Αφηρημένο

TP53

και

FGFR3

μεταλλάξεις είναι οι πιο κοινές μεταλλάξεις σε καρκίνους της ουροδόχου κύστης.

FGFR3

μεταλλάξεις είναι πιο συχνή σε χαμηλού βαθμού όγκους χαμηλού σταδίου, ενώ

TP53

μεταλλάξεις είναι πιο συχνή σε υψηλής ποιότητας όγκους υψηλής στάδιο. Αρκετές μελέτες έχουν αναφερθεί

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις να είναι αμοιβαία αποκλειστικές εκδηλώσεις, ενώ άλλοι τους έχουν αναφερθεί να είναι ανεξάρτητοι. Πραγματοποιήσαμε μία μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων ευρημάτων για

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης (535 όγκους, 6 εκδόσεις) και τα πρόσθετα αδημοσίευτα στοιχεία για 382 όγκους.

TP53

και

FGFR3

μεταλλάξεις δεν ήταν ανεξάρτητες εκδηλώσεις για όλους τους όγκους εξεταστούν από κοινού (OR = 0,25 [0,18 – 0,37],

σ

= 0,0001) ή μόνο για ρΤ1 όγκους (OR = 0,47 [0,28 – 0,79],

σ

= 0,0009). Ωστόσο, εάν η ανάλυση περιορίστηκε σε όγκους pTa ή αποκλειστικά διηθητικό όγκων,

FGFR3

και

ΤΡ53

μεταλλάξεις ήταν ανεξάρτητες εκδηλώσεις (OR = 0,56 [0,23 – 1,36] (

p

= 0,12) και OR = 0,99 [0,37 – 2,7] (

σ

= 0,35), αντίστοιχα). Μετά την διαστρωμάτωση των όγκων από το στάδιο και βαθμό, δεν την εξάρτηση ανιχνεύθηκε σε πέντε ομάδες του όγκου θεωρείται (pTaG1 και pTaG2 μαζί, pTaG3, pT1G2, pT1G3, pT2-4). Αυτές οι διαφορές στην ευρήματα μπορεί να αποδοθεί στην υποθετική ύπαρξη δύο διαφορετικών οδών της εξέλιξης του όγκου στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης: ο

CIS

μονοπάτι, στο οποίο

FGFR3

μεταλλάξεις είναι σπάνιες, και η οδός Ta, στην οποία

FGFR3

μεταλλάξεις είναι συχνές.

TP53

μεταλλάξεις συμβαίνουν στα αρχικά στάδια του

ΚΑΚ

οδού, ενώ αυτά συμβαίνουν κάνατε πολύ αργότερα στην οδό Ta, στο T1G3 ή διηθητικό στάδιο.

Παράθεση: Neuzillet Υ, Ραοΐείίΐ Χ, Ouerhani S, Mongiat-Artus P, Soliman Η, de The H, et al. (2012) Μια μετα-ανάλυση της σχέσης μεταξύ

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. PLoS ONE 7 (12): e48993. doi: 10.1371 /journal.pone.0048993

Επιμέλεια: Hari Κοαΐ, Πανεπιστήμιο του Κολοράντο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 24 του Απρίλη του 2012? Αποδεκτές: 3 Οκτ, 2012? Δημοσιεύθηκε: 13, Δεκεμβρίου 2012

Copyright: © 2012 Neuzillet et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Κέντρο de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Curie, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), βοήθεια Publique – hôpitaux de Paris (APHP), Ligue Nationale Contre le Καρκίνο (πρόγραμμα CIT και ΥΝ, SO, AH, Μ-LL, FR, Équipe labellisée), Institut National Contre le Καρκίνου (INCA) και Canceropôle Ile de France. Yann Neuzillet υποστηρίχθηκε από μια υποτροφία από το Association pour la Recherche sur le Καρκίνο (ARC). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνο της ουροδόχου κύστης είναι ένας από τους συχνότερους καρκίνους παγκοσμίως. Είναι η τέταρτη πιο διαδεδομένη μορφή καρκίνου στους άνδρες και η 11

ου συχνότερος καρκίνος στις γυναίκες στις Ηνωμένες Πολιτείες [1]. Περισσότερο από το 90% των καρκίνων της ουροδόχου κύστης είναι καρκινώματα, τα οποία μπορεί να παρουσιάσει σε διαφορετικά στάδια. Ta όγκοι είναι θηλώδη, γενικά οι όγκοι χαμηλού βαθμού, τα οποία δεν εισβάλλουν πέραν της βασικής μεμβράνης. Καρκίνωμα

in situ

(CIS) είναι μια επίπεδη όγκου που δεν εισβάλλουν στην βασική μεμβράνη, αλλά είναι πάντα υψηλής ποιότητας. όγκους Τ1 εισβάλλουν στο subepithelial συνδετικού ιστού αλλά δεν διεισδύσει το υποκείμενο propria muscularis. Τ2, Τ3 και Τ4 όγκοι εισβάλουν στο propria μυϊκό, perivesical ιστών και των παρακείμενων οργάνων, αντίστοιχα [2]

Υπάρχουν κλινικές και μοριακή απόδειξη για την ύπαρξη των δύο οδών της εξέλιξης του όγκου της ουροδόχου κύστης:. Το Ta και μονοπάτια της ΚΑΚ [3] – [6]. Τα όγκοι συχνά επαναληφθεί μετά από χειρουργική εκτομή, αλλά η πρόοδος μόνο σπάνια (5-10% των περιπτώσεων) και απρόβλεπτα σε όγκους Τ1 υψηλής ποιότητας και, στη συνέχεια, σε διηθητικό όγκων. Αντίθετα, CIS συχνά προχωρούν (σε περίπου 50% των περιπτώσεων) να T1 και στη συνέχεια σε διηθητικό όγκων. Περίπου το 80% των διηθητικό όγκων πιστεύεται ότι προκύπτουν μέσω της οδού CIS [5], [7]. Ενεργοποίηση μεταλλάξεις του

FGFR3

, που κωδικοποιεί ένα υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα της οικογένειας υποδοχέων αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών, έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται κυρίως με την οδό Ta εξέλιξης του όγκου, καθώς οι εν λόγω μεταλλάξεις έχουν αναφερθεί σε 65% του όγκοι pTa, λιγότερο συχνά σε ρΤ1 (33%) και οι όγκοι pT2-4 (22%) και καθόλου σε CIS [4], [8], [9] [Πίνακας S1]. Αντίθετα,

TP53

μεταλλάξεις είναι σπάνια σε όγκους Ta (19% των περιπτώσεων) και συχνή τόσο σε καρκίνωμα

in situ

(52% των περιπτώσεων) και σε διηθητικό όγκων (44% των περιπτώσεων) [3] [Πίνακας S2]. έχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα έχουν δημοσιευθεί σχετικά με τη σχέση μεταξύ του

TP53

και

FGFR3

μεταλλάξεις.

TP53

και

FGFR3

μεταλλάξεις αρχικά θεωρήθηκαν ότι είναι ουσιαστικά αμοιβαία αποκλειόμενα, με

FGFR3

μεταλλάξεις ειδικά με την οδό Ta και

TP53

μεταλλάξεις ειδικά για η οδός CIS [10], [11]. Ωστόσο, ο Hernandez

et al.

, Σε μια μελέτη μιας μεγάλης σειράς όγκων pT1G3 (n = 119), τα οποία είναι ιδιαίτερα δύσκολο να διαχειριστεί κλινικά, ανέφερε

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις που θα διανεμηθεί ανεξάρτητα [12]. Αυτό ερμηνεύθηκε ως ένδειξη ότι ρΤ1 όγκοι αποτελούν μια ιδιαίτερη ομάδα των όγκων της ουροδόχου κύστης, δεν είναι όλα από τα οποία εντάσσονται σε δύο γνωστές οδούς της εξέλιξης του όγκου της ουροδόχου κύστης [6]. Αρκετές άλλες μελέτες έχουν ερευνήσει, επίσης, τόσο

FGFR3

και

ΤΡ53

μεταλλάξεων και έχουν αναφέρει την παρουσία και των δύο τύπων μετάλλαξης σε μερικούς όγκους. Ο αριθμός των διπλών μεταλλακτών ήταν μικρή σε καθεμία από αυτές τις εκθέσεις (5 Zieger

et al

[13]?.. 2 σε Λίντγκρεν

et al

[14], 5 στο Lamy

et al

[15]?.. 9 στο Ouerhani

et al

[16]). Σε όλες αυτές τις μελέτες, οι μεταλλάξεις P53 και μεταλλάξεις FGFR3 βρέθηκαν να σχετίζονται αντιστρόφως ανάλογα με το βαθμό και το στάδιο του όγκου. Στάδιο και βαθμό μπορεί, ως εκ τούτου ενεργεί ως πιθανοί παράγοντες σύγχυσης που μπορεί να δημιουργήσει ψευδείς συσχετίσεις μεταξύ τους κινδύνους του κάθε μεταλλάξεις. Μόνο μεγάλα μεγέθη του δείγματος με όγκους κάθε βαθμού και σταδίων θα επιτρέψει τη σωστή προσαρμογή ανάλυση σύνδεσης σε αυτούς τους δύο παράγοντες.

Κάναμε χρήση όλων των προηγουμένως δημοσιευμένα στοιχεία (535 όγκοι) και αδημοσίευτα στοιχεία από τον Henri Mondor, Foch, IGR και Saint-Louis νοσοκομεία (382 όγκοι) για τις αναλύσεις και των δύο

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις, σε μια μετα-ανάλυση διερεύνηση της σχέσης μεταξύ αυτών των δύο μεταλλάξεις. Ερευνήσαμε κατά πόσο

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις ήταν εξαρτημένοι (

TP53

συμβαίνουν σπανιότερα σε

FGFR3

-mutated όγκους) ή ανεξάρτητα γεγονότα (

TP53

συμβαίνουν σε παρόμοιες συχνότητες σε όγκους με και χωρίς

FGFR3

μεταλλάξεις) σε αυτή τη μεγάλη σειρά των όγκων. Η συχνότητα των

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το στάδιο του όγκου και της ποιότητας. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήθηκαν επίσης την ανάλυση στις υποομάδες των όγκων ορίζεται με βάση το στάδιο, βαθμού ή και των δύο αυτών παραμέτρων.

Αποτελέσματα

Τα διαθέσιμα στοιχεία

Εμείς διατηρούνται μόνο οι όγκοι των οποίων στάδιο τεκμηριώθηκε από τις διάφορες μελέτες (δημοσιευμένα και αδημοσίευτα) μεταλλάξεις των δύο εκθέσεων

FGFR3

και

TP53

στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης (Πίνακας 1). Αποκλείσαμε καθαρό ΚΑΚ και θηλωμάτων, καθώς υπήρχαν μόνο δύο περιπτώσεις των ΚΑΚ και μία περίπτωση θηλωμάτων συνολικά, σε όλες τις μελέτες θεωρείται. έτσι επιλέξαμε 917 όγκους συνολικά για τη μελέτη και την τάξη τεκμηριώθηκε για 827 από αυτούς τους όγκους. Βαθμοί δόθηκαν στη μελέτη Lamy

et al.

, Αλλά ήταν αδύνατο να ανακτήσει πληροφορίες σχετικά τόσο στάδιο και βαθμό για ένα δεδομένο όγκο [15]. Ως εκ τούτου, εξαιρούνται τα δεδομένα από τη μελέτη του Lamy

et al.

Από τη συνδυασμένη έρευνα του σταδίου και του βαθμού. Τα στάδια και τους βαθμούς των όγκων για κάθε μελέτης συνοψίζονται στους Πίνακες S1 και S2 (δημοσιευμένες μελέτες) και τον πίνακα S3 (αδημοσίευτες μελέτες). Συνολικά, υπήρχαν 350 ισπανικές πεσέτες, 358 ρΤ1, 209 pT2-4 και 88 G1, G2 249 και 490 όγκους G3. Για την συνδυασμένη ανάλυση του σταδίου και του βαθμού, θεωρήσαμε το εξής πέντε κατηγορίες των όγκων: pTaG1 συν pTaG2 (ως μία ενιαία κατηγορία), pTaG3, pT1G2, pT1G3 και pT2-4 όγκων. Εμείς ταξινομούνται pTaG1 και pTaG2 όγκων μαζί, και pT2, ρΤ3 και pT4 όγκους μαζί ως, σε κάθε μία από αυτές τις ομάδες, οι ενδιαφερόμενοι θεωρούνται όγκους να αποτελούν την ίδια κλινική οντότητα, ανεξάρτητα από το βαθμό.

Η

Διανομή του

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις ανά στάδιο και ανά βαθμό

FGFR3

κατάσταση της μετάλλαξης ήταν διαθέσιμες για 916 από τα 917 όγκων με μια τεκμηριωμένη στάδιο και

TP53

κατάσταση της μετάλλαξης ήταν διαθέσιμες για 898 από τα 917 όγκων. Αυτή η μετα-ανάλυση, όπως και πολλές προηγούμενες μελέτες, έδειξε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις τόσο για το στάδιο και βαθμό (Εικόνα 1). Η συχνότητα των

FGFR3

μεταλλάξεις μειώθηκε με την αύξηση σκηνή και βαθμός: 65% σε ισπανικές πεσέτες, 30,2% σε ρΤ1, 11,5% στην pT2-4 και 69,8% το G1, ένα πολύ παρόμοιο ποσοστό σε G2 (68%) και 18,6% το G3. Οι τάσεις αυτές, τόσο για το στάδιο και βαθμό, ήταν ιδιαίτερα σημαντική (

σ

& lt? 0,0001 και

σ

& lt? 0,0001, αντίστοιχα). Αντίθετα, η συχνότητα των

TP53

μεταλλάξεις αυξάνεται με την αύξηση σκηνή και βαθμός: 6,55% στις ισπανικές πεσέτες, 40,6% σε ρΤ1, 50,7% στην pT2-4, και 3,8% το G1, 12,05% στην G2 και 46,3 % το G3. Οι τάσεις αυτές, τόσο για το στάδιο και βαθμό, ήταν ιδιαίτερα σημαντική (

σ

& lt? 0,0001 και

σ

& lt? 0,0001 αντίστοιχα)., Γεγονός που υποδηλώνει ότι το στάδιο και ο βαθμός μπορεί να είναι παράγοντες που δημιουργούν σύγχυση

Αναλογία των όγκων άγριου τύπου και των όγκων με

FGFR3

(πάνω σειρά) και

TP53

(κάτω σειρά) μεταλλάξεις ως συνάρτηση της παθολογικής στάδιο (αριστερή στήλη) και το βαθμό ( δεξιά στήλη). Ο αριθμός των περιπτώσεων σε κάθε υποομάδα υποδεικνύεται στις μπάρες του γραφήματος.

Η

Σύνδεσης μεταξύ

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις, την προσαρμογή για το στάδιο ή για το βαθμό

Στη συνέχεια σπούδασε κατάσταση μετάλλαξης τόσο για

FGFR3

και

TP53

, ως συνάρτηση του σταδίου (Σχήμα 2). Για όγκους pTa, το πιο κοινό από τις τέσσερις πιθανές ομάδες (άγριου τύπου

FGFR3

συν άγριου τύπου

TP53

, άγριου τύπου

FGFR3

συν μεταλλαγμένη

TP53

, μεταλλαγμένα

FGFR3

συν άγριου τύπου

TP53

, μεταλλαγμένα

FGFR3

συν μεταλλαγμένη

TP53

) ήταν όγκους με μεταλλαγμένο

FGFR3

και άγριου τύπου

TP53

(208/336? 61,9% των περιπτώσεων), ακολουθούμενη από όγκους φυσικού τύπου τόσο για

FGFR3

και

TP53

( 106/336? 31,5% των περιπτώσεων). Ένας μικρός αριθμός των όγκων είχε

TP53

μεταλλάξεις και ήταν είτε άγριου τύπου για

FGFR3

(11/336? 3,3%) ή μεταλλαχθεί για

FGFR3

(11/336 ? 3,3%). Για όγκους ρΤ1, οι δύο πιο κοινές ομάδες είχαν όγκους φυσικού τύπου τόσο για

FGFR3

και

TP53

(134/355? 37,7% των περιπτώσεων) ή άγριου τύπου για

FGFR3

και μεταλλαγμένα για

TP53

(115/355? 32,4% των περιπτώσεων). Για επεμβατική όγκους (pT2-4), οι δύο πιο κοινές ομάδες ήταν όγκους επίσης άγριου τύπου τόσο για

FGFR3

και

TP53

(88/207? 42,5% των περιπτώσεων) ή άγριας τύπου για

FGFR3

και μεταλλάχθηκε για

TP53

. (95/207? 45,9% των περιπτώσεων)

Αναλογία των όγκων τόσο με

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις (πορτοκαλί), με μεταλλαγμένο

FGFR3

και άγριου τύπου

TP53

(γκρι), με άγριου τύπου

FGFR3

και μεταλλαγμένα

TP53

(μωβ), ή με άγριου τύπου

FGFR3

και άγριου τύπου

TP53

(μπλε), ως συνάρτηση της παθολογικής στάδιο. Ο αριθμός των περιπτώσεων σε κάθε υποομάδα αναγράφεται στο αντίστοιχο ορθογώνιο.

Η

Στη συνέχεια διερευνήθηκε κατά πόσον

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις ήταν ανεξάρτητες εκδηλώσεις. Ορίσαμε τέσσερις ομάδες (άγριου τύπου

FGFR3

συν άγριου τύπου

TP53

, άγριου τύπου

FGFR3

συν μεταλλαγμένη

TP53

, μεταλλαγμένα

FGFR3

συν άγριου τύπου

TP53

, μεταλλαγμένα

FGFR3

συν μεταλλαγμένη

TP53

). Πραγματοποιήσαμε μια δοκιμή Mantel-Haenszel, στρωματοποιημένο για το στάδιο, να διαπιστωθεί αν το ποσοστό των όγκων με

TP53

μεταλλάξεων διέφερε σημαντικά μεταξύ των όγκων με άγριου τύπου

FGFR3

και όγκους με

FGFR3

μεταλλάξεις, υποθέτοντας μια κοινή ένωση για κάθε στάδιο. Για όλους τους όγκους εξεταστούν από κοινού, βρήκαμε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις (OR = 0,49 [0,33, 0,72],

σ

= 0,001), όπως ότι οι πιθανότητες μια δεδομένη

FGFR3

-mutated όγκου που έχει ένα

TP53

μετάλλαξη ήταν το ήμισυ εκείνων για

FGFR3

όγκους άγριου τύπου. Η δοκιμή Briant και η αλληλεπίδραση Ημέρα πρότεινε ότι η ένωση δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των στρωμάτων (

σ

= 0,72). Σε ανάλυση υποομάδας,

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις δεν σχετίστηκαν σημαντικά σε όγκους pTa (

σ

= 0,20) ή σε pT2-4 όγκους (

p

= 0,345), αλλά ήταν σε μεγάλο βαθμό συνδέονται αυτά τα δύο είδη της μετάλλαξης, ακόμη και μετά Bonferroni επίπεδο διόρθωσης (σημασία για τις τρεις δοκιμασίες = 0,017) σε όγκους ρΤ1 (ORA = 0.52 [0.30, 0.88],

p

= 0,0009) (Πίνακας 2).

η

Θα ήταν δυνατό να πραγματοποιήσει μια παρόμοια ανάλυση για το βαθμό, σε αντίθεση με το στάδιο, για επτά μελέτες (Mongiat-Artus UP, BladderCIT UP, Bakkar

et al.

, 2003, Hernandez

et al.

, 2005, Lamy

et al.

, 2006, Λίντγκρεν

et al.

, 2006, Ouerhani

et al.

, 2009), συμπεριλαμβανομένων 638 ασθενείς για τους οποίους υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα κατάστασης μετάλλαξης τόσο για

TP53

και

FGFR3

. Κάποια ετερογένεια στην ένωση ανιχνεύθηκε μεταξύ των βαθμών (

σ

= 0,05 στο Briant και δοκιμή Day). Βρήκαμε σύνδεσης μεταξύ

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις μόνο σε όγκους G3 (OR = 0,57 [0,35 – 0,93],

σ

= 0.0245), αλλά αυτό το εύρημα ήταν οριακής διαφοράς μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές.

σύνδεσης μεταξύ

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις, την προσαρμογή για συνδυασμένες κατηγορίες τόσο σταδίου και του βαθμού

τότε αποδίδονται οι όγκοι στις ομάδες με βάση το στάδιο και για βαθμός (Σχήμα 3). Ορίσαμε πέντε κατηγορίες: pTaG1 και pTaG2 (μία κατηγορία), pTaG3, pT1G2, pT1G3, pT2-4 (όλα τα στάδια, μια ενιαία κατηγορία). Η κατανομή αυτή βασίζεται σε εκείνη που χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη. Υπήρξε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ

TP53

μεταλλάξεις και κατηγορία, καθώς η συχνότητα των

TP53

μεταλλάξεις ήταν 4,55% σε pTaG1-2, 14,3% στην pTaG3, 18,5% στην pT1G2, 46.15% σε pT1G3 και 50.25% σε όγκους pT2-4, η μεγαλύτερη διαφορά είναι έτσι ότι μεταξύ pT1G2 και pT1G3 όγκων. Μια ένωση μεταξύ

FGFR3

κατάσταση μετάλλαξης και κατηγορία παρατηρήθηκε επίσης, αν και η τάση αυτή ήταν λιγότερο σαφείς, λόγω της ισχυρής επιρροής τόσο της ποιότητας και το στάδιο στο ρυθμό μετάλλαξης FGFR3: η συχνότητα των

FGFR3

μετάλλαξη ήταν πολύ παρόμοια σε pTaG1-2 όγκους (70,2%) και οι όγκοι pT1G2 (64,6%), αλλά σημαντικά χαμηλότερο σε pTaG3 όγκους (40,5%) (χ

2 τεστ?

σ

= 0,0001 ). Η συχνότητα των

FGFR3

μετάλλαξη ήταν ακόμα χαμηλότερο σε pT1G3 όγκους (20,8%) και οι όγκοι pT2-4 (11,8%).

Αναλογία των όγκων τόσο με

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις (πορτοκαλί), με το

FGFR3

μεταλλάξεις και αγρίου τύπου

TP53 άγριου τύπου

(γκρι), με άγριου τύπου

FGFR3

και μεταλλαγμένα

TP53

(μωβ), ή με άγριου τύπου

FGFR3

και άγριου τύπου

TP53

(μπλε), ως συνάρτηση του σταδίου /ποιότητας. Ο αριθμός των περιπτώσεων σε κάθε υποομάδα αναγράφεται στο αντίστοιχο ορθογώνιο.

Η

Στη συνέχεια μελέτησε τη σχέση μεταξύ

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις στο στάδιο πέντε όγκου /κατηγορίες βαθμός (πίνακας 3). Όπως και πριν, ορίσαμε τέσσερις ομάδες σε κάθε κατηγορία (άγριου τύπου

FGFR3

συν άγριου τύπου

TP53

, άγριου τύπου

FGFR3

συν μεταλλαγμένη

TP53

, μεταλλαγμένα

FGFR3

συν άγριου τύπου

TP53

, μεταλλαγμένα

FGFR3

συν μεταλλαγμένη

TP53

). Συνολικά, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση ανιχνεύθηκε μετά την προσαρμογή για το στάδιο και την ομάδα (OR = 0,69? 95% CI = 0,44 – 1,08, Mantel-Haenszel δοκιμασίας = 0,075) και διαπιστώσαμε καμία στατιστικά σημαντική ετερογένεια μεταξύ στρωμάτων (

p

= 0,41 για την ετερογένεια).

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις θεωρήθηκαν ότι είναι ανεξάρτητες εκδηλώσεις σε όλες τις κατηγορίες (Πίνακας 3), όπως το ποσοστό των όγκων με μεταλλαγμένη

TP53

δεν διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των όγκων με αγρίου τύπου και μεταλλαγμένα

FGFR3

(Πίνακας 4).

η

Είμαστε αξιολόγησε την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων, πραγματοποιώντας την ίδια ανάλυση, ενώ αντιπροσωπεύουν το δυναμικό μελετήσει αποτέλεσμα. Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν παρά τη διόρθωση συνέχειας που απαιτείται για τη διόρθωση για πολύ μικρά μεγέθη δείγματος σε μερικά ορίζεται από το συνδυασμό του σταδίου /βαθμός.

Συζήτηση

Λόγω αντίστροφη κατανομές τους ως συνάρτηση του σταδίου και ο βαθμός και ο μικρός αριθμός των διπλών μεταλλαγμένων όγκων (

FGFR3

μεταλλαχθεί,

TP53

μεταλλαγμένα) που παρατηρήθηκε σε μικρές σειρές,

FGFR3

και TP53 μεταλλάξεις είχαν αναφερθεί ότι είναι αμοιβαία αποκλειστικές εκδηλώσεις, με

FGFR3

μετάλλαξη σχετίζεται στενά με την οδό Ta και

TP53

μετάλλαξη σχετίζεται στενά με την πορεία της ΚΑΚ [10], [11]. Η ομάδα της Ρεάλ έδειξε για πρώτη φορά, σε μια μελέτη μιας μεγάλης σειράς των όγκων, που

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις ήταν ανεξάρτητες εκδηλώσεις σε όγκους pT1G3 (

n

= 119) [12]. Μας μετα-ανάλυση 917 όγκους (συμπεριλαμβανομένων όλων των δημοσιευμένων δεδομένων (535 όγκοι) συν μια επιπλέον σειρά 382 όγκους όλα τα στάδια και τους βαθμούς) επιβεβαιώνει και επεκτείνει τα ευρήματα της Hernandez

et al.

, Δείχνοντας ότι

FGFR3

μεταλλάξεις και

TP53

μεταλλάξεις είναι ανεξάρτητα γεγονότα, όχι μόνο σε όγκους pT1G3 (επιβεβαιώθηκε εδώ για 260 όγκους pT1G3), αλλά και σε pTa, pT1G2 και διηθητικό όγκων (pT≥2). Αντίθετα,

FGFR3

μεταλλάξεις και

TP53

μεταλλάξεις δεν ήταν ανεξάρτητες εκδηλώσεις αν θεωρηθούν όλοι οι όγκοι από κοινού, χωρίς να λαμβάνονται υπόψη για το στάδιο και βαθμό (

σ

= 0,0001), ή όλοι οι όγκοι ρΤ1 μαζί (pT1G2 και όγκους pT1G3) (

σ

= 0,0009).

οι δύο γνωστές οδούς της εξέλιξης του όγκου και οι διαφορετικές συχνότητες

FGFR3

και

ΤΡ53

μεταλλάξεις στις διαφορετικές ομάδες όγκων που ορίζονται με βάση την τάξη και το στάδιο μπορεί να ευθύνεται για αυτές τις παρατηρήσεις. Σε πρώιμο στάδιο (pTaG1 και pTaG2), τη συχνότητα των

FGFR3

μετάλλαξη ήταν υψηλή σε χαμηλού βαθμού οδό Ta, ενώ εκείνη του

TP53

μετάλλαξη ήταν πολύ χαμηλή. Εάν αυτές οι όγκοι εξελίσσονται σε διηθητικό όγκων, που θα μεταφέρουν

ΤΡ53

μεταλλάξεις σε μία συχνότητα παρόμοια με εκείνη σε όγκους του μονοπατιού CIS. Πράγματι, σε μας μετα-ανάλυση, διηθητικό

TP53

μεταλλάξεις βρέθηκαν στο 42% των όγκων με

FGFR3

μετάλλαξη (10/24). Το ποσοστό αυτό είναι χαμηλότερο από το 52% (95/183) των διηθητικό όγκων με άγριου τύπου

FGFR3

παρατηρηθεί, αλλά όχι σε σημαντικό βαθμό. Για όγκους της οδού Ta, η συχνότητα του

ΤΡ53

μεταλλάξεις φαίνεται να αυξάνει σταδιακά με το στάδιο, από pTa (11/219? 5% των όγκων με

FGFR3

μεταλλάξεις έχουν επίσης

TP53

μεταλλάξεις) σε ρΤ1 (29/106?

TP53

μεταλλάξεις στο 27% των όγκων) και όγκων pT2-4 (10/24?

TP53

μεταλλάξεις στο 42% των όγκων ). Βαθμολογία φαίνεται επίσης να είναι σημαντική, όπως, για

FGFR3

-mutated όγκους, η συχνότητα των

TP53

μετάλλαξη ήταν 17% σε όγκους pT1G2 και 37% σε όγκους pT1G3. Η συχνότητα των

FGFR3

μετάλλαξη βρέθηκε να είναι πολύ παρόμοια σε pT1G2 και ΡΤΑ G1G2 όγκων, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι περισσότεροι όγκοι pT1G2 που προέρχεται από το μονοπάτι Ta παρά την οδό ΚΑΚ. Συνεπής με αυτή την υπόθεση, η συχνότητα του

ΤΡ53

μετάλλαξη σε όγκους pT1G2, αν και υψηλότερο από ότι σε όγκους pTa (18% έναντι 7%), βρέθηκε να είναι πολύ μικρότερη από αυτή που αναφέρθηκε σε περιπτώσεις δυσπλασίας ή CIS όγκοι (65-72%) [3], [17]. Έτσι, η έλλειψη ανεξαρτησίας του

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις, όταν όλοι οι όγκοι ρΤ1 εξετάζονται από κοινού, μπορεί να αντανακλά τις δύο διαφορετικές οδούς που δημιουργούν όγκους αυτού του σταδίου, με διαφορετικές συχνότητες

TP53

μετάλλαξη.

υπάρχουν επίσης πιο πολύπλοκες εξηγήσεις για τα πορίσματα αυτής της μετα-ανάλυσης. Η μετάλλαξη δεδομένα για μια σειρά όγκων παρέχουν μόνο ένα στιγμιότυπο της κατάστασης, από το οποίο προκύπτει η εξέλιξη των μεμονωμένων όγκων. Οριστική επικύρωση του μοντέλου που προτείνεται θα απαιτήσει εκτεταμένες μελέτες του

TP53

και

FGFR3

μεταλλάξεις σε πολλαπλούς όγκους από τους μεμονωμένους ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων τόσο των μη μυϊκών επεμβατική και διηθητικό όγκων.

θα πρέπει να σημειωθεί ότι ένα μεγάλο ποσοστό των όγκων της ουροδόχου κύστης παρουσιάζουν φαινότυπο άγριου τύπου (δεν

FGFR3

ή

TP53

μεταλλάξεις): 32% των όγκων Ta, το 40% των Τ1 όγκους και 43% των όγκων T2-4). Οι όγκοι αυτοί έχουν πιθανώς μεταλλάξεις σε γονίδια, εκτός από

FGFR3

ή

TP53

, αλλά με μια παρόμοια επίδραση (ενεργοποίηση του

FGFR3

μονοπάτι σηματοδότησης σε Ta όγκους χαμηλής ποιότητας και μεταλλάξεις των γονιδίων που προκαλούν γενετικές αστάθεια σε υψηλής ποιότητας ή υψηλής σταδίου όγκους).

RAS

μεταλλάξεις, οι οποίες παρατηρούνται σε περίπου 10% των καρκίνων της ουροδόχου κύστης και δεν βρήκε ποτέ με

FGFR3

μεταλλάξεις, πιστεύεται ότι επηρεάζουν το σηματοδοτικό μονοπάτι FGFR3 [5], [18].

MDM2

ενισχύσεις, οι οποίες εμφανίζονται σε περίπου 6% των Τ1 και των μυών-διηθητικού καρκίνου της ουροδόχου κύστης [19], θα πρέπει να οδηγήσει σε

TP53

αδρανοποίηση. Άλλες μεταλλάξεις που εντοπίστηκαν πρόσφατα [20], ή ακόμη να προσδιοριστεί μπορούν επίσης να ευθύνονται για την απουσία του

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις.

Εμείς πρόσφατα έδειξαν ότι οι περισσότεροι (80 %) διηθητικό όγκων με

FGFR3

μεταλλάξεις λιμάνι ομόζυγη

CDKN2A

διαγραφές, με αποτέλεσμα την απώλεια των δύο p16INK4a και p14ARF [21]. Η απώλεια p14ARF θα πρέπει να οδηγήσει στην ενεργοποίηση MDM2, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα TP53. Ωστόσο, σε όγκους με

FGFR3

μεταλλάξεις, ομόζυγο

CDKN2A

διαγραφή και

ΤΡ53

μετάλλαξη μπορεί να συμβεί μεταξύ τους (δεν παρουσιάζονται τα δεδομένα), υποδεικνύοντας ότι αυτά τα δύο γεγονότα δεν είναι εναλλακτικοί μηχανισμοί αδρανοποίησης για την ίδια οδό. Πράγματι, η απώλεια του

CDKN2A

οδηγεί επίσης στη διαγραφή του

p16INK4a

, το οποίο κωδικοποιεί μια κινάση κυκλίνης αναστολέα έλεγχο RB δράση της πρωτεΐνης μέσω CDK4 στην G1 /S. Επιπλέον, p14ARF μπορεί να έχει πολλές TP53-ανεξάρτητες δραστηριότητες [22] και

TP53

μεταλλάξεις μπορεί να έχει κέρδος-of-λειτουργίας επιπτώσεις [23]. Έτσι, οι διάφορες εκδηλώσεις (

απώλεια CDKN2A

και

TP53

μετάλλαξη) μπορούν να συμβάλλουν σε ένα πρόσθετο τρόπο με το μετασχηματισμένο φαινότυπο.

Οι μετα-αναλύσεις που εκτελούνται συχνά σε κλινικά στοιχεία , αλλά πιο σπάνια σε βιολογικά δεδομένα. Μετα-ανάλυση είναι πολύ πιο ισχυρή από την ατομική ανάλυση, αλλά έχει πολλά μειονεκτήματα: 1) Διάφορες μελέτες χρησιμοποιούν διαφορετικές μεθοδολογίες. Πράγματι, στις μελέτες που αναλύθηκαν εδώ, διαφορετικές μέθοδοι χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της συχνότητας και των δύο

FGFR3

(snapshot ή αλληλουχίας) και

TP53

(άμεση αλληλούχιση ή FASAY) μεταλλάξεις. Περαιτέρω, διαφορετικά εξόνια διερευνήθηκαν σε διαφορετικές μελέτες: εξόνια 7, 10, 15 ή 7, 10, 13, 15 για το

FGFR3

και τα εξώνια 5 έως 8, 4 έως 9, 4 έως 11 ή 2 έως 11, για

TP53

. Διαφορές που οφείλονται στην επιλογή των εξώνια που μελετήθηκαν θα πρέπει να είναι αμελητέα? μεταλλάξεις του εξονίου 15 του

FGFR3

αντιπροσωπεύουν μόνο το 3% όλων των ταυτοποιημένων μεταλλάξεων όταν τα εξώνια 7, 10, και 15 θεωρούνται, και μεταλλάξεις στα εξώνια 2, 3, 4, 9, 10 και 11 του

TP53

μεταλλάξεις αντιπροσωπεύουν μόνο το 6,3% όλων των ταυτοποιημένων μεταλλάξεων όταν τα εξόνια 2-11 του γονιδίου αυτού θεωρείται. FASAY και άμεση αλληλούχιση είναι πολύ διαφορετικής φύσεως (FASAY είναι μια λειτουργική δοκιμασία και πιο ευαίσθητοι), αλλά δίνουν πολύ παρόμοια αποτελέσματα [24]. Οι περισσότεροι από τους όγκους διερευνηθούν με τη μέθοδο FASAY στην ανάλυσή μας ήταν pTaG1-G3 ή όγκους pT1G2. Μία σύγκριση των δεδομένων FASAY με άμεση αλληλούχιση δεδομένα για τις ίδιες όγκων έδειξαν τις συχνότητες

ΤΡ53

μετάλλαξη που λαμβάνεται με αυτές τις δύο τεχνικές είναι πολύ παρόμοια. 2) Αυτή η μετα-ανάλυση μπορεί επίσης να έχουν προκατειλημμένη από την έλλειψη της αναθεώρησης του σταδίου και αποφασιστικότητα βαθμού. Τα στάδια και οι βαθμοί έχουν ανατεθεί στους όγκους μπορεί να διαφέρουν μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση. Αυτό θα μπορούσε να είναι προβληματική για τους όγκους ρΤ1, επειδή ορισμένοι όγκοι pTa μπορεί να έχουν overstaged και ταξινομούνται ως όγκοι ρΤ1 [25].

Αυτή η μετα-ανάλυση αποτελεί ένα καλό παράδειγμα της επίδρασης των παραγόντων σύγχυσης που δεν λαμβάνονται υπ ‘ λογαριασμός. Τέτοιοι παράγοντες μπορεί όχι μόνο να τροποποιήσει το μέγεθος της κάθε ένωσης, αλλά και να δημιουργήσουν ψευδείς ενώσεις. Ως εκ τούτου, τα μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων και πιο λεπτομερή στοιχεία που απαιτούνται για την έγκυρη στατιστική ανάλυση. Υπό αυτές τις συνθήκες, μετα-ανάλυση είναι μια αποτελεσματική προσέγγιση, καθιστώντας δυνατό να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα, διότι βασίζεται στα ισχυρά σημεία των διαφόρων μελετών που μπορεί να μην είναι αρκετά ισχυρή μεμονωμένα για να δημιουργήσετε πειστικά αποτελέσματα. Ωστόσο, μετα-αναλύσεις μπορεί να λάβει υπόψη μόνο τις συγχυτικούς παράγοντες που πράγματι μετρήθηκαν. Άλλα άγνωστες μεταβλητές μπορεί να επηρεάσουν τη σχέση μεταξύ της οδού και της νόσου σοβαρότητα και παραμένουν απαρατήρητα. Όλες οι δημοσιεύσεις διατηρούνται για την ανάλυση αυτή είχε μια υψηλή ποιότητα των εκθέσεων, καθιστώντας δυνατή για να εξαγάγετε τις σχετικές πληροφορίες.

Παρά τις γνωστές αδυναμίες της μετα-ανάλυσης, το μεγάλο δείγμα και την ομοιογένεια των αποτελεσμάτων μετά add προσαρμογή βάρος για να τα συμπεράσματά μας: βρήκαμε ότι

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις εμφανίστηκαν ανεξάρτητα, όταν ελήφθησαν υπόψη στάδιο και βαθμό, και ότι η συχνότητα των

TP53

μετάλλαξη ήταν υψηλή σε pT1G3 και pT2-4 όγκων, ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία του

FGFR3

μεταλλάξεις σε αυτούς τους όγκους. Έτσι,

ΤΡ53

μεταλλάξεις μπορεί να συμβεί σε όγκους μονοπάτι Ta, όταν προχωρήσει αυτοί οι όγκοι. Ωστόσο, το χρονικό πλαίσιο της

TP53

μετάλλαξη διαφέρει σημαντικά μεταξύ των δύο οδών:

TP53

μεταλλάξεις συμβαίνουν πριν από την εισβολή της βασικής μεμβράνης στο καρκίνωμα

in situ

μονοπάτι, ενώ πιθανώς να συμβεί μετά ή κατά τη διάρκεια εισβολή βασικής μεμβράνης στην οδό Ta. Τα ευρήματά μας δείχνουν επίσης ότι απαιτείται προσοχή στην ανάλυση των όγκων της ουροδόχου κύστης, καθώς πρέπει να ληφθούν υπόψη και τα δύο μονοπάτια της εξέλιξης του όγκου των καρκίνων της ουροδόχου κύστης κατά την ερμηνεία των δεδομένων.

Υλικά και Μέθοδοι

Σπουδές

οι μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης ήταν επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν στην ανάλυση αν ανέφεραν

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις ως συνάρτηση του σταδίου. Παιδιατρικοί ασθενείς (13 περιπτώσεις καρκινώματος ουροφόρων) εξαιρέθηκαν επειδή η διαδικασία της καρκινογένεσης σε αυτούς τους ασθενείς είναι πιθανώς διαφορετική από εκείνη των ενηλίκων περιπτώσεις [26].

Ψάξαμε τις βάσεις δεδομένων (MEDLINE, PubMed, Embase) με διασταυρούμενη αναφορά όροι αναζήτησης προσαρμοσμένη για κάθε μία από τις μηχανές αναζήτησης που χρησιμοποιούνται, για τον προσδιορισμό των σχετικών άρθρων που δημοσιεύτηκαν στα Αγγλικά και ασχολούνται με

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις σε καρκινώματα της ουροδόχου κύστης. Ψάξαμε οι λίστες αναφοράς άρθρα ανασκόπησης χέρι για να εντοπίσει πρόσθετες εκδόσεις. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές PRISMA [27], οι οκτώ συγκεκριμένων μελετών στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 963 ασθενείς που παρουσιάζονται στο Σχήμα 4. Όλα εκτός από ένα (Hernandez

et al.

, 2005) από τις μελέτες αυτές ήταν αναδρομικές μονής ή πολυκεντρικές μελέτες που διερευνούν τη σχέση μεταξύ μεταλλάξεις γονιδίων και μονοπατιών σε καρκίνωμα επιθηλιακών κυττάρων ουροδόχου κύστης. Μια μελέτη επικεντρώθηκε στη σκηνή pT1G3 (Hernandez

et al.

, 2005), ενώ οι άλλοι περιλαμβάνονται ασθενείς που βρίσκονται σε πρώιμα στάδια (PTA και ρΤ1) (Lindgren

et al.

2006), τα τέλη στάδια (pT1-4) (Ouerhani

et al.

, 2009) ή σε οποιοδήποτε στάδιο. Τρεις ενδιαφερόμενες νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς μελέτες (Bakkar 2003, ο Hernandez

et al

, 2005?. Lamy 2006). Δύο από αυτές τις μελέτες δεν έχουν δημοσιευθεί ακόμη και σημειώνονται κάτω από το όνομα του κύριου ερευνητή ή το πρόγραμμα για τη στήριξη της μελέτης συν «UP» (για αδημοσίευτα? Έτσι, Mongiat-Artus UP και BladderCIT UP)

Πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία (ακτινοβολία ή χημειοθεραπεία) πριν τη βιοψία ήταν διαθέσιμος για ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών. Ως εκ τούτου, περιελάμβανε όλους τους ασθενείς, ανεξάρτητα από την προηγούμενη θεραπεία τους. Τα κύρια χαρακτηριστικά αυτών των οκτώ μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Αναφερόμαστε στις δημοσιεύσεις για όλες τις λεπτομέρειες στις περιπτώσεις των δημοσιευμένων στοιχείων. Στη μελέτη της ουροδόχου κύστης CIT UP, οι όγκοι PTA και ρΤ1 ήταν από τις περιπτώσεις περιστατικό και οι όγκοι pT2-4 ήταν και από τις δύο διαγνωστεί πρόσφατα και εξελίσσεται περιπτώσεις (ασθενείς με ιστορικό προηγούμενων μη διηθητικό όγκων).

FGFR3

μεταλλάξεις αξιολογήθηκαν από την τεχνική στιγμιότυπο στη μελέτη BladderCIT UP [28] και από αλληλόμορφο-ειδική PCR [29] στη μελέτη Mongiat-Artus UP.

ΤΡ53

μεταλλάξεις αξιολογήθηκαν με άμεση αλληλούχιση επί αμφοτέρων των κλώνων, που ακολουθείται από επιβεβαίωση των ταυτοποιημένες μεταλλάξεις σε μια ανεξάρτητη PCR στη μελέτη BladderCIT UP και με τη μέθοδο FASAY [30], [31] που ακολουθείται από επιβεβαίωση της εντοπίστηκαν μεταλλάξεις από ανεξάρτητο PCR στη μελέτη Mongiat-Artus UP.

Εμείς δεν περιλαμβάνουν τη μελέτη από τους van Ριν,

et al.

(2004) [32], επειδή TP53 αλλαγές αξιολογήθηκαν από ανοσοϊστοχημεία σε αυτή τη μελέτη και έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει μόνο 57 και 71% ομοιότητα μεταξύ των μεταβολών ανιχνεύονται με εκτίμηση μετάλλαξη και εκείνων που ανιχνεύονται με ανοσοϊστοχημεία [Πίνακας S3]

Οι ακόλουθες μεταβλητές συλλέχθηκαν:.

TP53

και

FGFR3

μεταλλάξεις, το στάδιο και το βαθμό της νόσου και το είδος της μετάλλαξης. Στοιχεία για μεμονωμένους ασθενείς ήταν διαθέσιμοι για τέσσερις μελέτες (Mongiat-Artus UP, BladderCIT UP, Λίντγκρεν

et al.

, 2006, Ouerhani

et al.

, 2009) [Πίνακας S4 και S5] . Για τις άλλες εκθέσεις, τα στοιχεία προέρχονται απευθείας από τις δημοσιεύσεις με διασταυρούμενη αναφορά στους πίνακες. Για τρεις μελέτες (Bakkar

et al

, 2003?.. Λίντγκρεν

et al

, 2008?. Ouerhani

et al

, 2009), οι συγγραφείς είχαν έρθει σε επαφή και με την προϋπόθεση πρόσθετες πληροφορίες.

Βιολογικές και παθολογικές

δεδομένων

Οι συχνότητες των

FGFR3

και

TP53

μεταλλάξεις ανά βαθμό και όγκου στάδιο καταγράφηκαν σε όλες τις μελέτες. Τα δεδομένα προέρχονται από τις δημοσιεύσεις ή από τα ανεπεξέργαστα δεδομένα, όταν αυτά είναι διαθέσιμα [Πίνακας S4 και S5].

Η κατάταξη εκτιμήθηκε με την ΠΟΥ το 1973 κατάταξη σε όλες, αλλά μία από τις μελέτες (Zieger

et al.

, 2005), ενώ το υπόλοιπο μελέτη χρησιμοποιώντας την ταξινόμηση Bergkvist. Κατηγορίες 1 και 2 του παρόντος κατάταξη ταξινομήθηκαν ως βαθμούς 1 και 2, αντίστοιχα, της ταξινόμησης του ΠΟΥ του 1973. Κατηγορίες 3 και 4 (έναν όγκο) της ταξινόμησης Bergkvist θεωρήθηκαν αντιστοιχούν στον βαθμό 3 της ταξινόμησης του ΠΟΥ του 1973.