Αφηρημένο

αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (TKIs) έναντι EGFR και c-Met είναι αρχικά αποτελεσματικές όταν χορηγούνται μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) ασθενείς. Ωστόσο, οι συνολικές αποτελεσματικότητες των TKIs περιορίζεται λόγω της ανάπτυξης αντοχής φαρμάκου. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό για τη διαλεύκανση των μηχανισμών του EGFR και της αντίστασης c-Met ΤΚΙ ώστε να αναπτυχθούν περισσότερο αποτελεσματικές θεραπείες. κυτταρικές σειρές Μοντέλο H1975 NSCLC και H2170 χρησιμοποιήθηκαν για να μελετήσουν τις ομοιότητες και τις διαφορές των μηχανισμών αντίστασης EGFR /c-Met ΤΚΙ. κύτταρα H1975 είναι θετικά για τη μετάλλαξη Τ790Μ EGFR, το οποίο προσδίδει αντοχή σε τρέχουσες θεραπείες EGFR ΤΚΙ, ενώ H2170 κύτταρα είναι EGFR φυσικού τύπου. Προηγουμένως, H2170 κύτταρα έγιναν ανθεκτικά στην erlotinib EGFR ΤΚΙ και η SU11274 c-Met ΤΚΙ με έκθεση σε προοδευτικά αυξανόμενες συγκεντρώσεις ΤΚΙδ. Σε H2170 και H1975 ΤΚΙ-ανθεκτικά κύτταρα, βασικά πρωτεϊνών Wnt και mTOR βρέθηκαν να διαμορφώνεται διαφορικά. Wnt αισθητήριο σηματοδότηση, ενεργός β-κατενίνης ρυθμίζεται αυξητικά σε ΤΚΙ-ανθεκτικά κύτταρα H2170 σε σύγκριση με γονικά κύτταρα. GATA-6, ένας μεταγραφικός ενεργοποιητής του Wnt, βρέθηκε επίσης να ρυθμίζεται προς τα πάνω σε ανθεκτικά κύτταρα H2170. Σε ανθεκτικά κύτταρα H2170 erlotinib, προς τα πάνω ρύθμιση του ανενεργού ΟδΚ3β (ρ-ΟδΚ3β) παρατηρήθηκε, υποδεικνύοντας ενεργοποίηση του Wnt και mTOR μονοπάτια τα οποία άλλως παρεμποδίζεται από την ενεργό μορφή του. Ωστόσο, σε H1975 κύτταρα, Wnt ρυθμιστές όπως ενεργός β-κατενίνης, GATA-6 και π-ΟδΚ3β ρυθμίστηκαν προς τα κάτω. Πρόσθετα αποτελέσματα από ΜΤΤ δοκιμασίες κυτταρικής βιωσιμότητας έδειξαν ότι ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων H1975 δεν μειώθηκε σημαντικά μετά την αναστολή Wnt από XAV939, αλλά ο συνδυασμός της θεραπείας με everolimus (αναστολέας mTOR) και erlotinib οδήγησε σε συνεργιστική αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης. Έτσι, σε H2170 κύτταρα και H1975 κυττάρων, ταυτόχρονη αναστολή των βασικών πρωτεϊνών Wnt ή οδός mTOR εκτός από EGFR και c-Met μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την αντιμετώπιση του EGFR και την αντίσταση c-Met ΤΚΙ σε ασθενείς με NSCLC.

Παράθεση: Botting GM, Rastogi Ι, Chhabra G, Nlend Μ, Puri Ν (2015) Μηχανισμός Αντίστασης και Νέων Στόχοι διαμεσολάβησης Αντοχή σε EGFR και c-Met αναστολείς της τυροσινικής κινάσης σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 10 (8): e0136155. doi: 10.1371 /journal.pone.0136155

Επιμέλεια: Srikumar Π Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center & amp? Research Institute, Ηνωμένες Πολιτείες