Αφηρημένο

Ιστορικό

Στιβαρή μεταγραφική υπογραφές στον καρκίνο μπορεί να προσδιοριστεί από τα στοιχεία ομοιότητας με γνώμονα την μετα-ανάλυση των προφίλ γονιδιακής έκφρασης. Μια αμερόληπτη ενοποίηση των δεδομένων και τη στρατηγική της ανάκρισης δεν ήταν προηγουμένως διαθέσιμες.

Μέθοδοι και Ευρήματα

Έχουμε υλοποιήσει και εκτέλεσε ένα μεγάλο μετα-ανάλυση των προφίλ γονιδιακής έκφρασης του καρκίνου του μαστού από 223 σύνολα δεδομένων που περιέχει 10.581 ανθρώπινο μητρικό δείγματα καρκίνου χρησιμοποιώντας μια νέα προσέγγιση στοιχεία ομοιότητας με βάση (επαναληπτική EXALT). υπογραφές έκφραση των γονιδίων του καρκίνου που προέρχονται από μεμονωμένα σύνολα δεδομένων συνενώθηκαν με την ομοιότητα των δεδομένων και ενοποιούνται σε ένα μετα-υπογραφή με ένα επαναλαμβανόμενο και συγκλίνουσες πρότυπο έκφρασης του γονιδίου. Μια ανάλυση επιβίωσης αναδρομική διεξήχθη για να αξιολογηθεί η προβλεπτική ικανότητα ενός νέου μετα-υπογραφή συναχθεί από μεταγραφική μελέτες προφίλ του ανθρώπινου καρκίνου του μαστού. ομάδες επικύρωση αποτελείται από 6.011 ασθενείς με καρκίνο του μαστού από 21 διαφορετικά σύνολα δεδομένων καρκίνο του μαστού και 1.110 ασθενείς με άλλες κακοήθειες (του πνεύμονα και του προστάτη) χρησιμοποιήθηκαν για να δοκιμαστεί η ευρωστία των ευρημάτων μας. Κατά τη διάρκεια της ανάλυσης επαναληπτική EXALT, 633 υπογραφές ομαδοποιήθηκαν από την ομοιότητα των δεδομένων τους και σχηματίζονται 121 συστάδες υπογραφή. Από τα 121 σμήνη υπογραφή, εντοπίσαμε μια μοναδική μετα-υπογραφή (BRmet50) βασίζεται σε ένα σύμπλεγμα των 11 υπογραφών που μοιράζονται ένα φαινότυπο που σχετίζονται με ιδιαίτερα επιθετικό καρκίνο του μαστού. Σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, υπήρξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ BRmet50 και την έκβαση της νόσου, και η προγνωστική δύναμη του BRmet50 ήταν ανεξάρτητη από κοινών κλινικών και παθολογικών συμπαράγοντες. Επιπλέον, η προγνωστική αξία της BRmet50 δεν ήταν ειδική για τον καρκίνο του μαστού, όπως προβλέπεται, επίσης, την επιβίωση στον προστάτη και του πνεύμονα.

Συμπεράσματα

Έχουμε αναπτύξει και να εφαρμόσει μια νέα δεδομένα ομοιότητα με γνώμονα την μετα στρατηγική -την ανάλυση. Χρησιμοποιώντας αυτή την προσέγγιση, εντοπίσαμε ένα μεταγραφικό μετα-υπογραφή (BRmet50) στον καρκίνο του μαστού, και η προγνωστική απόδοση της BRmet50 ήταν ισχυρή και ισχύει σε ένα ευρύ φάσμα του καρκίνου του ασθενούς πληθυσμών

Παράθεση:. Qiu Q, Lu P, Xiang Υ, Shyr Υ, Chen X, Lehmann BD, et al. (2013) Ένα Data Ομοιότητα-based στρατηγική για την μετα-ανάλυση των μεταγραφικού προφίλ στον Καρκίνο. PLoS ONE 8 (1): e54979. doi: 10.1371 /journal.pone.0054979

Επιμέλεια: Aedín Γ Culhane, Harvard School of Public Health, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: May 29, 2012? Αποδεκτές: 22η Δεκεμβρίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 29 Ιαν 2013

Copyright: © 2013 Qiu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από μια Τεμίν Βραβείο Howard από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (CA114033 να ΥΥ), American Cancer Society-Θεσμικών Research Grant (# IRG-58-009-51 να ΥΥ), και την Κλινική Vanderbilt και Μεταγραφική Science βραβεία (CTSA) UL1 RR024975 από το Εθνικό Κέντρο Έρευνας Πόρων (NCRR), ένα μέρος των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (NIH), (CRC1838 να ΥΥ). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του μαστού είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου στις γυναίκες και η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο μεταξύ των γυναικών στις Ηνωμένες Πολιτείες. Μια μοριακή βιοδεικτών που μπορεί να προβλέψει την πιθανότητα της εξέλιξης του καρκίνου σε επεμβατικές ή μεταστατική νόσο μπορεί να καθοδηγήσει πόσο επιθετικά οι ασθενείς αρχικά έλαβαν [1]. Υπάρχει σαφής ανάγκη για καλύτερη κατανόηση του τρόπου με τον μοριακό προφίλ σχετίζονται με φαινοτύπων του καρκίνου και τα κλινικά αποτελέσματα και για τα νέα του καρκίνου βιοδείκτες με προσδιορίσιμο και επαναλήψιμη απόδοση σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών.

Η εισαγωγή του γονιδιώματος κλίμακας προφίλ γονιδιακής έκφρασης έχει οδηγήσει στην ταυτοποίηση ειδικών μεταγραφικών βιοδεικτών γνωστή ως υπογραφές γονιδιακή έκφραση. Η ανακάλυψη των υπογραφών γονιδιακής έκφρασης από οποιοδήποτε μεμονωμένο καλά-powered μελέτης είναι σχετικά απλή. Μερικά υπογραφές έχουν χρησιμότητα ως μεταγραφικός βιοδείκτες για την ταξινόμηση των ασθενών με σημαντικά διαφορετικά αποτελέσματα επιβίωση στον καρκίνο του μαστού [2], [3]. Για παράδειγμα, μεταγραφικού προφίλ του πρωτογενούς καρκίνου του μαστού έχει χρησιμοποιηθεί προηγουμένως για την αναγνώριση μιας υπογραφής 70-γονιδίου (που διατίθεται στο εμπόριο ως MammaPrint αλλά εδώ αναφέρεται ως BRsig70) [3], μια ξεχωριστή υπογραφή 76-γονιδίου (BRsig76) [2], και άλλοι ( Oncotype DX [4], [5], TAMR13 [6], Genius [7], ΦΕΚ [8], PAM50 [9] και PIK3CAGS278 [10]). Τυπικά άλλων μεταγραφική βιοδεικτών, τόσο BRsig70 και BRsig76 προήλθαν από μια εκπαίδευση που από μία μόνο μελέτη και στη συνέχεια να επικυρωθεί με μια δοκιμασία που από τους ίδιους αναδρομική ομάδες ασθενών. Όταν υποβάλλονται σε εξωτερική επικύρωση, οι περισσότερες υπογραφές θα μπορούσε να επικυρωθεί μόνο χρησιμοποιώντας ένα σύνολο δεδομένων (NKI295) [11] ή μερικά μικρότερα σύνολα δεδομένων με αναδρομικά των δεδουλευμένων δείγματα. Αυτή η μέθοδος επικύρωσης έχει αναπόφευκτα περιορισμούς της στατιστικής ισχύος ή δείγμα μεροληψία της επιλογής. Ως αποτέλεσμα, μια κοινή αδυναμία αυτής της προσέγγισης είναι η έλλειψη συνέπειας και αναπαραγωγιμότητας [12] – [16].

Με εκατοντάδες σύνολα δεδομένων γονιδιακής έκφρασης του καρκίνου του μαστού κατατεθεί σε δημόσιες βάσεις δεδομένων, έχουμε τώρα τη δυνατότητα να χρησιμοποιήσουν αυτά τα στοιχεία για να το πλήρες δυναμικό τους και να ανακαλύψουν επαναλαμβανόμενες και αξιόπιστες υπογραφές γονιδιακής έκφρασης για την πρόβλεψη του καρκίνου του μαστού πρόγνωση. Ωστόσο, η αναγνώριση ενός προγνωστικού υπογραφή έκφρασης μέσω μετα-ανάλυση των διαθέσιμων στο κοινό προφίλ γονιδιακής έκφρασης του καρκίνου αποτελεί ένα ελάχιστα αξιοποιημένο ευκαιρία. Υπάρχουν αρκετές αναφορές των πλαισίων μετα-ανάλυση που χρησιμοποιούν πολλαπλά σύνολα δεδομένων του καρκίνου του μαστού για την κατασκευή και την επικύρωση των προγνωστικών ταξινομητές [7], [17], [18]. Αυτές οι προσεγγίσεις επικεντρώνονται στην επιλογή των προγνωστικών από τη συνδυασμένη σύνολα εκπαίδευσης, είτε με τη χρήση μέσος Cox-score [18], ή λαμβάνοντας υπόψη τις δείγματος μοριακή υποτύπους [7], [17]. Ωστόσο, ένα αναπάντητο ερώτημα είναι πώς να προσδιορίσει ομοιογενές μελέτες γονιδιακής έκφρασης χρησιμοποιώντας ένα εκλεπτυσμένο και αμερόληπτη μέθοδο επιλογής [19]. Για να προεκτείνουν επικυρωθεί προγνωστική υπογραφές σε έναν ευρύτερο πληθυσμό ασθενών, οι νέες βιοστατιστικών μέθοδοι που χρησιμοποιούν την ανάλυση των δεδομένων ομοιότητα με βάση απαιτείται [20].

Για να αποφευχθούν οι αδυναμίες του ενιαίου υπογραφών μελέτης που προέρχονται και να δημιουργήσει μια νέα στρατηγική να αξιοποιήσει καλύτερα τα διαθέσιμα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από ανεξάρτητες μελέτες, έχουμε αναπτύξει μια στρατηγική μετα-ανάλυση που ονομάζεται EXALT (ανάλυση έκφρασης Tool) [21], [22]. Το βασικό χαρακτηριστικό της EXALT είναι μια βάση δεδομένων που περιέχει χιλιάδες υπογραφές γονιδιακής έκφρασης που προέρχονται από δημοσιευμένες μελέτες που επιτρέπει τη σύγκριση της υπογραφής. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε EXALT με επαναληπτικό τρόπο (επαναληπτική EXALT) να προβεί σε δεδομένα ομοιότητα με γνώμονα την μετα-ανάλυση και διαλεύκανση της μεταγραφής υπογραφές με βελτιωμένη προγνωστική αξία στον καρκίνο του μαστού. Έχουμε αποδείξει ότι ετερογενή υπογραφές από 223 δημόσια σύνολα δεδομένων που περιέχουν τα δείγματα καρκίνου του μαστού 10581 μπορούσε να οργανωθεί συστηματικά από κοινά στοιχεία τους (δηλαδή, την εγγενή ομοιότητες και φαινοτύπων της νόσου) και συναρμολογούνται σε ένα νέο τύπο δεδομένων της υπογραφής που ονομάζεται μετα-υπογραφή. Εντοπίσαμε μια ειδική μετα-υπογραφή που αποτελείται από 50 γονίδια (BRmet50) η οποία είναι γερά προγνωστική της πρόγνωσης καρκίνου σε 6011 ασθενείς με καρκίνο του μαστού από 21 διαφορετικές σειρές δεδομένων του καρκίνου του μαστού, καθώς και σε άλλες κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων και του καρκίνου του προστάτη. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν την αξία των BRmet50 στο μητρικό πρόγνωση του καρκίνου ανεξάρτητες μεταβλητές θεραπείας και δείχνουν ότι η επαναληπτική EXALT είναι μια νέα μέθοδος μετα-ανάλυση σε θέση να εκτελέσουν κατατοπιστική και ισχυρή ανακάλυψη της μετα-υπογραφές στον καρκίνο.

Αποτελέσματα

Εξαγωγή των Ανθρωπίνων Καρκίνου υπογραφές

Για την οργάνωση των πολύπλοκων μεταγραφικό δεδομένα, έχουμε δημιουργήσει μια ιεραρχική δομή δεδομένων. Το επάνω επίπεδο αποτελείται από τις μεταγραφικές μελέτες, και κάθε μεταγραφική μελέτη χωρίζεται σε τρία επίπεδα: σύνολα δεδομένων, ομάδες, και τα δείγματα. Μια μελέτη μπορεί να περιλαμβάνει ένα ή πολλά σύνολα δεδομένων ανάλογα με τον πειραματικό σχεδιασμό του [21]. Από 56 μελέτες για τον καρκίνο του μαστού (Πίνακας S1), που έχουμε συλλέξει 223 σύνολα δεδομένων για τον καρκίνο του μαστού που αντιπροσωπεύουν 10.581 δείγματα καρκίνου του μαστού. Στοιχειώδη δείγματα καρκίνου του μαστού μέσα σε κάθε σύνολο δεδομένων ομαδοποιήθηκαν από τις κλινικές τους ιδιότητες. Κάθε σύνολο δεδομένων που περιλαμβάνονται τουλάχιστον δύο ομάδες δειγμάτων όγκου με διάφορες κλινικές φαινοτύπους (Σχήμα 1 άνω πλαίσιο). Για παράδειγμα, οι φαινότυποι που σχετίζονται με υποτροπή καρκίνου ή κακή πρόγνωση περιλαμβάνουν το μέγεθος του όγκου, κομβικών συμμετοχή, βαθμός, lymphovascular εισβολή, την κατάσταση της ρ53, η μετάλλαξη BRCA1, η μετάλλαξη BRCA2, υποδοχέα οιστρογόνου (ER), και του ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού υποδοχέα παράγοντα 2 (HER2) κατάσταση [23], [24]. Δύο ή περισσότερες ομάδες ανά σύνολο δεδομένων χρειάστηκαν για να δημιουργηθεί στατιστικές συγκρίσεις. Ένα σύνολο 633 λίστες σημαντικών γονιδίων ( «απλή υπογραφές») από όλες τις πιθανές συγκρίσεις κατά ζεύγη ομάδα παρήχθησαν αναλόγως χρησιμοποιώντας t-test του Student [21]. Όλα τα 633 «απλές υπογραφές» στη συνέχεια αποθηκεύονται σε μια βάση δεδομένων ανθρώπινου καρκίνου υπογραφής (HuCaSigDB) που είναι προσβάσιμη στο διαδίκτυο (https://seq.mc.vanderbilt.edu/exalt/) [22]. Τα μεγάλα διαδικαστικά βήματα για την εξαγωγή των υπογραφών παρέχονται στις μεθόδους S1.

Η ροή εργασιών της μεθόδου επαναληπτικής EXALT περιλαμβάνει τρεις σημαντικές διαδικασίες. (1) Εξόρυξη 633 υπογραφές του καρκίνου του μαστού. Όλα τα ζεύγη των ομάδων του δείγματος μέσα σε κάθε σύνολα δεδομένων του καρκίνου του μαστού (n = 223) συγκρίθηκαν με βάση όλες τις πιθανές κλινικές και παθολογικές συμπαράγοντες όπως το μέγεθος του όγκου, κομβικό συμμετοχή, βαθμός, το καθεστώς σήμανσης, lymphovascular εισβολή, η υποτροπή, μετάσταση, την κατάσταση p53, το BRCA1 και BRCA2 μεταλλάξεις. t-test του Student στη συνέχεια διεξήχθη για όλες τις συγκρίσεις κατά ζεύγη, και συνολικά 633 υπογραφές καρκίνου του μαστού παράχθηκαν και φορτώθηκε σε μια βάση δεδομένων (HuCaSigDB). (2) συστάδες Υπογραφή και ταξινόμησης. Επαναληπτική έρευνα διεξήχθη με τη χρήση καθενός από 633 υπογραφές, όπως ένα ερώτημα (αγκυροβολημένο ή σπόρων) υπογραφή κατά HuCaSigDB επανειλημμένα για να προσδιορίσει ομόλογο υπογραφές με σημαντική ομοιότητα δεδομένων που ορίζονται από EXALT. 121 από 633 υπογραφές ερώτημα βρεθεί τουλάχιστον μία παρόμοια υπογραφή στο HuCaSigDB και σχηματίζονται 121 συστάδες, ενώ οι υπόλοιπες 512 (μονήρεις κυήσεις) απέτυχαν να δημιουργήσουν συμπλέγματα. Τα δύο τυπικά αποτελέσματα απεικονίζονται με σχηματική περιγραφή επισημαίνονται με αγκυροβολημένα υπογραφές: του Singleton Sig21 και το σύμπλεγμα Sig24 συμπεριλαμβανομένων των 11 μελών της υπογραφής όπως Sig544, Sig128, Sig140, κλπ Γνώση με βάση την ανάλυση των φαινοτύπων και μεγέθη υπογραφή έγινε μεταξύ 121 clusters υπογραφή. Οκτώ συστάδες είχε προφανή φαινοτύπων μετάσταση. Από τις οκτώ ομάδες, επιλέχθηκε η μεγαλύτερη συστάδα δένεται από την υπογραφή ερώτημα (sig24) για περαιτέρω ανάλυση. (3) Προσδιορισμός της μετα-υπογραφής BRmet50. Όλα τα 6.526 γονίδια υπογραφή από τις 11 υπογραφές του συμπλέγματος Sig24 συγκεντρώθηκαν μαζί για να σχηματίσουν μια συνθετική υπογραφή (BRmet). Τα γονίδια μέσα BRmet κατατάχθηκαν με βάση επαναλαμβανόμενες συχνότητα και τη συμφωνία της διαφορικής έκφρασης αντιπροσωπεύεται από ένα χάρτη μετα-θερμότητας. Τα κορυφαία 50 γονίδια (BRmet50) που αντιπροσωπεύεται σε σειρές προσδιορίστηκαν με 100% επαναλαμβανόμενες συχνότητα και γονιδιακή έκφραση προφίλ αντιστοιχίας μεταξύ των 11 υπογραφές αντιπροσωπεύονται σε στήλες. Τα χρώματα στο χάρτη μετα-θερμότητας αντιπροσωπεύουν την κατεύθυνση της διαφορικής έκφρασης γονιδίων μέσα σε μια δεδομένη μεταγραφικό προφίλ (κόκκινο για πάνω, πράσινο για τα κάτω, και το μαύρο για ένα χαμένο αγώνα). ένταση χρώματος αντικατοπτρίζει τα επίπεδα εμπιστοσύνης της διαφορικής έκφρασης.

Η

Μια υπογραφή έκφρασης γονιδίων ( «απλή υπογραφή»), όπως ορίζεται από EXALT είναι ένα σύνολο σημαντικών γονιδίων με τους αντίστοιχα στατιστικά αποτελέσματα και κώδικες κατεύθυνση γονιδιακή έκφραση ( πάνω ή κάτω). Μερικοί «απλές υπογραφές» βιολογικά σχετίζονται με την πρόγνωση του καρκίνου του μαστού, αλλά προέρχονται από μεμονωμένες μελέτες προφίλ μεταγραφής και είναι πολύ συχνά μικρής ισχύος, περικοπεί ή χαμηλής ποιότητας. Υπάρχουν εγγενείς περιορισμοί για κάθε άτομο της μελέτης προφίλ συμπεριλαμβανομένων μικρού μεγέθους του δείγματος σε σχέση με τον μεγάλο αριθμό των πιθανών προγνωστικών, οι περιορισμοί των τεχνολογικών πλατφορμών, παραλλαγή του δείγματος, και της βιοπληροφορικής ή στατιστική μέθοδος προκατάληψη. Μια βασική παραδοχή που κάναμε στη διαμόρφωση αυτής της προσέγγισης είναι ότι κάθε ατομική μελέτη μεταγραφικό προφίλ δεν αποκωδικοποιήσει ένα ολόκληρο υπογραφή έκφρασης. Αντίθετα, αυτές οι «απλές υπογραφές» αντιπροσωπεύουν μόνο θραύσματα ενός πλήρους και κοινή μεταγραφικό προφίλ (μετα-υπογραφή).

Αναγνώριση ενός Μυθιστόρημα Καρκίνο του Μαστού Meta-υπογραφή

Υποθέσαμε ότι μια μετα- υπογραφής με βελτιωμένη προγνωστική δύναμη θα μπορούσε να ανακαλυφθεί από τα στοιχεία ομοιότητας με γνώμονα την μετα-ανάλυση των μεταγραφικών προφίλ από πολλές σχετικές μελέτες. ανάλυση EXALT παρείχε τη βάση για την ομαδοποίηση ή ομαδοποίηση «απλές υπογραφές» που μοιράζονται σημαντική ομοιότητα δεδομένων. Η επαναληπτική διαδικασία EXALT συγκεντρώθηκαν ομόλογο υπογραφές από το «απλό υπογραφές» και ενοποιούνται τους σε μετα-υπογραφές (Σχήμα 1 μέση και κάτω πίνακα). Εν συντομία, κάθε υπογραφή του καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με όλες τις υπογραφές του καρκίνου του μαστού σε HuCaSigDB, και τα ζεύγη υπογραφή με σημαντική ομοιότητα ομαδοποιήθηκαν μαζί. Ο εγγενής σχέση μεταξύ ανά ζεύγη υπογραφών για πρώτη φορά προσδιορίζεται με γονίδιο αγώνα σύμβολο και συμφωνία προς την κατεύθυνση της αλλαγής γονιδιακής έκφρασης. Στη συνέχεια, ένα κανονικοποιημένο συνολική βαθμολογία ταυτότητα προσδιορίστηκε με βάση τις τιμές Q από τις δύο υπογραφές. Το σημαντικό επίπεδο ομοιότητας προσδιορίστηκαν με ανάλυση προσομοίωσης [21], όπως εξηγείται στις μεθόδους S1.

Πραγματοποιήσαμε επαναληπτική EXALT αναλύει κατά την οποία όλες έναντι όλες οι αναζητήσεις ομοιότητας υπογραφή πραγματοποιήθηκαν. Πιο συγκεκριμένα, κάθε ένα από τα 633 «απλές υπογραφές» από HuCaSigDB υπηρέτησε ως σπόρος (ονομάζεται επίσης το ερώτημα ή αγκυροβολημένα υπογραφή) ερώτημα για όλες τις «απλές υπογραφές» στο HuCaSigDB επανειλημμένα και να φέρει άλλα ομόλογα υπογραφές μαζί με τα κοινά τους στοιχεία (δηλαδή, την εγγενή ομοιότητες). Αυτή η επαναληπτική διαδικασία «ομαδοποιημένος» ή «σύμπλεγμα» υπογραφές που βασίζονται στις ομοιότητες τους (Σχήμα 1 μεσαίο πλαίσιο). ζεύγη υπογραφή που ήταν αρκετά παρόμοια (p & lt? 0,05) συνδέθηκαν μαζί για να σχηματίσουν ομάδες. Μετά από επαναληπτική συγκρίσεις, κάθε υπογραφή σπόρων είτε παρέμειναν ως μονήρεις (δηλαδή, μια υπογραφή σπόρων ότι η αυτο-συμφωνημένα, αλλά δεν ταιριάζει με κανένα άλλο υπογραφές) ή να σχηματίζεται ένα σύμπλεγμα με άλλες υπογραφές.

Αυτή η επαναληπτική διαδικασία EXALT ξεκινώντας με 633 υπογραφές σπόρων οδήγησε σε 121 συστάδες υπογραφή και 512 μονήρεις (Σχήμα 1 μεσαίο πλαίσιο). Εστιάσαμε σε οκτώ ειδικά συμπλέγματα, διότι οι οκτώ υπογραφές σπόρων και όλα τα άλλα συμπλέγματος υπογραφές σε καθένα από τα οκτώ ήταν σαφώς σχετίζονται με την μετάσταση του καρκίνου. Τα υπόλοιπα 113 συστάδες δεν είχε συνεπή και προφανείς φαινοτύπων μετάσταση του καρκίνου. Για τους οκτώ συμπλέγματα μετάστασης που σχετίζονται με το καθένα περιείχε διάφορα επικαλυπτόμενα μέλη υπογραφή που σχετίζεται με φαινοτύπους που είναι γνωστοί παράγοντες κινδύνου για μετάσταση καρκίνου όπως οι όγκοι υψηλής ποιότητας, ER-αρνητική κατάσταση, η βασική-όπως κυτταρικό τύπο, και υποτροπή του καρκίνου. Από αυτές, επιλέγεται το μεγαλύτερο σύμπλεγμα υπογραφή που περιέχει 11 υπογραφές μετάσταση σχετίζονται (Σχήμα 1 και Πίνακας 1) [2], [3], [6], [8], [11], [25] – [29]. Επειδή κάθε υπογραφή του συμπλέγματος προήλθε από τη σύγκριση μεταξύ της άκρως επιθετικό και λιγότερο επιθετικών καρκίνων του μαστού, η σύγκριση αυτή απέδωσε μια «κακή πρόγνωση« γονίδιο της υπογραφής (Πίνακας 1).

Η

Κάθε ένα από τα 11 υπογραφές αποτελείται από αρκετές εκατοντάδες γονίδια. Προκειμένου να προσδιορίσει ένα επαναλαμβανόμενο και σύμφωνη πρότυπο έκφρασης του γονιδίου στο σύμπλεγμα μεταστατικό υπογραφής, όλα τα γονίδια που περιλάμβανε τις 11 υπογραφές (n = 6526) συγκεντρώθηκαν σε μια συνθετική υπογραφή ορίζεται ως BRmet. Τα γονίδια μέσα BRmet κατατάχθηκαν με βάση επαναλαμβανόμενες συχνότητα και την κατεύθυνση της διαφορικής έκφρασης (μετα-κατεύθυνση) μεταξύ όλων των 11 υπογραφών. Μια συχνή συχνότητα 100% εφαρμόστηκε για να επιλέξετε τα κορυφαία 50 γονίδια για την μετα-υπογραφή (BRmet50) (Σχήμα 1 κάτω πάνελ). Έτσι, τα προφίλ BRmet50 είναι σύμφωνη μεταξύ όλων των 11 συμπλέγματος απλές υπογραφές (Πίνακας 1). γονίδια BRmet50 αντιπροσωπεύουν σημαντικά διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων, όχι μόνο στο δικό τους σύνολα δεδομένων, αλλά και σε 11 άλλα συναφή σύνολα δεδομένων (Εικόνα 1).

Σχολιασμός για τα γονίδια BRmet50 παρέχεται στον Πίνακα S3. Μόνο πέντε γονίδια σε BRmet50 επικαλύπτονται με BRsig70, και δύο βρέθηκαν από κοινού με BRsig76. Ο αριθμός των επικαλυπτόμενων γονιδίων μεταξύ BRmet50 και τα άλλα έξι υπογραφές του καρκίνου (Oncotype DX, TAMR13, Genius, ΓΓΙ, PAM50 και PIK3CAGS278) είναι σχετικά χαμηλή (1% -27%), γεγονός που υποδηλώνει ότι BRmet50 είναι μια ξεχωριστή υπογραφή. Επειδή BRmet50 συνάχθηκε από ένα σύμπλεγμα των υπογραφών συγκρίνοντας εξαιρετικά επιθετική και λιγότερο επιθετικών καρκίνων του μαστού, προβλέψαμε ότι BRmet50 θα συνδέεται με κακή πρόγνωση στον καρκίνο του μαστού, όπως υποτροπή του καρκίνου, της μετάστασης, και το θάνατο. Το γενικό χαρακτηριστικό πρόγνωση του BRmet50 μπορεί να είναι διαφορετικές από εκείνες των BRsig70 /76 (BRmet70 και BRmet76), επειδή έχουν σχεδιαστεί ειδικά για να προβλέψει μακρινή μετάσταση σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού σε πρώιμο στάδιο με λεμφαδένα-αρνητική κατάσταση [2], [3]. Έτσι, συνειδητοποιήσαμε ότι ούτε BRsig70 ούτε BRsig76 ήταν πλήρως συγκρίσιμο με BRmet50. Αντίθετα, υπηρέτησε ως προγνωστικός υπογραφές ελέγχου σε αυτή τη μελέτη.

Meta-επικύρωση των BRmet50 στον Καρκίνο του Μαστού

Από το BRmet50 προέκυψε από ένα σύμπλεγμα υπογραφή συγκρίνοντας περισσότερο και λιγότερο επιθετικές μορφές καρκίνου, εμείς αναδρομικά εξέτασε την ικανότητα των BRmet50 να προβλέψουμε την πρόγνωση σε 21 σύνολα δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων 11 ανεξάρτητων συνόλων δεδομένων επικύρωσης δεν χρησιμοποιούνται στη διαδικασία υπογραφής ομαδοποίησης (Πίνακας 2).

η

για να εξεταστεί η σταθερότητα της μεθόδου επαναληπτικής EXALT και να αποφευχθούν πάνω-τοποθέτηση των εννέα σύνολα δεδομένων εκπαίδευσης, χρησιμοποιήσαμε μια στρατηγική διασταυρωμένης επικύρωσης ‘αφήσει-one-out »για να συμπεράνουμε εννέα υπογραφές ελέγχου BRmet50 για τα αντίστοιχα εννέα σύνολα δεδομένων εκπαίδευσης. Σε κάθε δοκιμή φύγει-one-out, το συμπεριλαμβανόμενο υπογραφές παρέμεινε συμπλέγματος. Επιπλέον, όλες οι υπογραφές ελέγχου BRmet50 από τη διαδικασία «αφήστε-one-out» μοιράστηκαν το βασικό σύνολο των 50 γονιδίων. Στη συνέχεια δοκιμάζεται αυτές τις έλεγχο μετα-υπογραφές σε αντίστοιχα σύνολα δεδομένων εκπαίδευσης (Πίνακας S2) και διαπίστωσε ότι προγνωστικοί επιδόσεις τους ήταν τόσο καλή όσο BRmet50 (Πίνακας 2). Τα δεδομένα δείχνουν ότι η επαναληπτική EXALT με βάση τη διαδικασία ομαδοποίησης είναι μια σταθερή και αξιόπιστη μέθοδο η οποία δεν επηρεάζεται από κάποιο συγκεκριμένο κράτος υπογραφή του συμπλέγματος BRmet.

Οι 11 ανεξάρτητοι σύνολα δεδομένων επικύρωσης χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των επιδόσεων πρόγνωση BRmet50. τεστ log-rank διεξήχθησαν για την αξιολόγηση των διαφορών στην ανάλυση επιβίωσης. Οι τιμές p από δοκιμές log-rank σύγκριση BRmet50, BRsig70, BRsig76, και τα άλλα έξι που δημοσιεύθηκε υπογραφές του καρκίνου (Oncotype DX, TAMR13, Genius, ΓΓΙ, PAM50 και PIK3CAGS278) συνοψίζονται (Πίνακας 2 και Πίνακας 3). Κάθε υπογραφή αξιολογήθηκε για την ικανότητά του να ταξινομήσει ασθενείς με καρκίνο του μαστού σε «καλή» και «κακή» προγνωστική ομάδες. Οι τιμές έκφρασης για κάθε υπογραφή ανακτήθηκαν από κάθε αντίστοιχο σύνολο δεδομένων, στη συνέχεια, χωρίς επίβλεψη ιεραρχική ομαδοποίηση έγινε με το βαθμό συσχέτισης Spearman, και αναθέσεις ομάδα προσδιορίστηκαν σε κάθε σύνολο δεδομένων με βάση την πρώτη διακλάδωση των δενδρογράμματα clustering [30]. BRmet50 διάκριση μεταξύ των καλών και των φτωχών προγνωστική ομάδες με επιτυχία σε όλα τα σύνολα δεδομένων (Πίνακας 2), ενώ BRsig70 και BRsig76 δεν θα μπορούσε να εισάγει διακρίσεις ομάδες πρόγνωση σε τέσσερις και έξι σύνολα δεδομένων αντίστοιχα. Η αποτυχία της BRsig70 και BRsig76 να διαστρωμάτωση προγνωστική ομάδες σε αυτά τα σύνολα δεδομένων συνεχίστηκε αφότου αναταξινόμησε τα δείγματα χρησιμοποιώντας τις αρχικές αλγορίθμους (π.χ., είτε με τη μέθοδο Pearson συσχέτιση [3] ή η μέθοδος βαθμολογία υποτροπής βασίζεται σε τιμές συντελεστών παλινδρόμησης σταθμισμένης Cox, [2] ). Έτσι, αυτά τα αποτελέσματα ήταν ανεξάρτητες από στατιστικών μεθόδων. Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν μεταξύ των άλλων έξι καθιερωμένη υπογραφές καρκίνο επειδή κανένας από αυτούς δεν θα μπορούσε διακρίσεις ομάδες πρόγνωση σε όλα τα σύνολα δεδομένων 11 δοκιμασία (Πίνακας 3). Ως άλλο μέτρο απόδοσης, υπολογίσαμε το c-δείκτη για τις υπογραφές καρκίνο σε 11 σύνολα δεδομένων επικύρωσης (Πίνακας 3), η οποία είναι μια γενίκευση της περιοχής κάτω από το χαρακτηριστικό λειτουργίας λήπτη (ROC) καμπύλη [31]. Η προγνωστική αξία (γ-index) για BRmet50 και τις άλλες υπογραφές καρκίνο συγκρίθηκαν. Για οποιοδήποτε δεδομένο σύνολο δεδομένων δοκιμής, BRmet50 c-δείκτη είναι παρόμοια με εκείνες από τις άλλες υπογραφές του καρκίνου, γεγονός που υποδηλώνει ότι η BRmet50 και άλλες υπογραφές καρκίνο παρέχουν συγκρίσιμα προγνωστικές πληροφορίες.

Η

Μετρήσεις επιδόσεων στο BR1042

Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για να απεικονίσουν διάφορες ελεύθερη υποτροπής επιβίωση BR1042 μεταξύ των τριών τύπων των υπογραφών συμπεριλαμβανομένων BRmet50, μία υπογραφή έλεγχο BRmet50, και δύο που είχαν διαπιστωθεί υπογραφές (BRsig70 και BRsig76) (Σχήμα 2). Τα αποτελέσματα δείχνουν μια σημαντική διαφορά στην ελεύθερη υποτροπής επιβίωση μεταξύ των καλών και των φτωχών ομάδων πρόγνωση όπως προβλέπεται για την BR1042 σύνολο δεδομένων από BRmet50 καθώς και την υπογραφή έλεγχο BRmet50 (BRmet [-1042]) από τη διαδικασία άδειας-one-out (

σ

& lt? 0,05). Μεταξύ των ασθενών για τους οποίους BRmet50 προβλέψει μια καλή πρόγνωση, το ποσοστό 10 ετών ελεύθερη υποτροπής επιβίωση ήταν 79% έναντι μόλις 47% μεταξύ των ατόμων με κακή πρόγνωση (Σχήμα 2, άνω αριστερό πάνελ). Ο κίνδυνος υποτροπής προβλέπεται από BRmet50 ήταν σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς στην κακή ομάδα πρόγνωση από ότι μεταξύ εκείνων που στην καλή ομάδα πρόγνωση. Ωστόσο, για το ίδιο σύνολο δεδομένων, ούτε BRsig70 ούτε BRsig76 διακρίνεται μια σημαντική διαφορά στην μετάσταση επιβίωση χωρίς μεταξύ καλής και κακής προγνωστικών υποομάδων.

Δεδομένα από 108 όγκους από την BR1042 σύνολο δεδομένων κατηγοριοποιήθηκαν σε δύο ομάδες από BRsig70 και BRsig76 (κάτω πάνελ), η υπογραφή ελέγχου (BRmet [-1042]) από την άδεια-one-out μέθοδο, ή BRmet50 (άνω πάνελ) προφίλ γονιδιακής έκφρασης. Σε κάθε οικόπεδο επιβίωση, δύο τύποι ελεύθερη υποτροπής επιβίωση συγκρίθηκαν: μια κακή ομάδα πρόγνωση (μαύρη διακεκομμένη γραμμή) και μια καλή ομάδα πρόγνωση (κόκκινη συνεχής γραμμή). Η υποτροπή-ελεύθερος χρόνος σε ημέρες εμφανίζεται στον χ-άξονα και ο άξονας-γ δείχνει την πιθανότητα υποτροπής επιβίωση ελεύθερη. Το p

–

τιμές δείχνουν τη στατιστική σημαντικότητα των διαφορών χρόνου επιβίωσης μεταξύ των δύο ομάδων

Η

Η απόδοση των BRmet50 (c-index:. 0,6573, p

–

τιμή

:

0.002) ήταν καλύτερες από εκείνες των BRsig70 και BRsig76 (c-index: GT 0.5839 ή 0.5172, αντίστοιχα, p-value &? 0,14) κατά την εξέταση του συνόλου δεδομένων BR1042. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η προβλεπτική ικανότητα του BRmet50 είναι ισχυρή και ισχύει σε ένα ευρύ φάσμα των ανεξάρτητων συνόλων δεδομένων.

Για να εκτιμηθεί κατά πόσον ένωση BRmet50 με αποτέλεσμα πρόγνωση ήταν ειδική, δημιουργήσαμε 1.000 υπογραφές του ίδιου μεγέθους (50 γονίδια) χρησιμοποιώντας τυχαία επιλεγμένα γονίδια από το ανθρώπινο γονιδίωμα. Όλα τυχαία υπογραφές δοκιμάστηκαν στην ίδια ομάδα των 21 συνόλων δεδομένων δοκιμής. Μετά 1000 τυχαίες μεταθέσεις των υπογραφών γονιδίου, η κατανομή ρ-τιμή (-log p-value) από κάθε σύνολο δεδομένων δοκιμής δημιουργήθηκε, και ρ-τιμές από BRmet50 και τις έξι άλλες δημοσιευμένες υπογραφές καρκίνο επίσης παρίσταται γραφικώς επί του Χ-άξονα τα οικόπεδα διανομής (Εικόνες S2 και S3)

Παρά το γεγονός ότι κάποια τυχαία υπογραφές είναι σημαντικά (

σ

& lt? 0,05). σχετίζεται με τα αποτελέσματα του καρκίνου του μαστού σε διάφορα σύνολα δεδομένων, οι ενώσεις είναι ισχυρότερες για τα επτά καρκίνο του μαστού υπογραφές σε περισσότερες από τις μισές των συνόλων δεδομένων δοκιμής. Αυτά τα αποτελέσματα ελέγχου παρέχουν έγκυρη στατιστική υποστήριξη για ενδιαφέρον πρόγνωσή τους. Επιπλέον, έχουμε παρατηρήσει ότι οι περισσότερες τιμές p από BRmet50 ήταν στη δεξιά πλευρά του τυχαίου p

–

διανομές αξίας (Εικόνες S2 και S3). Στη συνέχεια συγκρίνεται το αποτέλεσμα συνδέσμου ασθενούς του BRmet50 με εκείνα του 1000 τυχαίων υπογραφών του ίδιου μεγέθους (Σχήμα S2 και S3), και επιβεβαιώσαμε ότι BRmet50 έδειξε μια ισχυρότερη ένωση από την συντριπτική πλειοψηφία των (& gt? 95%) τυχαία υπογραφές. Έτσι, η πιθανότητα απόκτησης τις ίδιες τιμές p όπως BRmet50 κατά τύχη στα ίδια σύνολα δεδομένων δοκιμής στον Πίνακα 2 είναι σημαντικά χαμηλή (

σ

& lt? 0,05).

προβλεπτική ικανότητα των BRmet50 Είναι ανεξάρτητα από την κοινή κλινική και παθολογική συμμεταβλητές

Επειδή το σύνολο δεδομένων BR1141 [6] περιλαμβάνει 269 ασθενείς με καρκίνο του μαστού και πλήρη πίνακα των κοινών κλινικών και παθολογικών συμπαράγοντες, ελέγξαμε εάν η σύνδεση της BRmet50 με κακή έκβαση πρόγνωση ήταν ανεξάρτητη της ιδρύθηκε κλινικά και παθολογικά κριτήρια χρησιμοποιώντας το ισχυρό σύνολο δεδομένων BR1141 εξετάζονται από Cox μοντέλα αναλογικών κινδύνων (Πίνακας 4 και Πίνακας S4). Η συσχέτιση μεταξύ BRmet50 και ο κίνδυνος της κακής κλινικής έκβασης ήταν σημαντική, ανεξάρτητα από το μέγεθος του όγκου, την κατάσταση των λεμφαδένων ή θεραπείας με ταμοξιφαίνη (

σ

& lt? 0,05). Επιπλέον, η BRmet50 θα μπορούσε να διαχωρίσουν τους όγκους με ενδιάμεσα διαφοροποίηση ή ER-θετική σε καλή και κακή προγνωστική υποκατηγορίες (αναλογία κινδύνου για την κακή πρόγνωση: 2,5?

σ

≤0.001), αλλά όχι για εκείνους που ήταν ER-αρνητική. Ούτε BRsig70 ούτε BRsig76 ήταν ικανή στρωματοποιητικού όγκων με είτε καλή ή κακή διαφοροποίηση σε οποιοδήποτε υποσύνολο του BR1141 εκτός ταμοξιφαίνη υποσύνολο θεραπείας (Πίνακας 4). Επειδή BR1141 ήταν μεταξύ των σύνολα δεδομένων εκπαίδευσης, ελέγξαμε επίσης «αφήστε-one-out» υπογραφή έλεγχο BRmet50, και βρέθηκε ταυτόσημη σημαντικές ενώσεις (Πίνακας S4). Η συσχέτιση μεταξύ BRmet50 και υποτροπής αποτελέσματα στο υποσύνολο BR1141 των ασθενών χωρίς θεραπείας με ταμοξιφαίνη περιγράφεται περαιτέρω στις μεθόδους S1.

Η

Πέντε από τα 21 σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση των επιδόσεων BRmet50 (BR1042, BR1095, BR1128, BR1141, GSE7390) αντιπροσώπευε 1.183 όγκους και είχε δεδομένα σε ένα κοινό σύνολο κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά, καθώς και το μέγεθος του όγκου, το βαθμό, την κατάσταση των λεμφαδένων, και Νότιγχαμ Προγνωστικοί Δείκτης (ΜΚΙ) [32], [33]. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση αυτών των πέντε σετ επικύρωσης έγιναν για να αξιολογήσει περαιτέρω την απόδοση των BRmet50 σε σύγκριση με άλλους προγνωστικούς παράγοντες, δηλαδή, BRsig70, BRsig76, την ηλικία, το μέγεθος του όγκου, το βαθμό, την κατάσταση των λεμφαδένων, και NPI. προσδιορίστηκαν οι αδιόρθωτη (Πίνακας S5) και ρυθμίζεται (Πίνακας 5 και Πίνακας S6) αναλογίες κινδύνου από αυτούς τους παράγοντες και τις υπογραφές.

Η

μονοπαραγοντική Cox ανάλυση αναλογικών κινδύνων έδειξε ότι BRsig70, BRsig76, ή οποιουδήποτε ατόμου κοινό προγνωστικός παράγοντας (το μέγεθος του όγκου, το βαθμό, την κατάσταση των λεμφαδένων, ή ΜΚΙ) δεν θα μπορούσε να προβλέψει με επιτυχία πρόγνωση του καρκίνου σε όλα τα πέντε σύνολα δεδομένων. Ωστόσο, BRmet50 ήταν μοναδικά σε θέση να διαφοροποιήσει σημαντικά δείγματα όγκων σε δύο προγνωστική ομάδες σε όλα τα πέντε σετ επικύρωσης. Η προγνωστική αξία της BRmet50 ήταν μεγαλύτερη από κάθε έναν από τους καθιερωμένους παράγοντες κινδύνου (Πίνακας S5). Για παράδειγμα, η βέλτιστη μη προσαρμοσμένες αναλογίες κινδύνου (HR) (υψηλού κινδύνου έναντι χαμηλού κινδύνου) σε BR1128 ήταν 2,8 (95% CI: 01.05 – 04.09? P & lt? 0.001) (έλεγχος BRmet50), 1,9 (95% CI: 1.1 – 3.3? p = 0.01) (BRmet70), 2,0 (95% CI: 01/01 – 03/05? p = 0.02) (BRmet76), και 2,2 (95% CI: 01.06 – 02.09? p & lt? 0,01) (ΜΚΙ), αντίστοιχα. Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η BRmet50 ήταν πιο αποτελεσματική στην πρόβλεψη υποτροπής επιβίωση χωρίς BR1042, BR1141 και GSE7390 και ελεύθερη νόσου επιβίωση σε BR1095 και BR1128 από ιδρύθηκε προγνωστικούς παράγοντες.

Χρησιμοποιήθηκε πολυπαραγοντική Cox ανάλυση αναλογικών κινδύνων για να προσδιοριστεί αν BRmet50, BRsig70, ή BRsig76 πρόσθεσε ανεξάρτητο προγνωστικό πληροφορίες για άλλα τυποποιημένα κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά. Σε αυτή την πολυπαραγοντική Cox αναλογικών κινδύνων ανάλυση (Πίνακας 5), σημαντικές συσχετίσεις (

σ

& lt? 0,05) παρατηρήθηκαν σε όλα τα πέντε σύνολα δεδομένων δοκιμής μεταξύ BRmet50 και ελεύθεροι υποτροπών ή νόσο του ελεύθερου χρόνου των ασθενών μετά από προσαρμογή για τις συνήθεις κλινική συμπαράγοντες. Έτσι, BRmet50 συνέβαλαν νέες και σημαντικές προγνωστικές πληροφορίες πέρα ​​από αυτές που παρέχονται από την καθιερωμένη κλινική προγνωστικούς παράγοντες. Για το μεγαλύτερο μέρος, BRsig70 και BRsig76 δεν έδειξαν σημαντικές ενώσεις σε αυτές τις αναλύσεις.

προβλεπτική ικανότητα των BRmet50 σε άλλους τύπους καρκίνου

Επειδή BRmet50 προβλέψει επιτυχώς την πρόγνωση του καρκίνου του μαστού και επειδή μερικά μοριακά ογκογόνο γεγονότα είναι συντηρημένη μεταξύ πολλών τύπων καρκίνου [34], υποθέσαμε ότι BRmet50 μπορεί να αντιπροσωπεύει μια συντηρημένη μεταγραφικό προφίλ για την κακή πρόγνωση σε πολλούς τύπους καρκίνου.

για να εξετάσει την προγνωστική εξειδίκευση των BRmet50, ερευνήσαμε αν BRmet50 θα μπορούσε να προβλέψει την πρόγνωση σε άλλες επιθηλιακών καρκίνων όπως του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, ή καρκίνο του προστάτη. Τρεις σύνολα δεδομένων, ένα για κάθε τύπο καρκίνου: καρκίνος του παχέος εντέρου (n = 73) [35], ο καρκίνος του πνεύμονα (n = 441) [36], και οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη (n = 596) (Πίνακας 6) [37] υποβλήθηκαν σε μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση. Βάσει των υπογραφών γονιδιακής έκφρασης (BRsig70, BRsig76, ή BRmet50), 1110 δείγματα ασθενών διαχωρίζονται σε δύο ομάδες (Πίνακας 6). Και οι τρεις υπογραφές απέτυχε να προβλέψει υποτροπή του καρκίνου στον καρκίνο του παχέος εντέρου [35] (ρ & gt? 0,05). Ωστόσο, BRmet50 αλλά ούτε BRsig70 ούτε BRsig76 προέβλεψε επιτυχώς ασθένεια ειδικές επιβίωση στον καρκίνο του προστάτη και της υποτροπής επιβίωση χωρίς στον καρκίνο του πνεύμονα (

ρ

& lt? 0,01), γεγονός που υποδηλώνει ότι μεταγραφικό προφίλ για κακή πρόγνωση μπορεί να είναι πιο συντηρημένες σε του μαστού, του πνεύμονα, και καρκίνο του προστάτη. Στο σύνολο δεδομένων καρκίνου του πνεύμονα, οι καλές ομάδες πρόγνωση προβλέπεται από BRmet50 είχε την υψηλότερη ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (& gt? 40% και

σ

& lt? 0,01) μεταξύ των 3 υπογραφές. Προσδιορίσαμε επίσης κατά πόσον η σύνδεση μεταξύ των τριών υπογραφών και των κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς με προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και του καρκίνου του ήταν ανεξάρτητη των καθιερωμένων κλινικών και παθολογικών κριτήρια (Πίνακας 6). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι BRmet50 θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως προγνωστικό βιοδείκτη για τόσο μαστού και μη-καρκίνου του μαστού και μπορεί να αντιπροσωπεύει μια συντηρημένη μεταγραφικό προφίλ μεταξύ πολλών τύπων καρκίνου.

Η

Συζήτηση

Τα δεδομένα που παράγονται από υψηλής απόδοσης μεταγραφική μελέτες του καρκίνου έχει γρήγορα συσσωρευτεί και υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για τη μετάφραση αυτών των πληροφοριών στην κλινική αξία. Μολονότι η ανάλυση μίας μελέτης μπορεί να είναι κατατοπιστική, επηρεάζεται συχνά από εγγενείς περιορισμούς. Οι περιορισμοί αυτοί μπορούν να ξεπεραστούν με το συνδυασμό των σχετικών ανεξάρτητες μελέτες σε μια μετα-ανάλυση. Η μελέτη μας έδειξε ότι ετερογενή υπογραφές από μεμονωμένες μελέτες για τον καρκίνο μπορεί να οργανωθεί συστηματικά σε μια μετα-υπογραφή (BRmet50) με βάση τις εγγενείς ομοιότητες δεδομένα τους με μια νέα στρατηγική μετα-ανάλυση (επαναληπτική EXALT). Αυτή η προσέγγιση μετα-ανάλυση μπορεί να αυξήσει στατιστική ισχύ, την ελαχιστοποίηση ψευδών ανακάλυψη, τη μείωση των επιπτώσεων της παρτίδας, καθώς και τη βελτίωση της γενίκευσης των ευρημάτων.