Αφηρημένο

Καθώς οι όγκοι ξεπεράσουν την παροχή αίματος τους και να γίνουν οξυγόνο στερηθεί, θα στραφούν σε λιγότερο ενεργειακά αποδοτική αλλά και το οξυγόνο-ανεξάρτητο αναερόβιο μεταβολισμό της γλυκόζης. Ωστόσο, τα καρκινικά κύτταρα διατηρούν γλυκολυτικό φαινότυπο ακόμη και στις περιοχές της άφθονης παροχής οξυγόνου (Warburg αποτέλεσμα). Έχει υποτεθεί ότι το ανταγωνιστικό πλεονέκτημα που γλυκολυτικά κύτταρα πάρει πάνω αερόβια κύτταρα επιτυγχάνεται μέσω έκκριση του γαλακτικού οξέος, το οποίο είναι ένα υποπροϊόν της γλυκόλυσης. Δημιουργεί όξινο μικροπεριβάλλον γύρω από τον όγκο που μπορεί να είναι τοξικές σε φυσιολογικά σωματικά κύτταρα. Αυτή η αλληλεπίδραση μπορεί να θεωρηθεί ως δίλημμα ενός κρατουμένου: από την άποψη των μεταβολικών εξοφλήσεις, είναι καλύτερο για τα κύτταρα να συνεργαστούν και να γίνουν καλύτεροι ανταγωνιστές, αλλά ούτε κύτταρο έχει ένα κίνητρο για να αλλάξει μονομερώς το μεταβολικό στρατηγική της. Σε αυτή την εργασία μία νέα μαθηματική τεχνική, η οποία επιτρέπει τη μείωση κατά τα άλλα απείρως διαστάσεων σύστημα των χαμηλών διαστάσεων, χρησιμοποιείται για να καταδείξει ότι η αλλαγή του περιβάλλοντος μπορεί να πάρει τα κύτταρα από αυτήν την ισορροπία και ότι είναι συνεργασία η οποία μπορεί στην πραγματικότητα να οδηγήσει σε κυτταρικό πληθυσμό διάπραξη εξελικτική αυτοκτονίας

Παράθεση:. Kareva Ι δίλημμα (2011) φυλακισμένου στον Καρκίνο του μεταβολισμού. PLoS ONE 6 (12): e28576. doi: 10.1371 /journal.pone.0028576

Συντάκτης: Gonzalo G. de Polavieja, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο της Αριζόνα, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 19 Ιούλη του 2011? Αποδεκτές: 10 Νοεμβρίου του 2011? Δημοσιεύθηκε: 14 Δεκεμβρίου, 2011

Copyright: © 2011 Ιρίνα Kareva. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα έχει υποστηριχθεί από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών (NSF – Χορήγηση DMS – 0502349), την Εθνική Υπηρεσία Ασφαλείας (NSA – Χορήγηση H98230-06-1-0097), το Ίδρυμα Alfred T. Sloan και το Γραφείο του κοσμήτορας της Αριζόνα Κρατικό Πανεπιστήμιο. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Ο συγγραφέας έχει δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος μπορεί να θεωρηθεί ως μια μακρά εξελικτική διαδικασία μέσα σε ένα άτομο. Ακόμη και στις περιπτώσεις πιο σοβαρές βλάβες στο DNA, όπως αυτή βιώνεται από τους επιζώντες των ατομικών βομβαρδισμών στη Χιροσίμα και το Ναγκασάκι, δεν είναι μέχρι τις 50 s που θα μπορούσε κανείς να παρατηρήσει δραματική αύξηση των κρουσμάτων καρκίνου [1]. Κατεστραμμένα κύτταρα, ανεξάρτητα από τις ιδιότητες που μπορεί να έχουν αποκτήσει, θα πρέπει να επιβιώσουν και να πολλαπλασιαστούν στον ιστό, που ανταγωνίζονται με τα σωματικά κύτταρα για χώρο και θρεπτικά συστατικά.

Καθώς οι πρωτογενείς αυξήσεις του όγκου σε μέγεθος, τα κύτταρα ξεπεράσουν παροχή αίματος τους, έτσι επίσης, να χάσει την πρόσβαση σε οξυγόνο. Αυτό οδηγεί σε κύτταρα σε υποξικές περιοχές μεταγωγή από αερόβιο μεταβολισμό σε γλυκόλυση, μια λειτουργία του μεταβολισμού της γλυκόζης που είναι λιγότερο ενεργειακά αποδοτική, αποδίδοντας 2 ATPs αντί του περίπου 30, αλλά αυτό είναι πιο γρήγορα και, το σημαντικότερο, χωρίς περιορισμούς από το οξυγόνο. Ωστόσο, τα καρκινικά κύτταρα συχνά συνεχίζουν μεταβολίζουν άνθρακα glycolytically ακόμη και στις περιοχές της άφθονης παροχής οξυγόνου [2] – [4]. Αυτό έχει γίνει γνωστό ως Warburg αποτέλεσμα, το όνομά του από μια γερμανική βιοχημικός Otto Warburg, ο οποίος ήταν ο πρώτος για να παρατηρήσει πάνω από πενήντα χρόνια πριν, [5]. Η επιλογή των μεταβολικών στρατηγική δεν προέρχεται από απώλεια της λειτουργίας των μιτοχονδρίων – αυτό έχει διαπιστώσει ότι η συντριπτική πλειοψηφία των καρκινικών κυττάρων έχουν πλήρως λειτουργικά μιτοχόνδρια [6], και η ζημιά που θα μπορούσε να συμβαίνει είναι αναστρέψιμη [7]

.

από την άποψη της φυσικής επιλογής, έχει υποτεθεί ότι, αν και η γλυκόλυση είναι ενεργειακά αποδοτική, γαλακτικό οξύ που εκκρίνεται ως υποπροϊόν της γίνεται τοξική στους υγιείς ιστούς, καθιστώντας έτσι γλυκολυτικά κυττάρων καλύτερα ανταγωνιστές με κόστος είναι αποτελεσματική καταναλωτές [8], [9]. Ωστόσο, ένα μόνο κύτταρο δεν είναι πιθανό να εκκρίνουν αρκετά γαλακτικό οξύ για να προκαλέσει σημαντικές αλλαγές στην μικροπεριβάλλον του, δηλαδή, δεν μπορεί να παράσχει αρκετό «δημόσια αγαθά» προς όφελος όλων [10]. Ο πυρήνας πληθυσμός γλυκολυτικών κυττάρων πρέπει να είναι αρκετά μεγάλο για να κερδίσουν αυτό το ανταγωνιστικό πλεονέκτημα. Προτείνεται εδώ είναι ένα παιχνίδι-θεωρητική προσέγγιση για την αντιμετώπιση του ζητήματος του πώς θα μπορούσε να προκύψει ένα τέτοιο πληθυσμό.

Θεωρία Παιγνίων στο κελί του μεταβολισμού

Όπως συμφέρουσα ως γλυκόλυση μπορεί να είναι σε καρκινικά κύτταρα ως ομάδα, ένα γλυκολυτικό κυττάρων δεν είναι αρκετό για να παράγει αρκετό γαλακτικό οξύ για να γίνει ένας επιτυχημένος ανταγωνιστής. Αρκετά κύτταρα πρέπει να επιλέξετε αυτή τη μεταβολική στρατηγική, προκειμένου για την ομάδα ως σύνολο να λάβει το ανταγωνιστικό πλεονέκτημα. Ωστόσο, δεν είναι προς το συμφέρον του κάθε μεμονωμένου κυττάρου να μεταβολίζει glycolytically άνθρακα, εάν όλα τα άλλα κύτταρα που μεταβολίζουν αερόβιες συνθήκες. Δεν θα εκκρίνουν αρκετό γαλακτικό οξύ για να ανταγωνιστεί με επιτυχία τους και την ίδια στιγμή, θα πάρει περίπου 15 φορές λιγότερη ενέργεια.

Σε αυτό το πλαίσιο, το πρόβλημα γίνεται μια έκδοση του διλήμματος multi-player κρατουμένου. Υπάρχουν δύο μεταβολικές στρατηγικές: αερόβια, η οποία αποδίδει 30 ATPs ανά γλυκόζης και καμία γαλακτικό οξύ, και γλυκολυτικά, η οποία αποδίδει 2 ATPs ανά γλυκόζη αλλά αποδίδει κάποια γαλακτικό οξύ. Η ποσότητα του γαλακτικού οξέος που παράγεται από ένα μόνο κύτταρο γλυκολυτικό είναι ασήμαντη για να προκαλέσει οποιαδήποτε ζημιά σε σωματικά κύτταρα. Το γαλακτικό οξύ που εκκρίνεται από διάφορα κύτταρα είναι αρκετό για να μετατοπίσει ενεργητικός αμοιβές, η οποία θα μπορούσε εν μέρει να οφείλεται σε όχι μόνο μειώνονται σε ανταγωνισμό, αλλά και στο γεγονός ότι ενδοκυτταρικά αποθέματα θρεπτικών ουσιών των κυττάρων μπορούν να ανακυκλωθούν και έτσι χρησιμοποιούνται από γειτονικά κύτταρα [11 ], [12]. Για παράδειγμα, εμείς σήμερα υποθέσουμε 2 παίκτες, αλλά στην πραγματικότητα πολλά περισσότερα θα πρέπει να συνεργαστούν για να πάρετε αυτό το αποτέλεσμα «δημόσια αγαθά» [10]. Αυτό γίνεται ένα παιχνίδι δίλημμα των φυλακισμένων και αν η πληρωμή για τα δύο κύτταρα είναι μεγαλύτερη όταν και οι δύο επιλέξουν το γλυκολυτικό στρατηγική, δηλαδή, αν [30 ATP & lt? 2 + τοξικότητα + μείωση του ανταγωνισμού]. Στην περίπτωση αυτή, η αερόβια-αερόβια ισορροπία είναι στην πραγματικότητα μια σταθερή ισορροπία αυτού του παιχνιδιού, δηλαδή, δεν υπάρχει κυψελίδα έχει κίνητρο να αλλάξει μονομερώς το μεταβολικό στρατηγική της [13], [14]. Έτσι, από την άποψη της μεταβολικής δραστηριότητας, μπορεί κανείς να υποστηρίξει ότι η αερόβια κύτταρα είναι στην πραγματικότητα σε μια εξελικτικά σταθερή κατάσταση [15], και έτσι ο ιστός δεν μπορεί να «εισβάλει» από γλυκολυτικό κλώνους.

Ωστόσο, «γλυκολυτικά εισβολές» συμβαίνουν καθώς τα κύτταρα Warburg μεταναστεύουν έξω του πρωτογενούς όγκου στο νέο περιβάλλον που αποτελείται κυρίως από τα αερόβια κύτταρα, όπου θεωρητικά θα πρέπει να έχει κανένα πλεονέκτημα σε συνεχιζόμενη να μεταβολίζει τη γλυκόζη glycolytically. Μια εξήγηση για αυτό το φαινόμενο θα μπορούσε να είναι ότι στην πραγματικότητα μεταναστεύουν σε ομάδες αρκετά μεγάλη για να παράγει αρκετό γαλακτικό οξύ για όλους να λαμβάνουν επαρκή «δημόσια αγαθά» όφελος.

Ένας άλλος (ίσως συμπληρωματικά) εξήγηση προέρχεται από την οικολογία εισβολή, και ιδιαίτερα από το έργο του Ντέιβιντ Tilman, ο οποίος υποστήριξε ότι εισβολές ξενικών ειδών είναι σε μεγάλο βαθμό διευκολύνεται όταν υπάρχουν διαθέσιμες στο βιότοπο στόχο για τους εισβολείς να χρησιμοποιήσουν περίσσεια πόρων [16], [17]. Στην περίπτωση της αερόβιας και της γλυκόλυσης κύτταρα, εάν υπάρχουν αρκετοί πόροι στο περιβάλλον μέσα στο οποίο το κύτταρο μεταναστεύει έξω για, στη συνέχεια, ένα γλυκολυτικό κύτταρο δεν θα χρειάζεται πλέον να νοιάζονται για μεταβολική αναποτελεσματικότητα του. Δηλαδή, από την άποψη της εξοφλήσεις κάθε μεταβολικού στρατηγικής, αν το περιβάλλον, στο οποίο οι παίκτες αλληλεπιδρούν, αλλαγές επαρκώς, γλυκολυτικό εισβολή καθίσταται δυνατή.

Για να ελέγξει την υπόθεση αυτή, προτείνεται ένα μαθηματικό μοντέλο. Η αλλαγή στη σύνθεση του πληθυσμού των κυττάρων τα οποία διαφέρουν κατά την επιλογή των μεταβολικών στρατηγικής (γλυκόλυση vs οξειδωτική φωσφορυλίωση) σε απόκριση στην αυξημένη εισροή άνθρακα παρακολουθείται χρησιμοποιώντας ένα σύστημα συνήθων διαφορικών εξισώσεων. Στο μοντέλο, η ανάπτυξη των αερόβιων κυττάρων περιορίζεται τόσο από άνθρακα και οξυγόνο, ενώ τα γλυκολυτικά κύτταρα συγκρατούνται μόνο από άνθρακα. Οι επιδράσεις των μεταβολών στις διαθεσιμότητα οξυγόνου, τα ποσοστά πρόσληψης γλυκόζης, φυσικά ποσοστά κυτταρικού θανάτου, τα ποσοστά ανάπτυξης των κυττάρων, καθώς και την αρχική σύνθεση του κυτταρικού πληθυσμού αξιολογούνται.

Υλικά και Μέθοδοι

Μοντέλο Περιγραφή

Ας υποθέσουμε ότι κάθε κύτταρο χαρακτηρίζεται από μία τιμή της παραμέτρου, που αντιπροσωπεύει την αναλογία του συνολικού άνθρακα που χρησιμοποιείται αερόβια, αφήνοντας έτσι αποτελεσματικά αναλογία του συνολικού άνθρακα για κατανάλωση μέσω γλυκόλυση? τότε σημαίνει ένα σύνολο όλων των κυττάρων τα οποία χαρακτηρίζονται από ένα σταθερό κληρονομικές τιμή της παραμέτρου. Το συνολικό μέγεθος του πληθυσμού στη συνέχεια λαμβάνεται για να είναι αν ο αριθμός των πιθανών τιμών της είναι πεπερασμένο και αν είναι άπειρη

Η γλυκόλυση είναι λιγότερο αποδοτική και μεταβολικά περιορίζεται μόνον από παροχή γλυκόζης, που συμβολίζεται με.? αερόβιο μεταβολισμό είναι πιο αποτελεσματική, αλλά είναι περιορισμένη τόσο από τη διαθεσιμότητα του άνθρακα και με την παροχή οξυγόνου, το οποίο λογίζεται με την παράμετρο. Κάθε κύτταρο χαρακτηρίζεται έτσι από τη δική εγγενή αξία της, επιτρέποντας να διαμορφώσει ετερογένεια του πληθυσμού σε σχέση με το μεταβολικό στρατηγική

Υπάρχουν δύο τύποι του άνθρακα που λαμβάνονται υπόψη στο μοντέλο:. Εξωκυττάριο άνθρακα και ενδοκυτταρική άνθρακα. Εξωκυτταρική άνθρακα αναπληρώνονται στο μικροπεριβάλλον του ιστού μέσω εισροή αίματος και επίσης ανακυκλώνεται από ενδοκυτταρικά αποθέματα των κυττάρων τα οποία έχουν πεθάνει [11], [12]. Καταναλώνεται από τα κύτταρα, όλο και ενδοκυτταρική άνθρακα, με βάση τις διαφορές μεταξύ των συγκεντρώσεων και. Διαφορετικά κύτταρα μπορούν να καταναλώνουν άνθρακα σε διαφορετικούς ρυθμούς: γλυκολυτικά κύτταρα πάρετε λιγότερη ενέργεια ανά ένα μόριο γλυκόζης, αλλά το ποσοστό τους πρόσληψης του άνθρακα είναι πολύ μεγαλύτερη λόγω της προς τα πάνω ρύθμιση των μεταφορέων γλυκόζης στην κυτταρική μεμβράνη [18]. Αυτό εξηγείται από την παράμετρο. Η καταναλώνεται εξωκυτταρικό άνθρακα στη συνέχεια μεταβολίζεται από τα κύτταρα? η υψηλότερη απόδοση του μεταβολισμού από την αερόβια κύτταρα εξηγείται από την παράμετρο.

Λαμβάνοντας υπόψη όλες αυτές τις υποθέσεις, το μοντέλο γίνεται Σύστημα (1)

Ένα λεπτομερές μοντέλο παραγωγή δίδεται στο προσάρτημα S1. Η περίληψη και περιγραφή όλων των παραμέτρων δίνεται στον Πίνακα 1, και η γενική επισκόπηση του προτεινόμενου μηχανισμού δίνεται στο σχήμα 1.

Η

Κάθε κλώνος κυττάρων προσπαθεί να μεγιστοποιήσει γυμναστήριο του με το μεταβολισμό της γλυκόζης είτε αερόβια ή glycolytically. Ανάλογα με την αρχική σύνθεση του πληθυσμού, για τις εγγενείς ρυθμούς ανάπτυξης και το θάνατο, και την ποσότητα του άνθρακα είναι διαθέσιμα, οι κλώνοι επιλέγονται ανάλογα με το ποια στρατηγική μεταβολικό μεγιστοποιεί το συνολικό ποσοστό αύξησης τους ανά κύτταρο, που αντικατοπτρίζεται μέσα από την αξία του. Οι σχετικές θέσεις των δύο καμπύλες ανάπτυξης σε σχέση με τη διαθεσιμότητα των πόρων που φαίνεται στο Σχήμα 2.

Οι ρυθμοί ανάπτυξης για αερόβια (στερεά μπλε γραμμή) και γλυκολυτικό (, διακεκομμένες γραμμές) οι κυτταρικοί κλώνοι σύγκριση για διαφορετικές αρχικές καταστάσεις της το μικροπεριβάλλον (ποσότητα πόρων και την ποσότητα του οξυγόνου και διαφορετικών σχετικών εγγενείς ρυθμούς ανάπτυξης και. μπορεί κανείς να δει ότι οι διαφορετικοί τύποι κλώνου έχουν υψηλότερη καταλληλότητα ως προς το άλλο, ανάλογα με άνθρακα () και τη διαθεσιμότητα του οξυγόνου () και τις τιμές των εγγενών παραμέτρων και.

η

ετερογένεια του πληθυσμού Μοντελοποίηση

σε μια ετερογενή πληθυσμό, όπου το κάθε κύτταρο χαρακτηρίζεται από τη δική του αξία της παραμέτρου, ο μέσος αριθμός των γλυκολυτικών κλώνων είναι μια δυναμική μεταβλητή που μπορεί να αλλάξει με την πάροδο του χρόνου . ως εκ τούτου, η σύνθεση ενός ετερογενούς πληθυσμού κυττάρων θα αλλάξει επίσης, ως αποτέλεσμα της δυναμικής των άλλων μεταβλητών και θα είναι διαφορετική ανάλογα με αρχικές συνθήκες, οι τιμές των παραμέτρων, καθώς και η αρχική κατανομή των κλώνων στον πληθυσμό. (Σημείωση: στην τρέχουσα διαμόρφωση, Σύστημα (1) είναι ένα απείρως διαστάσεων σύστημα εξισώσεων Ωστόσο, μπορεί να μειωθεί σε finitely διαστάσεων σύστημα εξισώσεων μέσω προσθήκης δύο εξισώσεις Keystone Οι λεπτομέρειες της μετατροπής που περιγράφεται στο.. προσάρτημα S2? περαιτέρω αναφορές σχετικά με τη μέθοδο μπορεί να βρεθεί στο [19])

Σύστημα (1) λύθηκε αριθμητικά χρησιμοποιώντας Matlab R2010a κατά τέτοιο τρόπο ώστε να αξιολογούνται, πως η σύνθεση του πληθυσμού, παρακολουθούνται μέσω, αλλαγές πάροδο του χρόνου ως απάντηση στην αυξανόμενη εισροή εξωκυττάριου άνθρακα, που επιτυγχάνεται με τη συστηματική αύξηση της παραμέτρου (εξωτερική εισροή άνθρακα). Οι αλλαγές στο περιβάλλοντα πλούσια σε άνθρακα αξιολογήθηκαν επίσης σε σχέση με τις αλλαγές στα επίπεδα οξυγόνου (παράμετρος), γλυκόζη τα ποσοστά πρόσληψης (μεταβαλλόμενη σχέση μεταξύ των παραμέτρων και), τα ποσοστά ανάπτυξης (και) και φυσικά τα ποσοστά θανάτου (παράμετρος).

Αποτελέσματα

η αρχική κατανομή των κλώνων εντός του πληθυσμού ελήφθη να περικοπεί εκθετική με παράμετρο περιορίζεται στο διάστημα, και λοξή προς, δηλαδή, έτσι ώστε η μεγάλη πλειοψηφία των κυττάρων στον αρχικό πληθυσμό είναι αερόβια. Αυτό γίνεται για να λαμβάνονται υπόψη οι διαφορές στην πρόσβαση στο οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά, ως αποτέλεσμα της ελαφρές διακυμάνσεις απόσταση από τα αιμοφόρα αγγεία. Οι αρχικές συνθήκες και τιμές παραμέτρων που χρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό των αριθμητικών λύσεων συνοψίζονται στον Πίνακα 2, εκτός εάν υποδεικνύεται διαφορετικά.

Η

Τα αποτελέσματα όλων των υπολογισμών παρουσιάζονται με τη βοήθεια τεσσάρων τύπων γραφημάτων. Ο πρώτος τύπος γραφήματος απεικονίζει τις αλλαγές στην αναλογία των γλυκολυτικό κυττάρων στον πληθυσμό την πάροδο του χρόνου κάτω από διακύμανση των παραμέτρων που αντιπροσωπεύουν τις εγγενείς ιδιότητες των κυττάρων (πολλαπλασιασμός, ο θάνατος, τα ποσοστά πρόσληψης των πόρων, κλπ). Στο δεύτερο τύπο του γραφήματος, η εξωτερική εισροή άνθρακα είναι ποικίλη και η τιμή του καταγράφεται σε ως οι τιμές των εγγενών παραμέτρων είναι ποικίλες. Αυτό γίνεται για να μετρήσει ομοιόμορφα τα αποτελέσματα των αλλαγών σε εξωτερικούς παράγοντες (θρεπτικά συστατικά διαθεσιμότητας) στο γλυκολυτικό επέκταση? χρονικό σημείο επιλέγεται αυθαίρετα. Ο τρίτος τύπος γραφήματος είναι ένα 3-διαστάσεων αναπαράσταση του πώς οι αλλαγές πάροδο του χρόνου κάτω από διαφορετικές τιμές της. Τέλος, ο τέταρτος τύπος γραφική παράσταση απεικονίζει την μεταβολή στην κατανομή των κλώνων σε σχέση με την επιλογή της στρατηγικής, την πάροδο του χρόνου.

Κατά αξιολογήθηκαν πρώτα οι επιδράσεις των μεταβολών σε ενδογενή ποσοστά ανάπτυξης (βλέπε Σχήμα 3). Μπορεί να παρατηρηθεί ότι, ενώ, φυσικά, τα υψηλότερα ποσοστά αύξησης της αναερόβιας κύτταρα θα οδηγήσει πάντα σε αυξημένο ποσοστό των γλυκολυτικό κυττάρων στον πληθυσμό (Σχήμα 3α), οι αυξήσεις στις τιμές των εξωτερικών εισροών άνθρακα επιταχύνει αυτή τη διαδικασία δραματικά (Σχήμα 3β-δ) .

(α) Αλλαγές στο μέσο αριθμό των γλυκολυτικών κυττάρων πάροδο του χρόνου για, (β) σε για ποικίλες 5-600, αξιολογούνται για την (γ) αλλαγές στην πάροδο του χρόνου σε σχέση με τις διαφορές μέσα για (d ) αλλαγές στην πάροδο του χρόνου σε σχέση με τις διαφορές μέσα για.

η

Τα αποτελέσματα της διαθεσιμότητας οξυγόνου, λογιστικοποιούνται με την παράμετρο, αξιολογήθηκαν στο Σχήμα 4, και ειδικότερα, το ζήτημα του κατά πόσον η στέρηση οξυγόνου θα έχει περισσότερο ή λιγότερο επίδραση στην γλυκολυτικό επέκταση από την αυξημένη εισροή του άνθρακα. Όπως αναμενόταν, χαμηλότερος οδήγησε σε ταχύτερη ανάπτυξη των γλυκολυτικών κυττάρων (Σχήμα 4α). Ωστόσο, οι αυξήσεις στην εισροή άνθρακα οδήγησε σε σχεδόν όσο γλυκολυτικών επέκτασης όπως προκαλείται από τη στέρηση οξυγόνου (Σχήμα 4β-d), η οποία προτείνει ότι υπό διατροφικά ευνοϊκές συνθήκες οφέλη της γλυκόλυσης πράγματι υπερβαίνουν τα μειονεκτήματά του.

( α) Αλλαγές στο μέσο αριθμό των γλυκολυτικών κυττάρων συναρτήσει του χρόνου για το (β) σε για κυμαινόταν από 5 έως 600, αξιολογήθηκαν για (γ) μεταβολές στην πάροδο του χρόνου σε σχέση με διαφορές στην για το (δ) αλλαγές στην πάροδο του χρόνου σε σχέση με τις διαφορές μέσα για.

η

στη συνέχεια, αξιολογήθηκαν οι επιπτώσεις στην αλλαγή των ποσοστών θανάτου φυσικών κυττάρων. Είναι ενδιαφέρον ότι, μειώνοντας την τιμή της παραμέτρου που πράγματι επιβραδυνθεί γλυκολυτικά διαστολής (Σχήμα 5). Δηλαδή, τα χαμηλότερα ποσοστά θανάτου είναι στην πραγματικότητα λιγότερο ευνοϊκά για γλυκολυτικό κύτταρα σε αυτό το στάδιο της ανάπτυξης του όγκου. Αυτή η επίδραση θα μπορούσε να οφείλεται στο γεγονός ότι τα υψηλότερα ποσοστά κυτταρικού θανάτου συνεπάγεται μεγαλύτερο κύκλο εργασιών των κυττάρων εντός του πληθυσμού, έτσι στην πραγματικότητα την επιτάχυνση της επιλεκτικής διαδικασίας. Χαμηλότερα ποσοστά θανάτου αντιθέτως να προκαλέσει καθυστέρηση στην εξέλιξη της εξελικτικής διαδικασίας.

(α) Αλλαγές στο μέσο αριθμό των γλυκολυτικών κυττάρων συναρτήσει του χρόνου για το (β) σε για κυμαινόταν από 5 έως 600, αξιολογήθηκαν για (γ) αλλαγές στην πάροδο του χρόνου σε σχέση με τις διαφορές μέσα για (δ) αλλαγές στην πάροδο του χρόνου σε σχέση με τις διαφορές μέσα για.

Η

Οι επιπτώσεις των διαφορών σε θρεπτικά συστατικά ρυθμούς πρόσληψης αξιολογήθηκαν, δεδομένου ότι τα καρκινικά κύτταρα έχουν παρατηρηθεί να καταναλώνουν εξωκυτταρικό άνθρακα πολύ πιο γρήγορα από την αερόβια κύτταρα, με τα ποσοστά πρόσληψης μεταξύ των δύο τύπων που διαφέρουν όσο 10-20 φορές [18]. Το ερώτημα εδώ είναι αν θετική ρύθμιση των μεταφορέων γλυκόζης θα ήταν αρκετό για να δώσει τα καρκινικά κύτταρα σημαντικά μεγαλύτερη επιλεκτικό πλεονέκτημα, όλα τα υπόλοιπα είναι ίσα. Μπορεί να παρατηρηθεί στην Εικόνα 6 η οποία ακόμη και τριάντα φορές αύξηση στα ποσοστά της πρόσληψης γλυκόζης από τα γλυκολυτικά κύτταρα δεν κάνει μεγάλη διαφορά σε σχέση με το πότε θα συμβεί ακριβώς η ταχεία αύξηση της μέσης του. Ωστόσο, έχει αυξήσει την μέγιστη τιμή που επιτυγχάνεται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις γλυκόζης. Αυτό υποδηλώνει ότι η θετική ρύθμιση των μεταφορέων γλυκόζης στο γλυκολυτικό κύτταρα είναι μια προσαρμογή και όχι η κινητήρια δύναμη πίσω από Warburg αποτέλεσμα, και ως εκ τούτου, οι θεραπείες που στοχεύουν μεταφορέων γλυκόζης θα μπορούσε πιθανότατα να μην είναι πολύ αποτελεσματική.

(α) Αλλαγές στο μέσο αριθμό των γλυκολυτικό κύτταρα πάροδο του χρόνου για (σημειώστε την κλίμακα στον άξονα-Υ) (β) για ποικίλες 5-600, αξιολογούνται για (σημειώστε την κλίμακα στον άξονα-Υ) (γ) αλλαγές στην πάροδο του χρόνου σε σχέση με τις διαφορές μέσα για , (δ) αλλαγές στην πάροδο του χρόνου σε σχέση με τις διαφορές μέσα για.

η

Μοντελοποίηση εξελικτική αυτοκτονίας

Μέχρι τώρα έχουμε εστιάσει μόνο στο ζήτημα του κατά πόσον η αυξημένη διαθεσιμότητα των θρεπτικών ουσιών μπορεί στην πραγματικότητα να επιτρέψει ο πληθυσμός των γλυκολυτικών κυττάρων για την επέκταση παρά τη μεταβολική αναποτελεσματικότητα της γλυκόλυσης. Τώρα, θα θέλαμε να εξετάσει μια υπόθεση, όταν η αύξηση του αριθμού των γλυκολυτικό κυττάρων στον πληθυσμό παράγει αρκετό γαλακτικό οξύ να είναι τοξικά για τα αερόβια κύτταρα. Αυτό εξηγείται με την προσθήκη ενός επιπλέον όρος θάνατο με την εξίσωση που περιγράφει τη δυναμική του κυτταρικού πληθυσμού, καθώς και ένα επιπλέον όρος εισροή στην εξίσωση για τις αλλαγές στη συγκέντρωση του εξωκυτταρικού άνθρακα, που αντιπροσωπεύουν άνθρακα που ανακυκλώνονται μέσω των κυτταρικών θάνατος. Σε Σχήμα 7 μπορεί κανείς να δει ότι υπό δεδομένη τιμές των παραμέτρων, ο πληθυσμός αυξάνει αρχικά σε μέγεθος, αλλά και το ποσοστό των γλυκολυτικών κυττάρων φθάνει, η τοξικότητα από γαλακτικό οξύ καθίσταται υψηλότερο από τα ποσοστά κυτταρικής ανάπτυξης. Αυτό μπορεί να ερμηνευθεί ως κύτταρα διαπράττουν εξελικτική αυτοκτονίας μέσα είναι υπερβολικά αποτελεσματικών ανταγωνιστών.

Τροχιές απεικονίζουν (α) οι μεταβολές στην μέση τιμή των γλυκολυτικό κυττάρων στον πληθυσμό (β) εξωκυτταρικό άνθρακα, (γ) ενδοκυτταρικό άνθρακα , (δ) το συνολικό μέγεθος του πληθυσμού την πάροδο του χρόνου και (ε) την κατανομή των κυτταρικών κλώνων αλλάζει την πάροδο του χρόνου.

η

Συζήτηση

από τη σκοπιά της θεωρίας των παιγνίων, τα καρκινικά κύτταρα είναι παίζοντας ένα παιχνίδι δίλημμα φυλακισμένου τόσο σωματικά κύτταρα και με το άλλο. Αν δεν υπάρχουν περιορισμοί σχετικά με τη διαθεσιμότητα του οξυγόνου, δηλαδή, καμία σοβαρή πίεση για να επιλέξετε μία στρατηγική μεταβολικές έναντι των άλλων, τότε τα κέρδη για αερόβια και γλυκολυτικά κύτταρα μετρώνται σε όρους αποδοτικότητας του μεταβολισμού (να πάρει περισσότερη ενέργεια ανά ίδια ποσότητα γλυκόζης) και ανταγωνιστική ικανότητα (δημιουργώντας ένα μικροπεριβάλλον που θα είναι τοξικό για τους ανταγωνιστές). Τα Είναι δύο κύτταρα που παίζουν το παιχνίδι των δίλημμα φυλακισμένου, τότε μπορεί κανείς να δει τη χρήση αερόβιο μεταβολισμό ως «αποκάλυψη» και γλυκολυτικό ως «συνεργαζόμενοι» – τα κύτταρα θα πάρει το ανταγωνιστικό πλεονέκτημα μόνο αν αρκετά από αυτά συνεργάζονται. Ωστόσο, η σταθερή ισορροπία για το παιχνίδι του δίλημμα φυλακισμένου είναι και για τους δύο παίκτες να αποστατήσουν, δηλαδή, για όλα τα κύτταρα να χρησιμοποιούν αερόβιο μεταβολισμό.

Στη συγκεκριμένη περίπτωση δεν μπορεί κανείς να αλλάξει εγγενή απολαβές για τους παίκτες, δηλαδή, η ποσό της ATP που κάθε κύτταρο λαμβάνει όταν μεταβολίζει τη γλυκόζη αερόβια ή glycolytically. Ωστόσο, μπορεί κανείς να αλλάξει το περιβάλλον στο οποίο αυτά αλληλεπιδρούν με τέτοιο τρόπο ώστε να ελαχιστοποιούνται τα μειονεκτήματα της χρήσης του «συνεταιρισμό» στρατηγική. Ένας τέτοιος τρόπος είναι να παρέχει επαρκείς πόρους για τα αναερόβια κύτταρα δεν πρέπει να παρεμποδίζεται από την αναποτελεσματικότητα της γλυκόλυσης.

Για να διερευνηθεί κατά πόσο η αύξηση της ποσότητας των διαθέσιμων θρεπτικών συστατικών μπορεί στην πραγματικότητα να ωθήσει τα κύτταρα έξω από το σταθερό ισορροπία, ένα μαθηματικό μοντέλο προτείνεται για την παρακολούθηση της μεταβολής της σύνθεσης ενός παραμετρικά ετερογενούς πληθυσμού σε σχέση με την επιλογή των μεταβολικών στρατηγικής, δηλαδή, αερόβια ή γλυκολυτικά μεταβολισμό. Το μοντέλο είναι ένα τρισδιάστατο σύστημα συνήθων διαφορικών εξισώσεων με βάση ένα μαθηματικό μοντέλο ενός συστήματος chemostat [20]. Υπάρχουν τρεις μεταβλητές κατάστασης που φυλάσσονται κομμάτι της: τη συγκέντρωση του εξωκυττάριου άνθρακα, το οποίο συνεχώς ανανεώνεται από κάποια εξωτερική πηγή και καταναλώνεται βάσει της διαφοράς των συγκεντρώσεων μεταξύ έξτρα και ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις? συγκέντρωση του ενδοκυτταρικού άνθρακα, η οποία μεταβολίζεται πιο αποτελεσματικά από τα αερόβια κύτταρα? και ένας ετερογενής κυτταρικός πληθυσμός αποτελείται από αερόβια και γλυκολυτικής κύτταρα. Η ανάπτυξη των αερόβιων κυττάρων μοντελοποιείται με τέτοιο τρόπο ώστε να περιορίζεται τόσο από άνθρακα και διαθεσιμότητα οξυγόνου. Η ανάπτυξη των κυττάρων γλυκολυτικών συγκρατείται αποκλειστικά από άνθρακα. Parametric ετερογένεια μέσα στο σύστημα συλλαμβάνεται από την παραδοχή ότι κάθε κλώνος κυττάρου χαρακτηρίζεται από την εγγενή αξία της παραμέτρου, η οποία μπορεί να κυμαίνεται από 0 έως 1. Η αρχική κατανομή των κυτταρικών κλώνων υποτίθεται ότι θα περικοπεί εκθετική στο διάστημα, λοξή προς τέτοια ώστε η μεγάλη πλειοψηφία των κλώνων στην αρχική πληθυσμό κυττάρων είναι αερόβια. Η αλλαγή στη σύνθεση του πληθυσμού παρακολουθείται μέσω της μεταβολής της μέσης τιμής της παραμέτρου, η οποία σε αυτή τη σύνθεση γίνεται μια συνάρτηση του χρόνου και ως εκ τούτου οι αλλαγές καθώς το σύστημα εξελίσσεται.

Μέσω υπολογισμού των αριθμητικών λύσεων θα μπορούσε κανείς να παρατηρήσει ότι η αυξημένη εισροή εξωκυττάριου άνθρακα πράγματι να προκαλέσει δραματικές αλλαγές στη σύνθεση του κυτταρικού πληθυσμού την πάροδο του χρόνου (κωδικός Matlab είναι διαθέσιμο κατόπιν αιτήματος). Ωστόσο, προκειμένου να δείτε τυχόν αλλαγές στη σύνθεση του κυτταρικού πληθυσμού, γλυκολυτικά κύτταρα έπρεπε να έχουν υψηλότερους ρυθμούς ανάπτυξης, ακόμη και αν μόνο ελαφρά. Αυτό υποδηλώνει ότι, ενώ η αυξημένη διαθεσιμότητα των θρεπτικών συστατικών δεν μπορεί να προκαλέσει γλυκολυτικό διακόπτη, μπορεί να επιταχύνει την εξέλιξη της νόσου. Μειώσεις στη διαθεσιμότητα οξυγόνου στο θρεπτικό περιορισμένη περιβάλλοντος που προκαλείται τόσο ενός γλυκολυτικού επέκτασης όπως έκανε δραματικές αυξήσεις στις εξωτερικές εισροή άνθρακα σε νορμοξικές συνθήκες (Σχήμα 4). Αποδείχθηκε επίσης ότι τα χαμηλότερα ποσοστά θανάτου στην πραγματικότητα επιβραδύνθηκε εξέλιξης του όγκου σε αυτό το στάδιο της ογκογένεση, λόγω της βραδύτερης ποσοστά του κύκλου εργασιών των κυττάρων? αυξήσεις στα ποσοστά θανάτου που προκαλείται δραματικές αυξήσεις στο ρυθμό γλυκολυτικού διαστολής λόγω των αυξημένων κύκλου εργασιών των κυττάρων (Σχήμα 5), γεγονός που υποδηλώνει ότι κυτταροτοξικά θεραπείες στην πραγματικότητα επιταχύνει την πρόοδο του καρκίνου. Τέλος, αξιολογήθηκαν οι επιπτώσεις των διαφορών στα ποσοστά πρόσληψης των πόρων, αποκαλύπτοντας ότι ακόμα και 30-φορές αύξηση στα ποσοστά απορρόφησης του άνθρακα από γλυκολυτικό κλώνοι δεν έχουν σχεδόν όσο επίδραση στο ρυθμό της γλυκόλυσης επέκτασης όπως κάνουν αυξήσεις στην εξωτερική εισροή θρεπτικών υλών.

Τα δύο παιχνίδια

η παραμονή εντός της αερόβιας-αερόβια ισορροπία δίλημμα του μεταβολικού κρατουμένου κρατά τον όγκο (τουλάχιστον προσωρινά) από την αλλαγή κατά προτίμηση με γλυκόλυση, η οποία θα οδηγήσει στη δημιουργία τοξικών μικροπεριβάλλον και τη διευκόλυνση της μεταστατικής εισβολής [9], [21]. Ωστόσο, αν το περιβάλλον έχει αλλάξει αρκετά, τα κύτταρα μπορεί να ωθήσει μακριά προς γλυκολυτικό-γλυκολυτικό στρατηγική (όλα τα υπόλοιπα είναι ίσα), τελικά εισέρχονται στο πεδίο της έλξης της σταθερής ισορροπίας του ένα άλλο, μεγαλύτερο παιχνίδι, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε εξελικτική αυτοκτονίας [22] . Τώρα γλυκολυτικό κύτταρα που έχουν γίνει αρκετά πολυάριθμες συνεργάζονται από κοινού την αύξηση της τοξικότητας της γύρω μικροπεριβάλλον, και να γίνει πιο αποτελεσματική ανταγωνιστές ως ομάδα, τελικά σκοτώνει τον ξενιστή και, κατά συνέπεια, σκοτώνοντας τον εαυτό τους.

Στο μοντέλο, αυτό είναι συλλαμβάνονται μέσω εισαγωγή του όρου τοξικότητας επιπλέον που συλλαμβάνει αυξημένη θνησιμότητα των αερόβιων κυττάρων ανάλογη με την ποσότητα του γαλακτικού οξέος που εκκρίνεται από γλυκολυτικά κύτταρα. Πράγματι, μπορεί κανείς να παρατηρήσει ότι ο κυτταρικός πληθυσμός αναπτύσσεται αρχικά, κορυφές και στη συνέχεια, τελικά καταρρέει, πηγαίνοντας προς την εξαφάνιση (βλέπε Εικόνα 7). Έτσι, η ισορροπία, είτε μέσα στο ίδιο παιχνίδι δίλημμα φυλακισμένου μπορεί να γίνει προσέλκυση όχι λόγω των αλλαγών στο απολαβές για κάθε κελί, αλλά λόγω των διαφορετικών αρχική σύνθεση του πληθυσμού των παικτών, κάτι που συμβαίνει μόνο μέσω της φυσικής επιλογής.

Οι όγκοι τόσο περίπλοκο προσαρμοστικά συστήματα

Ένας τρόπος για να εξετάσουμε τους όγκους είναι μέσα από το φακό της επιστήμης της πολυπλοκότητας. Πολύπλοκα συστήματα είναι ποικίλες και προσαρμοστική, και όλα τα μέρη μέσα σε αυτές είναι αλληλένδετες και αλληλοεξαρτώμενες [23]. Οι όγκοι ταιριάζει στον ορισμό αυτό: αποτελούνται από γενετικά ετερογενή κύτταρα? που είναι αλληλένδετες και αλληλοεξαρτώμενες, ανταγωνίζονται για τους πόρους και το διάστημα μεταξύ τους και με σωματικά κύτταρα? και είναι πολύ ευπροσάρμοστο στις αλλαγές της μικροπεριβάλλον τους.

Τα πολύπλοκα συστήματα δεν είναι σχεδόν τόσο προβλέψιμο, όπως ακριβώς πολύπλοκα συστήματα (αυτά που έχουν όλα τα χαρακτηριστικά των πολύπλοκων συστημάτων εκτός προσαρμοστικότητα). Είναι ισχυρή, και μπορούν να δημιουργήσουν φαινόμενα όπως τα σημεία καμπής, τα οποία είναι τα κατώτατα όρια των μεταβάσεων ταχεία φάση [23]. Για παράδειγμα, στο προτεινόμενο σύστημα, οι αλλαγές στην προκαλούμενη από κύτταρο μικροπεριβάλλον επιλογή για την «συνεταιρισμός» γλυκολυτικά μεταβολική στρατηγική, η οποία μπορεί να θεωρηθεί ως ένα παράδειγμα μιας τέτοιας κρίσιμο σημείο. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε ταχεία αύξηση στην ποσότητα της γαλακτικό οξύ που παράγεται, το οποίο με τη σειρά του μπορεί να οδηγήσει σε απότομη αύξηση των μεταστατική εξάπλωση της νόσου λόγω της αυξημένης αποικοδόμησης της εξωκυτταρικής μεμβράνης [9]. Σε μεγαλύτερη κλίμακα, μπορεί κανείς να σκεφτεί καχεξία, διατροφικά μη αναστρέψιμη απώλεια της μάζας του σώματος, η οποία παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με καρκίνο τελικού σταδίου, ως παράδειγμα ένα τέτοιο σημείο καμπής.

Τα πολύπλοκα συστήματα, δεν μπορεί να ελεγχθεί, αλλά μπορούν να αξιοποιηθεί, δηλαδή, ακόμη και αν κάποιος δεν μπορεί να αλλάξει τις εγγενείς ιδιότητες (ή στην περίπτωση της θεωρίας παιγνίων, αμοιβές) των επιμέρους κλώνων, ή παράγοντες, στα πολύπλοκα συστήματα, το ένα μπορεί μερικές φορές να αλλάξει το μικροπεριβάλλον κατά τρόπο ώστε να κατευθύνουν εξέλιξης του συστήματος προς την επιθυμητή κατεύθυνση (τη δημιουργία ενός περιβάλλοντος, όπου οι παίκτες θα «θέλουν» να επιλέξουν τη στρατηγική που θέλουμε να επιλέξουν, αντί να προσπαθήσουμε να τους αναγκάσουν να το πράξουν). Για παράδειγμα, στο πείραμα μεταβολισμό περιγράφεται εδώ, είναι οι αλλαγές στο θρεπτικό διαθεσιμότητα που επέτρεψε τη μετατόπιση εντός του συστήματος προς ένα κατά τα άλλα ασταθή ισορροπία (σταθερότητα του γλυκολυτικού μεταβολισμού) μειώνοντας την αρνητική επίδραση των γλυκόλυση, δηλαδή χαμηλή απόδοση ΑΤΡ, αλλά διατηρώντας όλα τα πλεονεκτήματα της, δηλαδή, η βελτίωση της ανταγωνιστικής ικανότητας (Σχήμα 8).

η

Αντιστρέφοντας τις αλλαγές που συνέβησαν ως αποτέλεσμα ξεπερνώντας σε ένα κομβικό σημείο σε πολύπλοκα συστήματα είναι συνήθως δεν είναι δυνατή λόγω των αλλαγών που θα έχει ήδη συμβεί στη σύνθεση του πληθυσμού. Δηλαδή, δεν είναι πλέον το ίδιο «σύνολο φορέων» που αλληλεπιδρούν, και ως εκ τούτου κατώφλι τους είναι πιθανότατα διαφορετική. Ωστόσο, ανατροπής σημεία μπορούν να προβλεφθούν και μερικές φορές ακόμη και να καθυστερήσει. Για παράδειγμα, αρκετές προοπτικές μελέτες έχουν δείξει ότι η θνησιμότητα από καρκίνο ήταν πολύ χαμηλότερη σε εκείνα τα άτομα που είχαν υψηλότερα μυϊκής μάζας, ανεξάρτητα από το δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ), αν και η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου ήταν η ίδια (βλέπε, για παράδειγμα, [ ,,,0],24], [25]). Από την άποψη του μεταβολισμού των κυττάρων, αυτό μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι τα μυϊκά κύτταρα έχουν υψηλότερες ενεργειακές απαιτήσεις σε σχέση με άλλα σωματικά κύτταρα, έτσι «χτυπάει» τα γλυκολυτικά κύτταρα με τις θρεπτικές ουσίες, καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου. Έτσι, κατά την άσκηση δεν θα επηρεάσει την πιθανότητα του ατόμου να πάρει τον καρκίνο στην πρώτη θέση, μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο θανάτου από αυτό πιέζοντας από το μεταβολικό σημείο καμπής, ξεπερνώντας το οποίο οδηγεί στην εξέλιξη του καρκίνου.

Συμπεράσματα

οι όγκοι είναι σύνθετα συστήματα προσαρμοστικής που αποτελούνται από ένα μεγάλο αριθμό διαφορετικών, διασύνδεσης και αλληλεξάρτησης κύτταρα που ανταγωνίζονται για τον χώρο και τα θρεπτικά συστατικά και τα δύο με τα σωματικά κύτταρα και με το άλλο. Ένα από τα μέτρα της διαφορετικότητας του όγκου θα μπορούσε να είναι ο τύπος της μεταβολικής στρατηγική που χρησιμοποιεί το κύτταρο για τη μετατροπή της γλυκόζης σε ενέργεια: αερόβιο μεταβολισμό έχει υψηλότερη απόδοση ΑΤΡ και μπορεί να θεωρηθεί ως μια εξελικτικά σταθερή μεταβολικά στρατηγική, ενώ η γλυκόλυση έχει χαμηλότερη απόδοση ΑΤΡ αλλά αυξάνει ανταγωνιστικές ικανότητες των κυττάρων μέσω της δημιουργίας ενός τοξικού μικροπεριβάλλον. Τα καρκινικά κύτταρα ρυθμίζουν προς τα πάνω τη γλυκόλυση ακόμη και στις περιοχές της άφθονης παροχής οξυγόνου (Warburg αποτέλεσμα). Υποτίθεται ότι τα οφέλη της αυξημένης οξύτητας του μικροπεριβάλλοντος δώσει ένα αρκετά μεγάλο πληρωμή για γλυκολυτικά καρκινικά κύτταρα για να ξεπεραστεί η αναποτελεσματικότητα της γλυκόλυσης. Ωστόσο, γλυκολυτικό κύτταρα μπορεί να πάρει αυτό το πλεονέκτημα μόνο αν αρκετά από αυτά ταυτόχρονα χρησιμοποιούν αυτή τη στρατηγική.

Αν και δεν είναι δυνατή η αλλαγή των εγγενών ενεργητικός εξοφλήσεις για αυτά τα κύτταρα, αλλάζοντας το μικροπεριβάλλον μέσω της παροχής αυξημένες ποσότητες των θρεπτικών συστατικών μπορεί να επιτύχει αυτό με τη μείωση των αρνητικών συνεπειών της γλυκόλυσης (αντιστάθμιση χαμηλή απόδοση ΑΤΡ με την παροχή περισσότερων άνθρακα) χωρίς να επηρεάζει τα οφέλη (αυξημένη ανταγωνιστική ικανότητα μέσω αυξημένα παραγωγή γαλακτικού οξέος). Εδώ αποδεικνύουμε ότι ενώ η διαθεσιμότητα του περίσσεια θρεπτικών ουσιών δεν μπορούν να επάγουν την γλυκολυτικά διακόπτη, διευκολύνει την εξέλιξη της νόσου όταν κάποια γλυκολυτικά καρκινικά κύτταρα είναι ήδη παρόντα στον πληθυσμό.

Είναι κοινή άποψη ότι τα σωματικά κύτταρα πάντοτε συνεργάζονται και καρκινικών κυττάρων είναι αυτοί που αποστατήσουν, επαναστατούν εναντίον συνεργασία των κυττάρων μέσα στον ιστό. Ωστόσο, από την άποψη της θεωρίας παιγνίων, επιλέγοντας τον αερόβιο μεταβολισμό είναι στην πραγματικότητα ένα σταθερό «ελάττωμα-ελάττωμα» ισορροπία στο παιχνίδι multi-player δίλημμα φυλακισμένου. Και αυτό είναι η κυριαρχία της στρατηγικής αποκάλυψη που σταθεροποιεί τον ιστό, εμποδίζοντας (όσο το δυνατόν) περιστασιακή γλυκολυτικό συνεργάτες από τη διάπραξη εξελικτική αυτοκτονίας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Παράρτημα S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0028576.s001

(PDF)

Παράρτημα S2.

doi: 10.1371 /journal.pone.0028576.s002

(PDF)

Ευχαριστίες

Ο συγγραφέας θα ήθελε να ευχαριστήσει τον John Νάγκι για την πολύτιμη βοήθειά του στη διαμόρφωση των μοντέλο.