια που υπάρχουν στα συντομότερα μονοπάτια και κατατάσσει αυτά τα γονίδια, σύμφωνα με betweenness τους.

KEGG ανάλυση εμπλουτισμό

Λειτουργική εργαλείο σχολιασμού των DAVID [59] χρησιμοποιήθηκε για τον εμπλουτισμό της οδού KEGG ανάλυση. Η τιμή p εμπλουτισμού διορθώθηκε να ελέγχει ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη της οικογένειας σε ολόκληρη την υπό ορισμένες ποσοστό (π.χ., ≤0.05) με τον Benjamin μέθοδο των πολλαπλών διόρθωση των δοκιμών [60]. Όλα τα γονίδια για την BeadChip επιλέχθηκαν ως φόντο κατά την ανάλυση του εμπλουτισμού.

Αποτελέσματα

mRMR αποτέλεσμα

Το προφίλ έκφρασης ανακτήθηκε από GEO με τον αριθμό ένταξη της GSE25070, που περιείχε 52 δείγματα και 24526 ανιχνευτές και μεταμορφώθηκε σε ένα αρχείο CSV με 52 γραμμές και 24.526 στήλες ως την είσοδο της mRMR. Κάθε ανιχνευτής αντιπροσώπευε ένα χαρακτηριστικό και τα δείγματα όγκου 26 ανήκαν στην κατηγορία 1, ενώ η paired26 ζεύγη φυσιολογικά δείγματα ανήκαν στην κατηγορία 2. Μετά την εκτέλεση του λογισμικού mRMR, λάβαμε δύο πίνακες (βλ Υποστήριξη Πληροφορίες S2), εκ των οποίων το ένα ονομαζόταν πίνακα MaxRel ότι κατατάσσονται οι ανιχνευτές ανάλογα με τη σημασία τους στην κατηγορία των δειγμάτων, και η άλλη ονομάζεται πίνακας χαρακτηριστικό mRMR που απαριθμούνται των ανιχνευτών με το μέγιστο ενδιαφέρον και ελάχιστο πλεονασμό στην κατηγορία των δειγμάτων.

Έξι υποψήφια γονίδια που προσδιορίζονται από ΝΝΑ και IFS

με βάση τα αποτελέσματα της mRMR, κατασκευάσαμε 1000 υποσύνολα χαρακτηριστικό σύμφωνα με Eq.9. Όπως περιγράφεται στο τμήμα Υλικά και Μέθοδοι, ελέγξαμε την ικανότητα πρόβλεψης με ένα χαρακτηριστικό, τα δύο χαρακτηριστικά, τρία χαρακτηριστικά, κ.λπ., και το αποτέλεσμα IFS μπορεί να βρεθεί στο Υποστηρικτικά Πληροφορίες S3. Στην Εικ. 1 είναι η καμπύλη IFS χαράσσεται με βάση τα στοιχεία της Στήριξη Πληροφορίες S3. Στην καμπύλη IFS, ο άξονας Χ είναι ο αριθμός των ανιχνευτών που χρησιμοποιούνται για την ταξινόμηση, και ο Υ-άξονας είναι ο ακρίβειες πρόβλεψη του πλησιέστερου γείτονα αλγορίθμου αξιολογήθηκε με τη δοκιμή jackknife. Η μέγιστη ακρίβεια ήταν 1 όταν συμπεριλήφθηκαν 6 χαρακτηριστικά. Το βέλτιστο σύνολο ανιχνευτών περιλαμβάνονται 6 ανιχνευτές που αντιστοιχούν σε 6 διαφορετικά γονίδια, τα οποία ήταν GUCA2B, PI16, CDH3, SPIB, BEST2 και HMGCLL1 (Πίνακας 1).

Στην καμπύλη IFS, το Χ-άξονας είναι η αριθμός των ανιχνευτών που χρησιμοποιούνται για την ταξινόμηση, και το Υ-άξονα για την ακρίβεια πρόβλεψης από τον πλησιέστερο γείτονα αλγόριθμο (ΝΝΑ) αξιολογούνται από την jackknife (Αφήστε-One-Out) δοκιμή χιαστί επικύρωση. Η ακρίβεια κορυφή ήταν 1 με έξι ανιχνευτές. Οι κορυφαίοι 6 ανιχνευτές στη λίστα καθετήρα mRMR αποτέλεσε τη βέλτιστη διακριτική σετ καθετήρα.

Η

Συντομότερη γονίδια μονοπάτια

Εν τω μεταξύ, κατασκευάσαμε ένα μη-κατευθυνόμενο γράφημα με τα δεδομένα ΠΠΑ από STRING . Τότε διάλεξε δύο γονίδια από τα έξι γονίδια που ταυτοποιούνται με τη μέθοδο mRMR όπως περιγράφεται παραπάνω, και ανακάλυψε τη συντομότερη διαδρομή μεταξύ αυτών των δύο γονιδίων με τον αλγόριθμο του Dijkstra του. Λάβαμε συνολικά 15 συντομότερα μονοπάτια με χαμηλότερο κόστος (Υποστήριξη Πληροφορίες S4). Στην Εικ. 2 είναι οι 15 συντομότερα μονοπάτια μεταξύ των έξι υποψήφια γονίδια, όπου η εμπιστοσύνη αλληλεπίδραση σημάνθηκε στην άκρη για κάθε ένα από τα ζεύγη γονιδίου αλληλεπίδρασης. Υπήρχαν συνολικά 35 γονίδια για τα συντομότερα μονοπάτια και κατατάσσονται αυτά τα γονίδια, σύμφωνα με betweenness τους (Πίνακας 2). Μεταξύ αυτών των 35 γονιδίων, AR έχει το μεγαλύτερο betweenness 7, πράγμα που σημαίνει ότι υπάρχουν 7 συντομότερα μονοπάτια που διέρχεται από αυτό το γονίδιο. Κατά συνέπεια, AR μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στη σύνδεση των έξι υποψήφιων γονιδίων και ως εκ τούτου μπορεί να σχετίζεται με CRC. Ένα τέτοιο συμπέρασμα είναι απολύτως συμβατή με το γεγονός ότι η AR πρωτεΐνη βρέθηκε σε φυσιολογικό ορθοκολικό βλεννογόνο, καθώς και στις περισσότερες CRC [61], [62], υποδηλώνοντας ότι ο υποδοχέας AR είναι υπεύθυνος για τις μιτογόνες επιδράσεις της ορμόνης, όπως θα είναι η περαιτέρω συζητηθούν αργότερα.

Οι 15 συντομότερα μονοπάτια μεταξύ των έξι υποψήφια γονίδια εντοπίστηκαν με τον αλγόριθμο του Dijkstra με βάση τα δεδομένα ΠΠΑ από STRING. Κίτρινο roundrect αντιπροσωπεύει τις κορυφαίες έξι υποψήφια γονίδια εντοπίστηκαν με τη μέθοδο mRMR. Κόκκινο γύρο αντιπροσωπεύει τα 35 γονίδια που υπάρχουν μέσα στο εύρος των συντομότερων μονοπατιών. Οι αριθμοί στις ακμές αντιπροσωπεύουν τα βάρη άκρη για να ποσοτικοποιηθεί η εμπιστοσύνη αλληλεπίδραση. Όσο μικρότερος είναι ο αριθμός, τόσο ισχυρότερη είναι η αλληλεπίδραση μεταξύ δύο κόμβων είναι. Δείτε το κείμενο στο τμήμα της «προσέγγισης Graph και συντομότερα μονοπάτια εντοπισμό» για την ποσοτική σχέση του βάρους άκρη με το σκορ εμπιστοσύνη μεταξύ των ενδιαφερομένων δύο πρωτεϊνών.

Η

Για να ελέγξετε αν το 35 συντομότερη μας γονίδια μονοπάτι ήταν κόμβους στο δίκτυο παρασκήνιο ή όχι, τρέξαμε μια μετάθεση να μετρήσει τον χρόνο εμφάνισης των 35 συντομότερη γονιδίων πορεία μας στα συντομότερα μονοπάτια μεταξύ 6 τυχαία επιλεγμένων γονιδίων όταν έχει μεγαλύτερη betweenness από ότι στη μελέτη μας. Επαναλάβαμε αυτή τη διαδικασία 5000 φορές, και το p-αξία υπολογίστηκε ως το ποσοστό του χρόνου εμφάνισης των 35 γονιδίων στο 5000 μετάθεσης. Για λεπτομέρειες, ανατρέξτε Πίνακα 2. Υπήρχαν 10 συντομότερη διαδρομή γονίδια των οποίων οι τιμές p δεν ήταν σημαντικές. ΤΡ53 ήταν ένα αστέρι μοριακό εμπλέκεται σε πολυάριθμες βιολογικές διεργασίες και σχεδόν σχετίζονται με όλα τα είδη των καρκίνων [63]. Ως εκ τούτου, δεν είναι τίποτα έκπληξη το γεγονός ότι ΤΡ53 εμφανίστηκε πολλές φορές σε συντομότερη διαδρομή μεταξύ 6 τυχαία επιλεγμένα γονίδια. Για EP300, έχει αναφερθεί ότι αυτό το γονίδιο μπορεί να ακετυλίωση ΤΡ53 και συνδέονται με πολλά όγκους [64]. CTNNB1 και GSK3B ανήκουν στο μονοπάτι σηματοδότησης Wnt, ο ρόλος των οποίων στην caners έχει καλώς τεκμηριωθεί [65]. Για τις υπόλοιπες ασήμαντη 6 γονίδια, betweennesses τους στη μελέτη μας ήταν όλα ένα (Πίνακας 2), και ως εκ τούτου ο αριθμός των περιστατικών για αυτά τα γονίδια σε τυχαία συντομότερα μονοπάτια είναι επιρρεπής να είναι μεγαλύτερη από ένα. Τα περισσότερα από αυτά τα ασήμαντα 6 συντομότερη διαδρομή γονίδια υστερούν στον Πίνακα 2, σύμφωνα με betweennesses τους, γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν θα μπορούσε να είναι σημαντικό. Εκτός από αυτά τα 10 γονίδια, τα υπόλοιπα 25 συντομότερη διαδρομή γονιδίων στη μελέτη μας εντοπίστηκαν να είναι σημαντικές.

πίνακα MaxRel γονίδιο KEGG εμπλουτισμό

Χρησιμοποιώντας το λειτουργικό εργαλείο σχολιασμού του Δαβίδ, η ανάλυση KEGG οδό εμπλουτισμό διεξήχθη για τα γονίδια που αντιστοιχούν στα 1.000 ανιχνευτές που αναφέρονται στο MaxRel. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο εμπλουτισμός αυτά τα γονίδια σημαντικά εμπλουτισμένο σε μονοπάτια του μεταβολισμού της ενέργειας, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων, πεντόζη και γλυκουρονικό αλληλομετατροπών, καθώς και άμυλο και το μεταβολισμό σακχαρόζη (Πίνακας 3). Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο μεταβολισμός των θρεπτικών συστατικών μπορεί να παίξει κρίσιμο ρόλο στην ογκογένεση της CRC.

Η

Έξι υποψήφια γονίδια και τα συντομότερα μονοπάτια γονίδια KEGG εμπλουτισμού

Η ανάλυση του εμπλουτισμού οδός KEGG διεξήχθη επίσης στις 41 γονίδια, συμπεριλαμβανομένων των κορυφαίων έξι γονίδια στη λίστα mRMR και 35 γονίδια τα συντομότερα μονοπάτια μεταξύ αυτών των έξι γονίδια με το λειτουργικό εργαλείο σχολιασμού του Δαβίδ. Το αποτέλεσμα εμπλουτισμού που λαμβάνεται έτσι έδειξαν ότι αυτά τα γονίδια σημαντικά εμπλουτισμένο σε συναφείς Canonic καρκίνο οδούς, όπως ο καρκίνος του προστάτη, μονοπάτια στον καρκίνο, μονοπάτι σηματοδότησης Wnt, του κυτταρικού κύκλου, ορθοκολικό καρκίνο, καρκίνο του θυρεοειδούς, και ούτω καθεξής. Είναι διδακτικό να σημειωθεί ότι μεταξύ αυτών των οδών, μερικοί έχουν αποδειχθεί να είναι σχετικές με καρκίνο του παχέος εντέρου, συμπεριλαμβανομένων Wnt σηματοδοτικό μονοπάτι, του κυτταρικού κύκλου, καρκίνο του παχέος εντέρου και την ινσουλίνη μονοπατιού σηματοδότησης (Πίνακας 4).

Η

Επικάλυψη με λίστες που σχετίζονται με το γονίδιο που σχετίζονται με τον καρκίνο του καταλόγου των γονιδίων και δύο CRC

Εμείς καταρτίζονται 742 σχετίζονται με τον καρκίνο γονίδια από τις ακόλουθες τρεις διαφορετικές πηγές: Cancer Gene Απογραφή από το Sanger Centre, Άτλας της Γενετικής και Κυτταρογενετική στην Ογκολογία [21], και Ανθρώπινα Database πρωτεΐνης αναφοράς [22]. Παρατηρήθηκε ότι 8 από τα 41 γονίδια που προσδιορίζονται από εμάς αποδειχθεί ότι είναι τα γονίδια σχετίζονται με τον καρκίνο. Επίσης, αναφέρθηκε με την ακριβή δοκιμή του Fisher ότι αυτές οι 41 γονίδια ήταν σημαντικά σχετίζονται με τον καρκίνο (p-value = 0.0001908). Δείτε Υποστήριξη Πληροφορίες S5.

Επιπλέον, συλλέξαμε 438 γονίδια που εκφράστηκαν διαφορικά μεταξύ ορθοκολικού αδενώματος και φυσιολογικό βλεννογόνο από προηγούμενη μελέτη [23]. Είναι ενδιαφέρον ότι, τα προαναφερθέντα 41 υποψήφια γονίδια που προσδιορίζονται από εμάς είχε μια επικάλυψη από 4 γονίδια με τα 438 γονίδια, και η επικάλυψη ήταν αρκετά σημαντική (p-value = 0,01057, ακριβής δοκιμή Fisher). Δείτε Υποστήριξη Πληροφορίες S5.

Πρόσφατα, τα συστήματα προσέγγιση βιολογία Boolean βάση ήταν για τον εντοπισμό των 134 νέων που σχετίζονται CRC γονίδια [24], εκ των οποίων τρεις εντοπίστηκαν από εμάς σε αυτή τη μελέτη και η επικάλυψη ήταν σημαντική (ρ value = 0.002017, ακριβής δοκιμασία του Fisher). Δείτε Υποστήριξη Πληροφορίες S5.

Συζήτηση

KEGG εμπλουτισμός των γονιδίων MaxRel

Τα γονίδια που αντιστοιχούν στα 1000 ανιχνευτές που αναφέρονται στον πίνακα MaxRel σημαντικά εμπλουτισμένο σε μονοπάτια μεταβολισμό της ενέργειας, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού των λιπαρών οξέων, πεντόζη και γλυκουρονικό αλληλομετατροπών, καθώς και άμυλο και το μεταβολισμό σακχαρόζη. Έχει δειχθεί ότι η διατροφή έχει σημαντική επίδραση στην ανάπτυξη CRC. Το εύρημά μας είναι αρκετά συνεπής με το γεγονός ότι γενετικούς πολυμορφισμούς που επηρεάζουν το μεταβολισμό των θρεπτικών συστατικών παίζουν σημαντικό ρόλο στην αιτιολογία της CRC και του παχέος αδενωματώδεις πολύποδες [62].

Πολλαπλές γραμμές αποδείξεις έχουν δείξει την εμπλοκή ή συμμετοχή λίπος στην αιτιολογία του CRC [66]. Ο κρίσιμος ρόλος των λιπαρών οξέων σε πολλές βιολογικές διεργασίες υποδηλώνει ότι αλλαγή σε λιπαρό οξύ μεταβολισμού γονίδια συμβάλλει στην καρκινογένεση κόλον [67]. Έχει αποδειχθεί ότι το άμυλο και σακχαρόζη μεταβολισμό και πεντόζης και glucuronateinterconversions είχαν στενή σχέση με καρκίνους. Christensen et al. [68] έδειξε ότι το άμυλο και το μεταβολισμό σακχαρόζη και πεντόζης και glucuronateinterconversions μονοπάτι ήσαν υπο-μεθυλιωμένα σε ισοκιτρική αφυδρογονάση μεταλλαγμένο όγκους. Επιπλέον, αυτά τα δύο μεταβολικά μονοπάτια βρέθηκαν να σχετίζονται σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης υποδοχέα-αρνητικό καρκίνο του μαστού οιστρογόνου [69].

Μια πρόσφατη έρευνα CRC συγκεκριμένες ασθένειες μεταγραφικό έδειξε ότι το άμυλο και το μεταβολισμό σακχαρόζη ήταν ένας της κοινής οδού 7 σημαντικές διαφορικά ρυθμίζονται χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικές πλατφόρμες μικροσυστοιχιών συμπεριλαμβανομένων σειρά Affymetrix HGU133 Plus2.0 και την ασθένεια συγκεκριμένη σειρά CRC. Εκτός αυτού, το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων αναγνωρίστηκε ως σημαντικά διαφορικά ρυθμιζόμενη οδού χρησιμοποιώντας παχέος νόσο συγκεκριμένη σειρά [70].

Έξι υποψήφια γονίδια που προσδιορίζονται από mRMR, ΝΝΑ και IFS

Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε εντοπίσει τα ακόλουθα έξι γονίδια: GUCA2B, PI16, CDH3, SPIB, BEST2 και HMGCLL1. Παρακάτω, ας συζητήσουμε εν συντομία τις σχέσεις τους με καρκίνο του παχέος εντέρου.

GUCA2B (ουρογουανυλίνη) είναι ένας ενδογενής ενεργοποιητής του υποδοχέα κυκλάσης-2C γουανυλικής βρέθηκε να ρυθμίζεται προς τα κάτω 8 φορές σε αδένωμα, και η έκφρασή του ανιχνεύεται σε αίματος και ούρων [71] .Ως εκ τούτου, GUCA2B θα μπορούσε να θεωρηθεί ως μια μη επεμβατική βιοδείκτη για την έγκαιρη ανίχνευση του CRC. Επιπλέον, η ράδιο επισημασμένο έχουν ανάλογα ουρογουανυλίνη έχουν χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση του CRC in vivo [72].

PI16 (πεπτιδάση αναστολέας 16) ανιχνεύεται στους όρχεις, προστάτη, λεπτό έντερο, κόλον, ωοθήκη και με ανοσοϊστοχημική αναλύσεις [73]. Μείωση του επιπέδου PI16 ανιχνεύθηκε σε καρκίνο του προστάτη [73] και γαστρικού καρκίνου [74]. Το αποτέλεσμά μας έδειξε επίσης ότι η έκφραση του PI16 σε ορθοκολικό αδενοκαρκίνωμα ήταν σημαντική μείωση σε σύγκριση με το γειτονικό μη-όγκου ορθοκολικού ιστού, η οποία ήταν σύμφωνη με το αποτέλεσμα της έρευνας σε καρκίνο του προστάτη και καρκίνο του στομάχου. Από PI16 δεν είναι καλά χαρακτηρίζεται και μέχρι στιγμής δεν υπάρχει καμία αναφορά απολύτως περίπου PI16 στην παχέος αιτιολογία του καρκίνου, αποτέλεσμα μας άφησε να εννοηθεί ότι PI16 μπορεί να γίνει μια πολλά υποσχόμενη βιοδείκτης για τον καρκίνο του παχέος εντέρου έγκαιρη διάγνωση.

CDH3 είναι μια κλασική cadherin, η απομεθυλίωση του οποίου συχνά ανιχνεύεται στο προχωρημένο CRC που συνδέθηκε με την υπερέκφραση του CDH3 [75]. Εκτός CRC, CDH3 επίσης υπερεκφράζεται στην πλειονότητα των παγκρεατικού καρκίνου και καρκίνου του στομάχου, αλλά όχι σε μη καρκινικό ομολόγων τους ή σε φυσιολογικούς ιστούς. Έτσι CDH3 θεωρήθηκε ως ένα νέο αντιγόνο που σχετίζεται με όγκο χρήσιμων για την ανοσοθεραπεία και την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του στομάχου και CRC [76].

SPIB είναι ένας παράγοντας μεταγραφής του E-είκοσι έξι (ETS) της οικογένειας, η οποία είναι γνωστό ότι δρα ως θετική ή αρνητική ρυθμιστές της γονιδιακής έκφρασης. SPIB είναι ένα αδένωμα προϋπόθεση ειδικά κάτω ρυθμιζόμενων γονιδίων και την έκφρασή του υποβλήθηκε σε μια εντυπωσιακή μείωση στην ιστούς CRC που υποδεικνύει ότι SPIB μπορούν να χρησιμεύσουν ως πιθανοί δείκτες του CRC ικανότητας εισβολής και της μετάστασης [77].

BEST2 (επίσης γνωστή ως VMD2L1) κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη της οικογένειας bestrophin. αναλύει τόσο RT-PCR και κηλίδωση X-gal αποκάλυψε ιστού-περιορισμένο BEST2 και VMD2L2 εκφράζεται σε αφθονία στο παχύ έντερο [78], [79]. Έχει δείχνουν ότι BEST2 μεσολαβεί διττανθρακικό μεταφοράς από Κύπελλο κελιά στο παχύ έντερο ποντικών [80]. Straub et al. [81] προσδιορίζονται BEST2 ως ένας από τους δείκτες μεθυλίωσης για την έγκαιρη ανίχνευση και την πρόγνωση της CRC. Ως εκ τούτου, BEST2 αναμενόταν να γίνει στόχος της θεραπείας για CRC με τον πράκτορα απομεθυλίωση.

HMGCLL1 υπήρξε δείχνουν να σχετίζονται με διάφορες μορφές καρκίνου, όπως του παγκρέατος [82], πολύμορφο γλοιοβλάστωμα [83], του μαστού και του παχέος εντέρου καρκίνων [84]. HMGCLL1 είναι ένα από τα γονίδια που περιέχουν σωματικές μεταλλάξεις σε καρκίνο του παγκρέατος [82]. Αν και η μετάλλαξη σε HMGCLL1 έχει αναφερθεί ότι εμπλέκονται σε αυτούς τους καρκίνους, οι ειδικοί μηχανισμοί που βρίσκονται πίσω μένει να διευκρινιστεί.

Συντομότερη γονίδια μονοπάτι

Είμαστε απόλυτα ταυτισμένη 35 συντομότερη γονίδια μονοπάτια. Όπως μπορούμε να δούμε από τον Πίνακα 2, κάποιες συντομότερη διαδρομή γονίδια όπως TP53, EP300, CTNNB1 και GSK3B δεν ήταν σημαντικές για CRC λόγω της καθολικότητας τους σε πολλές μορφές καρκίνου. Ωστόσο, αυτά τα γονίδια έχουν τεκμηριωθεί καλώς να είναι σχετικές με CRC, καθώς επίσης και ο ρόλος τους στην CRC έχει χαρακτηριστεί καλά [85]. Εκτός από αυτά τα γονίδια, οι περισσότερες από τις άλλες συντομότερη γονίδια που παρατίθενται στον Πίνακα 2 ήταν αρκετά ειδικά για CRC (p-value & lt? 0,05). Παρακάτω, ας επικεντρωθεί στα συγκεκριμένα γονίδια με τις μεγάλες αξίες betweenness και να συζητήσουν τη σχέση αυτών των γονιδίων με CRC.

AR (υποδοχέα ανδρογόνων) είναι ένας συνδετήρας εξαρτάται παράγοντας μεταγραφής, η οποία εμπλέκεται στον έλεγχο του κυτταρικού πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση [86]. Αρκετές μελέτες έχουν δώσει υποστήριξη αποδείξεις για τη συμμετοχή της στεροειδών ορμονών (οιστρογόνων και ανδρογόνων) στην αιτιολογία και εξέλιξη της CRC [87]. AR πρωτεΐνη έχει δειχθεί ότι εκφράζεται σε φυσιολογικό ορθοκολικό βλεννογόνο και στις περισσότερες ορθοκολικού καρκίνου [61], [62], υποστηρίζοντας ότι CRC που εκφράζουν τον υποδοχέα AR μπορεί να ανταποκρίνεται σε μιτογονικά αποτελέσματα της ορμόνης. Επιπλέον, σωματικά μειώσεις των ανδρογόνων CAG υποδοχέα επανάληψη συμβαίνουν συχνά, μέσα από ένα μονοπάτι διαφορετικό από μικροδορυφορικού αστάθεια και νωρίς κατά την καρκινογένεση του παχέος εντέρου. Προφανή επιλογή της ανάπτυξης των κυττάρων που φιλοξενούν μειωθεί αλληλόμορφα AR υποδηλώνει ότι τα ανδρογόνα συμβάλλουν στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου σε ένα ακόμα άγνωστο τρόπο [61].

TBP (η πρωτεΐνη ΤΑΤΑ δεσμευτική) είναι ένας βασικός παράγοντας ευκαρυωτικό μεταγραφής που χρησιμοποιούνται από τις τρεις κυτταρικές RNA πολυμεράσες.