Αφηρημένο

Ιστορικό

Σε καλλιεργημένα κύτταρα καρκίνου του προστάτη, κάτω ρύθμιση των επιδερμικού αυξητικού υποδοχέα παράγοντα (EGFR) έχει εμπλακεί στη διαμεσολάβηση της αντιπολλαπλασιαστική επίδραση του ανανδαμιδίου προσδέματος ενδογενών κανναβινοειδών (CB). Χρησιμοποιώντας ένα καλά χαρακτηρισμένο ομάδα των ασθενών με καρκίνο του προστάτη, έχουμε αναφερθεί στο παρελθόν ότι τα επίπεδα έκφρασης της φωσφορυλιωμένης EGFR (pEGFR-IR) και CB

1 υποδοχέα (CB

1IR) στον ιστό του όγκου κατά τη διάγνωση είναι δείκτες της νόσου συγκεκριμένες επιβίωση, αλλά δεν είναι γνωστό εάν οι δύο δείκτες αλληλεπιδρούν όσον αφορά την επιρροή τους στη σοβαρότητα της νόσου κατά τη διάγνωση και τη νόσο του αποτελέσματος.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

τα δεδομένα από μια ομάδα 419 ασθενών που είχαν διαγνωστεί με καρκίνο του προστάτη σε διουρηθρική εκτομή για να ακυρώσει τις δυσκολίες χρησιμοποιήθηκε. Βαθμολογίες τόσο για CB όγκου

1IR και pEGFR-IR ήταν διαθέσιμα στη βάση δεδομένων. Από αυτούς, 235 είχαν ακολουθηθεί από προσδόκιμου μέχρι την εμφάνιση μεταστάσεων. Για τους ασθενείς που σκόραρε και για τις δύο παραμέτρους, Cox αναλογικών κινδύνων αναλύσεις παλινδρόμησης χρησιμοποιώντας τη βέλτιστη βαθμολογίες cut-off έδειξε ότι τα δύο μέτρα που προβλέπονται πρόσθετες διαγνωστικές πληροφορίες όχι μόνο μεταξύ τους, αλλά με εκείνη που προβλέπεται από το στάδιο του όγκου και το σκορ Gleason. Όταν οι περιπτώσεις χωρίστηκαν σε υποομάδες με βάση αυτά τα cut-off scores, οι ασθενείς με δύο CB

1IR και pEGFR-IR βαθμολογίες πάνω από την οριακή είχε μια φτωχότερη συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωση και έδειξε μια πιο σοβαρή παθολογία σε διάγνωση από τους ασθενείς με υψηλές βαθμολογίες pEGFR-IR, αλλά με CB

βαθμολογίες 1IR κάτω από το cut-off.

Συμπεράσματα /Σημασία

Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι η ΚΤ υψηλό όγκο

1 έκφραση του υποδοχέα κατά τη διάγνωση αυξάνει τα επιβλαβή αποτελέσματα της έκφρασης υψηλού pEGFR κατά της συγκεκριμένης νόσου επιβίωση

Παράθεση:. Fowler CJ, Hammarsten P, Bergh Α (2010) του όγκου κανναβινοειδή CB

1 υποδοχέα και φωσφορυλιωμένη επιδερμικού αυξητικού παράγοντας Έκφραση Υποδοχέων είναι προσθετικές προγνωστικοί δείκτες για τον καρκίνο του προστάτη. PLoS ONE 5 (12): e15205. doi: 10.1371 /journal.pone.0015205

Επιμέλεια: Μαρία Γ Castro, το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Λος Άντζελες και Cedars-Sinai Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 23 του Αυγ του 2010 ? Δεκτές: 1 Νοεμβρίου του 2010? Δημοσιεύθηκε: 23 Δεκεμβρίου του 2010

Copyright: © 2010 Fowler et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς ευχαριστήσω το σουηδικό Συμβούλιο Επιστήμης (Grant καμία 12158, ιατρική, CJ Fowler.)? η Σουηδική Εταιρεία Καρκίνου (Grant δεν CAN 2007/712, Anders Bergh.)? και οι Κονδυλίων Έρευνας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Umea (C. Fowler) για οικονομική υποστήριξη. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

το σύστημα ενδογενών κανναβινοειδών (CB) στο σώμα αποτελείται από δύο G-πρωτεΐνες υποδοχείς που συνδέονται με CB, CB

1 και CB

2, ενδογενή τους συνδετήρες ανανδαμίδης (arachidonoylethanolamide) και 2-αραχιδονοϋλογλυκερόλη, και συνθετικά και αποικοδομητικά ένζυμα τους. Ενώ πολλά είναι γνωστά για το ρόλο του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στον εγκέφαλο και το δυναμικό της για το σχεδιασμό νέων αναλγητικών φαρμάκων, μεταξύ άλλων, τα στοιχεία αναδύεται ότι μπορεί να παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην παθογένεση και πιθανώς τη θεραπεία του καρκίνου [1] – [3]. Σε καρκινικά κύτταρα του προστάτη, για παράδειγμα, η ενεργοποίηση των υποδοχέων CB συνήθως [4] – [8] αλλά όχι πάντοτε [9] οδηγεί σε αναστολή της βασικής ή /και πολλαπλασιασμού κυττάρων που διεγείρεται. Μία αύξηση στην τοπική συγκέντρωση ενδοκανναβινοειδούς (με αποκλεισμό του μεταβολισμού τους) οδηγεί σε μειωμένη invasivity των κυττάρων

in vitro

, ενώ μείωση της σύνθεσης 2-αραχιδονοϋλογλυκερόλη, αποκλεισμός του CB

1 υποδοχείς, ή ένα αυξημένη έκφραση του μεταβολισμού ανανδαμιδίου ένζυμο λιπαρό οξύ υδρολάση αμιδίου παράγει το αντίστροφο μοτίβο [10], [11]. Λαμβανόμενες μαζί, αυτές οι μελέτες προτείνουν ότι στον προστάτη, υπάρχει ένα τοπικό προστατευτικό ενδοκανναβινοειδούς τόνο. Συνεπής με αυτή την υπόθεση, η έκφραση της επιθηλιακής υδρολάσης αμιδίου λιπαρού οξέος, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό του ανανδαμιδίου, είναι υψηλότερη σε ιστό καρκίνου του προστάτη σε σχέση με το φυσιολογικό ιστό προστάτη, και η διαμόλυνση του ανδρογόνου μη ευαίσθητου καρκίνου του προστάτη PC3 κύτταρα αυξάνει invasivity τους

in vitro

[12].

Ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) είναι ένα κυτταρικής επιφάνειας υποδοχέα τυροσίνης κινάσης αποκρίνεται σε έναν αριθμό αυξητικών παραγόντων, περιλαμβανομένων του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, αυξητικού παράγοντα μεταμόρφωσης α και αμφιρεγουλίνη. Η φωσφορυλίωση του EGFRs οδηγεί στην ενεργοποίηση ενός αριθμού διαφορετικών ενδοκυτταρικού μονοπατιών σηματοδότησης, με τη σειρά του οδηγεί σε κυτταρική ανάπτυξη και επιβίωση [13]. Διαταραχή σηματοδότηση EGFR, λόγω για παράδειγμα στην υπερέκφραση του EGFR, εμπλέκεται στην παθογένεση διαφόρων τύπων καρκίνου, και έχουν αντισώματα που κατευθύνονται προς τον εξωκυτταρικό τομέα του EGFR έχουν αναπτυχθεί για τη θεραπεία καρκίνων, όπως η προηγμένη ορθοκολικού καρκίνου [13], [ ,,,0],14]. Στον προστάτη, τα υψηλότερα επίπεδα των επιθηλιακών EGFR ανοσοαντιδραστικότητα (EGFR-IR) παρατηρήθηκαν σε αδενοκαρκίνωμα του προστάτη σε σύγκριση με φυσιολογικό ιστό [15], και σε ασθενείς με έναν ιστό όγκου σκορ pEGFR-IR στο άνω βραχίονα 66% έδειξε μια φτωχότερη συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης από αυτές τις περιπτώσεις με σκορ pEGFR-IR στο κάτω 34% [16].

Πολύ λίγα είναι γνωστά για τη σχέση μεταξύ των κανναβινοειδών και σηματοδότηση EGFR στον καρκίνο, και τίποτα δεν είναι γνωστό το θέμα αυτό στην ανθρώπινη όγκου ιστός. Για τις γνώσεις μας, η μόνη μελέτη που εκπονήθηκε στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη είναι ότι αναφέρεται από Mimeault

et al.

[5]. Οι συγγραφείς αυτοί βρήκαν ότι ανανδαμίδη ανέστειλε EGF διεγείρεται κύτταρο πολλαπλασιασμού των LNCaP, DU145 και PC3 καρκίνου του προστάτη κύτταρα με ένα τρόπο μπλοκάρεται από τοξίνη κοκκύτη (εμπλέκοντας μια G

i-συζευγμένο υποδοχέα) και με το αντίστροφο αγωνιστή

1 υποδοχέα CB rimonabant, αλλά όχι από το CB

2 υποδοχέα SR144528 αντίστροφο αγωνιστή. Επιπλέον, σε όλες τις τρεις κυτταρικές γραμμές, η θεραπεία ανανδαμιδίου μείωσε την έκφραση του EGFR, και πάλι με τρόπο μπλοκάρεται από rimonabant [5]. Δεδομένου του τοπικού προστατευτικός ρόλος του ενδοκανναβινοειδών στον προστάτη (βλέπε παραπάνω), η μελέτη αυτή αυξάνει την πιθανότητα ότι οι διαφορές στην σχετική έκφραση του CB

1 υποδοχείς και pEGFR στον ιστό του όγκου μπορεί να επηρεάσει την παθογένεση και την έκβαση της νόσου.

στο πανεπιστήμιο Umeå, έχουμε πρόσβαση σε μια μεγάλη σειρά από φορμόλη-σταθερό, έχει εμπεδωθεί με παραφίνη δείγματα των όγκων του προστάτη και μη κακοήθη ιστό που ελήφθησαν κατά τη διάγνωση από τους ασθενείς που υποβάλλονται σε διουρηθρική εκτομή για τις δυσκολίες ούρησης. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για έως και 23 χρόνια, σε πολλές περιπτώσεις από την ενεργό προσδόκιμου (προσεκτική αναμονή) μέχρι την εμφάνιση των μεταστάσεων, αυτό είναι το παράδειγμα της θεραπείας κατά το χρόνο [17]. Αυτό το υλικό επιτρέπει τη μελέτη όχι μόνο της σύνδεσης των βιοχημικών παραμέτρων με τη βαρύτητα της νόσου κατά τη διάγνωση, αλλά και του συλλόγου τους (και των πιθανών προγνωστικών χρησιμότητα) με συγκεκριμένες νόσους επιβίωσης. Αυτά τα δείγματα χρησιμοποιήθηκαν για τη μελέτη των επιθηλιακών όγκων pEGFR περιγράφεται παραπάνω [16], αλλά έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί από εμάς για τη διερεύνηση CB

ανοσοαντιδραστικότητα υποδοχέα 1 (CB

1IR) στον καρκίνο του προστάτη, όπου ένα επίπεδο έκφρασης υψηλό όγκου ήταν σχετίζεται με μια φτωχότερη συγκεκριμένες νόσους επιβίωση [18]. Έτσι, και οι δύο παράμετροι μετρήθηκαν στο ίδιο σετ ασθενούς, και σε μια απλή μήτρα συσχέτισης, παρατηρήσαμε ότι τα επιθηλιακά καρκινικά pEGFR και CB

1IR συσχετίζονταν σημαντικά [19]. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό αν οι δύο παράμετροι παρέχουν πρόσθετο ή εναλλακτικά επικαλυπτόμενες προγνωστικές πληροφορίες, και αν περιπτώσεις με διαφορετικά επίπεδα CB

1IR για ένα δεδομένο pEGFR-IR δείχνουν διαφορετικούς βαθμούς σοβαρότητας της νόσου κατά τη διάγνωση. Κατά συνέπεια, έχουμε εκ νέου ανάλυση των πρώτων στοιχείων από [16] και [18] για να απαντήσετε σε αυτές τις ερωτήσεις.

Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Η ηθική επιτροπή έρευνας στο πανεπιστήμιο Umeå νοσοκομείο (Περιφερειακό Ηθικά Διοικητικό συμβούλιο κριτική στη Umeå, Σουηδία) έχουν εγκριθεί από τις μελέτες και παραιτήθηκε από την ανάγκη για πληροφορημένη συναίνεση.

ασθενής υλικό και ανοσοχημεία

Η επιθηλιακά καρκινικά CB

1IR και pEGFR- βαθμολογίες IR που χρησιμοποιούνται στην παρούσα μελέτη ελήφθησαν από τη βάση δεδομένων μας, τα αρχικά δεδομένα για CB

1IR και pEGFR-IR έχει δημοσιευθεί προηγουμένως [16], [18]. Οι αναγνώστες που αναφέρεται σε αυτές τις εργασίες για μια λεπτομερή περιγραφή των δειγμάτων και ανοσοϊστοχημικές τεχνικές που χρησιμοποιούνται. Το ιστολογικό υλικό συλλέχθηκε στο Περιφερειακό Νοσοκομείο, Västerås, Σουηδία, μεταξύ 1975 και 1991, και οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν μέχρι κατασκευάστηκαν το 2003. μικροσυστοιχίες ιστών και γενικά μεταξύ 1 και 8 πυρήνες (συνήθως 5) (ιστού του όγκου) και 1- 4 πυρήνες (μη κακοήθης ιστός) θα μπορούσε να σκοράρει για την εν λόγω παράμετρος. CB

1IR βαθμολογήθηκε με βάση την ένταση (0 = απούσα μέχρι 3 = υψηλή ένταση) × διανομή, δίνοντας ένα εύρος 0-3. Η μέση τιμή για τους πυρήνες σκόραρε για ένα συγκεκριμένο ασθενή στη συνέχεια καταχωρούνται στη βάση δεδομένων. pEGFR βαθμολογήθηκε επίσης με βάση την ένταση και την κατανομή, αλλά στην περίπτωση αυτή η περιοχή ήταν 0-5. Και στις δύο περιπτώσεις, οι βαθμολογίες δόθηκαν από τους ερευνητές οι οποίοι ήταν τυφλοί με τα στοιχεία του ασθενούς.

Στατιστική αξιολογήσεις

Δέκτης που λειτουργούν χαρακτηριστικό (ROC) καμπύλες, αναλύσεις Kaplan-Meier επιβίωσης, οι συντελεστές συσχέτισης και χ

2 δοκιμές έγιναν με τη χρήση του στατιστικού πακέτου ενσωματωμένη στο πρόγραμμα υπολογιστή GraphPad Prism 5 για Macintosh (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA). Cox αναλύει αναλογικών κινδύνων παλινδρόμησης, διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Για τις αναλύσεις επιβίωσης, ένα γεγονός ορίστηκε ως ο θάνατος που οφείλεται στον καρκίνο του προστάτη (που φαίνεται στα σχήματα ως «†

σ»). Θάνατος από άλλες αιτίες λογοκρίθηκε, όπως ήταν οι περιπτώσεις όπου ο ασθενής ήταν ακόμα ζωντανός κατά την ημερομηνία της τελευταίας παρακολούθησης. Περιπτώσεις (n = 3), όπου η έκβαση της νόσου ήταν άγνωστη αποκλείστηκαν από τις αναλύσεις η επιβίωση. Η διάρκεια της εκδήλωσης επιβίωσης χωρίς ορίζεται ως ο χρόνος από τη διάγνωση μέχρι είτε την ημερομηνία θανάτου από καρκίνο του προστάτη, του θανάτου από άλλα αίτια, ή αν συμβεί κανένας θάνατος, μέχρι την ημερομηνία της τελευταίας παρακολούθησης.

Αποτελέσματα

Συσχέτιση του CB

1IR και pEGFR-IR σε δείγματα καρκίνου του προστάτη

από το σύνολο των 419 υποθέσεων στη βάση δεδομένων, 372 βαθμολογήθηκαν για CB όγκου

1IR [18 ] και 300 για όγκο pEGFR-IR [16]. Η ΚΤ

βαθμολογίες 1IR κυμαινόταν από 0-3 μονάδες (διάμεσος 2) και οι pEGFR-IR βαθμολογίες από 0-5 μονάδες (διάμεση 3,3). Η σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ΚΤ όγκου

1IR και ο όγκος pEGFR-IR στις 280 περιπτώσεις όπου βαθμολογήθηκαν και οι δύο παράμετροι (ρ του Spearman = 0,316, p

Είχαμε αναφερθεί στο παρελθόν ότι τόσο CB

1IR και pEGFR-IR σχετίζονται με τη βαρύτητα της νόσου κατά τη διάγνωση και με συγκεκριμένες νόσους επιβίωσης [16], [18] και ότι τα δύο μέτρα συσχετίζονται [19]. Η συσχέτιση αυτή θα μπορούσε να σημαίνει ότι οι δύο δείκτες ενεργούν απλώς ως εναλλακτική λύση προγνωστικοί δείκτες και ότι η χρησιμότητα ενός σε μια διαγνωστική δοκιμασία δεν θα βελτιωθεί με την προσθήκη του δεύτερου δείκτη. Στην πραγματικότητα, η παρούσα μελέτη δείχνει ότι παρέχουν προσθετική διαγνωστικές πληροφορίες, που μπορεί να είναι χρήσιμα.

2. Ποιες είναι οι επιπτώσεις της μελέτης για τους μηχανισμούς των ασθενειών;

Ο απλούστερος τρόπος για να εξετάσει τις συνέπειες της παρούσας μελέτης είναι να εξετάσει τα καρκινικά κύτταρα που είναι ευαίσθητα στις βλαπτικές επιδράσεις της ενεργοποίησης των υποδοχέων CB και εκείνων που δεν είναι. Σε ευαίσθητες κυτταρικές σειρές από διάφορους τύπους καρκίνου, η ενεργοποίηση των υποδοχέων CB οδηγεί σε μια ποικιλία διαφορετικών κυτταρικών γεγονότων, συμπεριλαμβανομένης της παρατεταμένης παραγωγή κηραμιδίου, μειωμένη έκφραση του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα και της μήτρας μεταλλοπρωτεάσης-2 και η παρατεταμένη ενεργοποίηση εξωκυτταρικό σήμα -σχετικών κινάση 1/2, με αποτέλεσμα την απόπτωση, η αναστολή της προσκόλλησης των όγκων, τη μετανάστευση και την αγγειογένεση [2], [23], [24].

In vitro

μελέτες που έγιναν σε κυτταρικές σειρές μαζί με δεδομένα από μικροσυστοιχίες ιστού είναι σύμφωνη με την πρόταση που μια τοπική ενδοκανναβινοειδούς τόνο ελέγχει την invasivity των κυττάρων καρκίνου του προστάτη [10] – [12], [19] (βλέπε εισαγωγή ). Από την άποψη αυτή, το ενδοκανναβινοειδούς σύστημα μπορεί να θεωρηθεί ως «κόφτης βλάβη» όχι μόνο στον καρκίνο του προστάτη [10] – [12], αλλά και σε άλλες δυνητικά επιβλαβείς καταστάσεις, όπως μετά από βλάβη των ιστών [25]. Αυτή η «περιορισμό της ζημιάς» μπορεί επίσης να εμφανιστεί σε κάποιες άλλες συμπαγείς όγκους, δεδομένου ό, τι σε ηπατοκυτταρικό καρκίνο, η χαμηλή CB

1 επιπτώσεων έκφραση του υποδοχέα αρνητικά κατά επιβίωσης [26], και ότι σε καρκίνο του παχέος εντέρου, απώλεια CB

1 υποδοχείς λόγω υπερμεθυλίωση του CB

περιοχή υποκινητή 1 υποδοχέα έχει αναφερθεί [27]. Ωστόσο, όπως «ζημία περιορισμού» μπορεί να αναιρεθεί από την υπερέκφραση των άλλων οδών προώθηση κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την επιβίωση. Ο υποδοχέας EGFR είναι συζευγμένη με μια σειρά από ενδοκυτταρικά συστήματα σηματοδότησης, όπως η Ras /Raf /ΜΑΡΚ και ΡΙ3Κ /Akt οδούς, οι οποίες επάγουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, η μετανάστευση και η αντίσταση στην απόπτωση [13], [14]. Σε κύτταρα C6 γλοιώματος αρουραίου, το επίπεδο της έκφρασης του συνδέτη EGFR αμφιρεγουλίνη είναι ένας παράγοντας που καθορίζει τον βαθμό αντίστασης των κυττάρων στους δηλητηριώδη αποτελέσματα των κανναβινοειδών [28]. Παρέκταση αυτό το εύρημα στον προστάτη (με όλες τις κατάλληλες προειδοποιήσεις που αφορούν διαφορετικούς τύπους καρκινικών κυττάρων και το μεγάλο βήμα μεταξύ καλλιεργημένα κύτταρα και ιστό του όγκου), μπορεί να υποστηριχθεί ότι η υπερέκφραση των υποκαταστατών EGFR, τον ίδιο τον υποδοχέα EGFR, και /ή το επίπεδο της ενεργοποίηση του EGFR θα μπορούσε να λειτουργήσει εναντίον της τοπικής προστατευτικό ενδοκανναβινοειδούς τόνο. Βεβαίως, αυτό θα ήταν σύμφωνο τόσο με το

in vitro

μελέτη που δείχνει ότι η ανανδαμίδη ρυθμίζει προς τα κάτω EGFR [5], και μπορεί να συμβάλει σε κάποιο βαθμό με την πιο σοβαρή μορφή της νόσου παρατηρείται κατά τη διάγνωση των ασθενών με υψηλής pEGFR-IR (Εικ. 4, η σύγκριση μεταξύ των ομάδων ΙΑ και ΙΙΑ). Όσον αφορά συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωση, υπάρχει σαφώς μια επίδραση της pEGFR για ολόκληρο το σύνολο δεδομένων (Πίνακας 1, Σχ. 3Α), αν και αυτό δεν φαίνεται για την ομάδα Gleason 6-7 και το στάδιο του όγκου 2 περιπτώσεις.

Η παρατήρηση στην παρούσα μελέτη ότι ένα υψηλό, παρά το χαμηλό, CB

1IR επιτείνει τις επιπτώσεις της pEGFR με τη σοβαρότητα της νόσου και το αποτέλεσμα είναι εκ πρώτης όψεως μάλλον δύσκολο να εξηγηθεί, δεδομένου ότι ένα υψηλό CB

έκφραση του υποδοχέα 1 θα αναμενόταν να είναι προστατευτικός, παρά επιζήμια. Ωστόσο, μια ελκυστική εξήγηση μπορούν να τυποποιηθούν επί τη βάσει των πρόσφατων δεδομένων από κύτταρα αστροκυτώματος [29], όπου η απόκριση στο κανναβινοειδή βρέθηκε να εξαρτάται από το επίπεδο έκφρασης των υποδοχέων CB. Οι συγγραφείς αυτοί έδειξαν σε χαμηλά επίπεδα έκφρασης υποδοχέα CB, η κυρίαρχη οδός σηματοδότησης ήταν μέσω Erk1 /2, και κανναβινοειδή που παράγονται απόπτωση, ενώ σε υψηλά επίπεδα έκφρασης, ένα δεύτερο μονοπάτι μεταγωγής σήματος μέσω Akt (α μονοπάτι επιβίωσης) έγινε κυρίαρχη, και η ικανότητα των κανναβινοειδών να παράγουν απόπτωση χάθηκε, εκτός αν Ακί σηματοδότησης αποκλείστηκε ταυτόχρονα [29]. Λαμβανόμενα μαζί, αυτά τα δεδομένα θα προτείνουν ότι η ικανότητα του ενδοκανναβινοειδών να δρουν ως ένα τοπικό ρυθμιστής περιορίζοντας την εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων θα μπορούσε να αντικατασταθεί από ένα αποτέλεσμα προ-επιβίωσης αυτών των τοπικών μεσολαβητών σε υψηλούς ρυθμούς έκφρασης υποδοχέα. Ένα μιτογονικό αποτέλεσμα των κανναβινοειδών σε κύτταρα LNCaP έχει αναφερθεί [9] και είναι πιθανό ότι αυτό μπορεί επίσης να σχετίζεται με το επίπεδο έκφρασης των υποδοχέων CB στα κύτταρα κάτω από τις συνθήκες που χρησιμοποιήθηκαν. Αυτή η υπόθεση βασίζεται στην ομολογουμένως εργασία με καλλιεργημένα κύτταρα, αλλά θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί μια υψηλή έκφραση του CB

1 υποδοχείς σχετίζεται με κακή συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωση τόσο του καρκίνου του προστάτη [18] και τον καρκίνο του παγκρέατος [30]. Σε τέτοιες περιπτώσεις, μια υψηλή έκφραση CB 1 υποδοχέα

επιδεινώνει τις δηλητηριώδεις (και μη-CB

1 υποδοχέα που σχετίζονται) αποτελέσματα που παράγονται από μια υψηλή δραστικότητα EGFR. Μια υψηλή έκφραση του φωσφορυλιωμένου Akt (pAkt-1) συνδέεται με μια φτωχότερη επιβίωση χωρίς υποτροπή στον καρκίνο του προστάτη [31], και θα ήταν σαφώς ενδιαφέρον να διερευνήσει κατά πόσον η έκφραση του CB

1 υποδοχέων συσχετίζεται με pAkt -1 σε προστάτη ιστό όγκου που λαμβάνονται κατά τη διάγνωση. Επιπλέον, θα ήταν ενδιαφέρον να προσδιορισθεί σε καλλιεργημένα κύτταρα που εκφράζουν υψηλά επίπεδα του CB

1 υποδοχείς αν η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη φωσφορυλίωση του EGFR, δεδομένου ότι αυτό θα παράσχει μια εξήγηση για την χαμηλή συχνότητα των περιπτώσεων με υψηλή CB

1IR /χαμηλή pEGFR-IR στην παρούσα μελέτη.

3. Κάνετε CB

1IR και pEGFR-IR έχουν διαγνωστικό δυναμικό;

Έχουμε υποστηρίξει στο παρελθόν ότι η βαθμολογία pEGFR μπορεί να είναι ένα χρήσιμο μέτρο για να βοηθήσει τις αποφάσεις θεραπεία για ασθενείς με Gleason σκορ 6 ή 7 [16]. Η παρούσα μελέτη θα προϋπόθεση ότι το συμπέρασμα κάπως, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ΚΤ

1IR έχει μεγάλη σημασία. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για το πλήρες σύνολο των δεδομένων, όπου τα 15 χρόνια ασθένεια-ειδικές επιβίωσης για ασθενείς με χαμηλή pEGFR-IR και CB

βαθμολογίες 1IR (Ομάδα Ia) είναι πολύ ευνοϊκή (85 ± 5%). Αντίθετα, οι ασθενείς με υψηλά εκφράσεις των δύο παραμέτρων (Ομάδα IIb) είχε μια πολύ κακή 15 έτος συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωση (7 ± 6%), με τους ασθενείς με υψηλό pEGFR-IR και χαμηλό CB

1IR (Ομάδα Πα) είναι το ενδιάμεσο (54 ± 7%). Αυτό, σε συνδυασμό με το γεγονός ότι τα δύο μέτρα παρέχουν πρόσθετες προγνωστικές πληροφορίες όχι μόνο μεταξύ τους αλλά κυρίως με αυτή που δίνεται από τις βαθμολογίες Gleason και το στάδιο του όγκου (Πίνακας 1) εγείρει την πιθανότητα ότι μπορεί να έχουν χρήσιμες διαγνωστική αξία στην υποβοήθηση αποφάσεις θεραπείας , η επιφύλαξη, βέβαια, είναι ότι άλλοι ερευνητές μπορούν να αναπαραγάγουν τα ευρήματά μας σε διαφορετικά δείγματα ασθενών και με διαφορετικά (αλλά εξίσου καλά επικυρωμένα) αντισώματα. Ωστόσο, μια πρακτική εμποδίζουν τη χρήση τους είναι ότι τα αποτελέσματα είναι ένα σύνθετο από ανοσοαντιδραστικών ένταση και την κατανομή, η οποία μπορεί να είναι άβολες σε κλινικό περιβάλλον. Αυτό που πρέπει να καθοριστεί είναι ο βαθμός στον οποίο τα αποτελέσματα μπορούν να απλοποιηθούν χωρίς να χάσουν διαγνωστική εξουσία τους. Έχουμε αρχίσει να διερευνήσει αυτό σε σχέση με το CB

1IR, και διαπίστωσε ότι η εκ νέου ανάλυση των επιλεγμένων πυρήνων για κάθε περίπτωση τη χρήση κυρίαρχο ένταση ως μέτρο αντί του σύνθετου βαθμολογίας έχει διατηρήσει μερικά από τα διαγνωστικά δύναμή της (συνεργασία με τη βαρύτητα της νόσου και αποτέλεσμα, καθώς και την ικανότητά του να παρέχει προστιθέμενη διαγνωστικές πληροφορίες αυτές που παρέχονται από το στάδιο του όγκου), ενώ η ικανότητά του να παρέχει προστιθέμενη διαγνωστικών πληροφοριών με εκείνη που προβλέπεται από το σκορ Gleason χάνεται (CJ Fowler, αδημοσίευτα ευρήματα). Ωστόσο, δεδομένης της σαφούς επιρροής των pEGFR-IR και CB

1IR με τη σοβαρότητα της νόσου και την έκβαση, μελέτες βελτιστοποίηση αυτούς τους δείκτες για κλινική χρήση είναι σαφώς δικαιολογημένη.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

CB

1IR ως προγνωστικός παράγοντας. Ένας χρήσιμος τρόπος για να εκτιμηθεί η προγνωστική αξία ενός βιοδείκτη είναι να επιλέξετε μια τιμή αποκοπής από ένα υποσύνολο των δεδομένων και, στη συνέχεια, την επικύρωση χρησιμοποιώντας ένα ξεχωριστό υποσύνολο δεδομένων (βλέπε [16], για παράδειγμα με pEGFR). Εδώ, τα 419 πρωτότυπα υποθέσεις ανατέθηκαν ένα τυχαίο αριθμό (με τη χρήση διαφορετικών τυχαίων συνόλων για CB

1IR και pEGFR-IR) και των μη επεξεργασμένων ασθενείς στην τυχαίο αριθμό που 1-279 και 280-419 χρησιμοποιήθηκαν ως δοκιμή και επικύρωση θέτει, αντίστοιχα. Ο πίνακας Α δείχνει την καμπύλη ROC (χρησιμοποιώντας ένα όριο 15 το χρόνο) για CB

1IR στο σετ δοκιμής, από το οποίο η βέλτιστη αποκοπής (δείκτης Youden, που δείχνεται ως ένα βέλος στο σχήμα) στο & gt? 2,3, δηλαδή το ίδιο όπως για το πλήρες σύνολο δεδομένων (βλέπε αποτελέσματα), επιλέχθηκε. Πάνελ Β και C δείχνουν Kaplan-Meier για το σύνολο ελέγχου που και επικύρωση, αντίστοιχα. †

p αναφέρεται στον αριθμό των υποθέσεων που έχασαν τη ζωή τους ως αποτέλεσμα του καρκίνου του προστάτη. Οι χ

2 τιμές που παρουσιάζονται στους πίνακες είναι από τη δοκιμή log rank (Cox-Mantel).