Αφηρημένο

Ιστορικό

Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι η μετφορμίνη έχει τη δυνατότητα ως αποτέλεσμα τη μείωση του καρκίνου κίνδυνος. Ωστόσο, όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) και του διαβήτη είναι άγνωστη. Ο σκοπός της μελέτης μας είναι η αντιμετώπιση της επίδρασης της μετφορμίνης στη αποτελέσματα για CRC με βάση μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση.

Μέθοδοι και Ευρήματα

Ψάξαμε EMBASE και βάσεις δεδομένων MEDLINE από την αρχή μέσω του Αυγούστου 2013, χρησιμοποιώντας τους όρους αναζήτησης που σχετίζονται με τη μετφορμίνη, διαβήτη, καρκίνο του παχέος εντέρου, και προγνωστική έκβαση. Τα μέτρα έκβασης ήταν αναλογίες κινδύνου (HR) με 95% ΠΙ σύγκριση CRC επιβίωση σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη που χρησιμοποιούν μετφορμίνη και χωρίς τη χρήση μετφορμίνης. Τα πρωτογενή τελικά σημεία ήταν η συνολική επιβίωση (OS) και των ειδικών επιβίωση CRC (CS). Συνολικά έξι μελέτες κοόρτης, συμπεριλαμβανομένων 2.461 ασθενών πληρούνται πλήρως τα κριτήρια επιλεξιμότητας. Η συγκεντρωτική HR ευνοεί τους χρήστες μετφορμίνης ήταν 0,56 για το OS (95% CI, 0,41 έως 0,77) και 0,66 για CRC-ειδική επιβίωση (95% CI, 0,50 έως 0,87). Έτσι μετφορμίνη θεραπεία μείωσε τον κίνδυνο όλων αιτία θανάτου κατά 44% και ο κίνδυνος θανάτου CRC ειδικών κατά 34% σε ασθενείς που CRC σε σύγκριση με εκείνες σε μη χρήστες. Ωστόσο, τα στοιχεία ετερογένειας και την πιθανή μεροληψία δημοσίευσης σημειώθηκε για το OS.

Συμπεράσματα

Οι ασθενείς με CRC και διαβήτη έλαβαν θεραπεία με μετφορμίνη φαίνεται να έχει μια βελτιωμένη έκβαση της επιβίωσης. Προοπτική μελέτη θα πρέπει να δικαιολογείται να εξεταστεί η σχέση μεταξύ μετφορμίνης της έντασης της έκθεσης, καθώς και κάποια άλλα συγχυτικούς παράγοντες και τα αποτελέσματα επιβίωσης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη CRC

Παράθεση:. Mei ZB, Zhang ZJ, Liu CY, Liu Υ, Cui Α , Liang ZL, et al. (2014) Επιβίωση οφέλη της μετφορμίνη για καρκίνο του παχέος εντέρου σε ασθενείς με διαβήτη: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (3): e91818. doi: 10.1371 /journal.pone.0091818

Επιμέλεια: Antonio Moschetta, Πανεπιστήμιο του Μπάρι & amp? Consorzio Mario Negri Sud, Ιταλία

Ελήφθη: 31 Δεκέμβρη 2013? Αποδεκτές: 14 Φεβ 2014? Δημοσιεύθηκε: 19 Μαρτίου, 2014

Copyright: © 2014 Mei et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε από δύο Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Grant Νο 81372636 και No.81302089) και το Εθνικό υψηλής Τεχνολογίας Πρόγραμμα Έρευνας και Ανάπτυξης της Κίνας (863 Program) (Grant Νο SQ2014SFOZD00314). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Προηγούμενες επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 έχουν μια εμφανή αύξηση του κινδύνου καρκίνου και της θνησιμότητας σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς ομόλογό [1] – [6]. Για τις γνώσεις μας, οι διάφοροι παράγοντες κινδύνου συμμερίζονται αυτές τις δύο ασθένειες, όπως ο δείκτης μάζας σώματος μεγαλύτερο, το κάπνισμα, τις κακές διατροφικές συνήθειες και η έλλειψη άσκησης [3].

Αν και ο διαβήτης και οι σχετικές παθολογικές αλλαγές της, όπως η υπερινσουλιναιμία , αύξηση στη C-πεπτιδίου και η χρόνια φλεγμονή είναι πιθανόν σημαντικοί συνεισφέροντες στην νεοπλασματική διαδικασία, αρκετά αντιδιαβητικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των διγουανίδιο μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες, ινσουλίνη και θειαζολιδινοδιόνες, έχουν επίσης παρατηρηθεί να επηρεάζουν τη νοσηρότητα του καρκίνου και την πρόγνωση [7] – [9 ]. Επιπλέον, οι διαβητικοί ασθενείς με καρκίνο έχουν χειρότερη πρόγνωση και αυξημένο κίνδυνο θανάτου [10]. Τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει μάρτυρες την εστίαση στην έρευνα της μετφορμίνης και κίνδυνο CRC και τα αποτελέσματα με διαβήτη [11], [12].

Η μετφορμίνη, ένα πρώτης γραμμής του στόματος αντιδιαβητικό παράγοντα για το διαβήτη τύπου 2, έχει βρεθεί να διαδραματίσουν δυναμικό ρόλο στην αντικαρκινική δράση μέσω μοριακών μηχανισμών της ATM /LKB1 /άξονα ΑΜΡΚ και στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR) -signaling μονοπατιού [13]. Η οδός mTOR ρυθμίζει την κυτταρική ανάπτυξη και ογκογένεση, και συνεργάτες με την εξέλιξη του όγκου και την πρόγνωση. Ωστόσο, αυτός ο ρόλος στο CRC είναι ως επί το πλείστον περιορίζεται από παρατήρησης αναδρομικές μελέτες βασισμένες στον πληθυσμό ή την κλινική που βασίζεται. δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα σχετικά με τις επιπτώσεις της μετφορμίνης για CRC σε μοριακό επίπεδο.

Μέχρι σήμερα, η προγνωστική σημασία για τους διαβητικούς ασθενείς με CRC χρήση μετφορμίνης στα αποτελέσματα επιβίωσης δεν έχει συστηματικά εκτιμηθεί. Και πρόσφατη μετα-ανάλυση διερεύνησε μόνο τα γενικά αποτελέσματα του καρκίνου και όλα τα αίτια θνησιμότητας [10]. Ωστόσο, ως συστηματική νόσος η οποία μπορεί να περιλαμβάνει διάφορα όργανα σε διάφορες βαθμό, ο διαβήτης μπορεί να δείξει διακύμανση μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου στις προγνωστικές συνέπειες. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να αξιολογηθεί η επίδραση της μετφορμίνης στις εκβάσεις επιβίωσης σε διαβητικούς ασθενείς με CRC.

Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

Ψάξαμε το Οβίδιος MEDLINE (1946 έως τον Αύγουστο του 2013) και EMBASE (1974 έως τον Αύγουστο του 2013) βάσεις δεδομένων για σχετικές μελέτες. χρησιμοποιήθηκαν MeSH όρους συνδυάστηκαν με σχετικές λέξεις κειμένου και λέξεις-κλειδιά. όροι αναζήτησης μας περιλαμβάνονται μετφορμίνη (π.χ., «μετφορμίνη», «διγουανίδια»), διαβήτη (π.χ., «σακχαρώδης διαβήτης», «δυσανεξία στη γλυκόζη», «υπεργλυκαιμία»), ορθοκολικό καρκίνο (π.χ., «παχέος εντέρου /ορθού /παχέος καρκίνο /όγκου /καρκίνωμα /αδενοκαρκίνωμα «) και προγνωστική έκβαση. (π.χ.,» πρόγνωση «,» επιβίωση «,» υποτροπή «,» θνησιμότητα «,» αποτέλεσμα «» συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης »). Δεν γλώσσας περιορισμός έγινε. Χέρι αναζήτηση εκτελέστηκε επίσης στους καταλόγους αναφοράς όλων περιλαμβάνονται μελέτες, καθώς και σχόλια για πρόσθετες σχετικές μελέτες. Εμείς δεν επικοινώνησε με τους συγγραφείς για αδημοσίευτα σχετικά δεδομένα

Κριτήρια επιλεξιμότητας

Επιλέξιμες άρθρα θεωρήθηκαν στη μελέτη μας, εφόσον πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια:. Πρωτότυπα αντικείμενα ή αφηρημένες αναφερθεί χρόνο με τα στοιχεία της εκδήλωσης (αναλογίες κινδύνου [HRs] με 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]) που αφορούν την σχέση μεταξύ CRC επιβίωση και τη χρήση μετφορμίνης. Ο διαβήτης εντοπίστηκε πριν από ορθοκολικό διάγνωση του καρκίνου βασίζεται στην ιατρική ή παθολογία εκθέσεις. Αποκλείσαμε μικρές μελέτες μέγεθος του δείγματος με χαμηλή ποιότητα σπουδών ή και καθόλου χρόνο στα δεδομένα εκδήλωση που παρέχονται. Επιπλέον, οι ασθενείς που είχαν διαγνωστεί CRC πριν από διαβήτη ή CRC περιπτώσεις εντοπίζονται κατά τη στιγμή του θανάτου αποκλείστηκαν. Επιπλέον, μόνο οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είχαν συμπεριληφθεί στη μελέτη μας.

Εξαγωγή δεδομένων και Αξιολόγησης της Ποιότητας

Χαρακτηριστικά της κάθε μελέτης εξήχθησαν από δύο αναθεωρητές ανεξάρτητα (ZBM. Και YL ή ZLL) από σάρωση του τίτλου, περίληψη ή το πλήρες κείμενο. Διαφωνία επιλύθηκε από τη συζήτηση ή τη συναίνεση ή με ένα τρίτο κριτικός (ZJZ). Οι παρακάτω πληροφορίες συλλέχθηκαν από τις επιλέξιμες άρθρα: συγγραφείς, το έτος δημοσίευσης, διάρκεια σπουδών, τα κριτήρια αποκλεισμού, ο αριθμός των ασθενών με τη χρήση μετφορμίνης, την ηλικία του ασθενούς, το στάδιο της CRC, προγνωστικών αποτελεσμάτων που αναφέρθηκαν, η χρήση των πολυμεταβλητών μοντέλων, παράγοντες ρύθμισης και παρακολούθησης περίοδο . Λίστα ελέγχου STROBE εφαρμόστηκε για την αξιολόγηση της ποιότητας σε μελέτες κοόρτης όσον αφορά ορισμένες από σημαντικούς παράγοντες συνιστάται προηγουμένως από Elm et al και Barone et al [10], [14].

Στατιστική Ανάλυση

Το κύριο τελικό σημείο ήταν η συνολική επιβίωση (OS) ορίζεται ως ο χρόνος μεταξύ της ημερομηνίας της αρχικής διάγνωσης του CRC και την ημερομηνία του θανάτου, ανεξάρτητα από την αιτία του θανάτου. Καρκίνο του παχέος εντέρου συγκεκριμένες επιβίωσης (CS), ως δεύτερο τελικό σημείο, ορίστηκε ως το διάστημα μεταξύ της αρχικής διάγνωσης του CRC και το τελευταίο αντικειμενική πληροφόρηση παρακολούθησης ή θανάτου που προκαλείται από την CRC.

Σε γενικές γραμμές συνδυάζονται ώρες και σχετίζονται 95 % CI υπολογίστηκαν με τη μέθοδο της Dersimonian-Laird για ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων υπήρχαν σημαντικές interstudy ετερογένεια για τα περισσότερα αποτελέσματα [15]. Για να διερευνήσουν περαιτέρω την ευρωστία των συνολικών αποτελεσμάτων, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις ευαισθησίας, αποκλείοντας μία μελέτη κάθε φορά και εκτελείτε την ανάλυση. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το

I

2 Στατιστική με τις αξίες της, που κυμαίνονται από 0 έως 100% και μια τιμή μεγαλύτερη από 50% υποδεικνύοντας σημαντική ετερογένεια [16]. Πιθανή προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με οπτική εξέταση χοάνη ασυμμετρία οικόπεδο, καθώς και τεστ Egger και δοκιμασία Begg του. Αν ανιχνεύθηκε μεροληψία δημοσίευσης, Duval και Tweedie μη παραμετρική μέθοδος περικοπής και συμπλήρωσης, που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση λείπει μελέτες, διενεργήθηκε για την προσαρμογή του οικοπέδου χοάνη και συγκεντρώθηκαν HRs υπολογίστηκαν εκ νέου [17]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού Stata (έκδοση 12.0? Stata Corporation, College Station, Tex).

Αποτελέσματα

Λογοτεχνία Αναζήτηση

Το σχήμα 1 δείχνει τη διαδικασία αναζήτησης, η οποία απέδωσε συνολικά 846 αναφορές, χρησιμοποιώντας τη στρατηγική αναζήτησης (λεπτομερώς στο S1 File), με 472 από OVID MEDLINE και 374 από EMBASE. Μετά την αφαίρεση των 201 διπλούν και 607 άσχετες άρθρα βασίζεται σε αποσπάσματα ή τίτλους, συμπεριλάβαμε τελικά 38 αναφορές για τη λεπτομερή αξιολόγηση. Τέσσερα πρωτότυπα χειρόγραφα παρέχονται εκτιμήσεις της ώρας της CRC πρόγνωση μεταξύ της χρήσης μετφορμίνης και μη χρήστες μετφορμίνης [18] – [21]. Και δύο επιπλέον μελέτες εντοπίστηκαν τα οποία είχαν δημοσιευθεί ως αποσπάσματα από ASCO Ετήσια Συνάντηση [22], [23]. Είχαν περιλαμβάνονται επίσης στις συγκεντρωτικές αναλύσεις γιατί επαρκή προγνωστικά στοιχεία για τις βασικές μεταβλητές της μελέτης θα μπορούσε να αντληθεί. Ως εκ τούτου, συνολικά έξι επιλέξιμων μελέτες είχαν απομείνει για την τελική μας ανάλυση.

Η

Τα χαρακτηριστικά Μελέτη

Χαρακτηριστικά των έξι επιλεγμένες μελέτες που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Όλα ήταν αναδρομικές μελέτες κοόρτης ότι ανέφερε η αναλογία κινδύνου (HR), ένα χρόνο για να αποτελέσματος εκδήλωση ως το κύριο ενδιαφέρον, με έξι μελέτες αναφέρουν OS και τρεις CS. Αρκετές στατιστικές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται, συμπεριλαμβανομένης της ανάλυσης επιβίωσης Kaplan-Meier, πολυπαραγοντικό μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox ή μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης.

Η

Τα επιλεγμένα μελέτες που δημοσιεύτηκαν όλες τα τελευταία τρία έτη (2011-2013), και η τα μεγέθη των δειγμάτων των κλάσεων κυμαίνονταν από 1.455 έως 6.108, με ένα μέσο όρο των περιπτώσεων CRC με διαβήτη είναι 384 (εύρος, 212-595). Το ποσοστό των χρηστών μετφορμίνης σε ασθενείς CRC κυμαινόταν από 25% έως 66%. Τρεις μελέτες διεξήχθησαν στις Ηνωμένες Πολιτείες [18], [20], [23] και οι άλλοι τρεις ήταν στην Σιγκαπούρη [22], την Κορέα [19] και την Ιρλανδία [21]. Μια μελέτη συμμετείχαν μόνο γυναίκες [18] και οι άλλες πέντε μελέτες που περιλαμβάνονται και τα δύο φύλα.

Ο κατάλογος STROBE για τις μελέτες κοόρτης χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της ποιότητας όπως φαίνεται στον Πίνακα 2 [24]. Πέντε μελέτες εφαρμοστεί κλινική που βασίζεται σε ομάδα και το άλλο χρησιμοποιείται πληθυσμιακής ομάδας. Τέσσερις μελέτες διαπιστώθηκε η διάγνωση του διαβήτη ή έκθεση μετφορμίνη μέσω ιατρικών φακέλων, ενώ άλλοι μέσα από τη συνέντευξη, τυποποιημένα ερωτηματολόγια ή δεδομένα μητρώου. Δύο μελέτες χρησιμοποίησαν 9η ή 10η έκδοση της Διεθνούς Ταξινόμησης των Νόσων για να εξακριβωθεί η διάγνωση του CRC ή διαβήτη. Και οι έξι περιλαμβάνονται μελέτες εξέτασαν την έκθεση μετφορμίνη ως κύρια προγνωστικές μεταβλητές. Προσαρμοσμένη μοντέλα εφαρμόστηκαν σε όλες τις έξι μελέτες, στις οποίες τέσσερις προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία και το στάδιο CRC.

Η

Μετα-Ανάλυση

Οι εκτιμώμενες HR για συσχέτιση μεταξύ της CRC επιβίωση και την έκθεση σε μετφορμίνης για την κάθε μελέτη απεικονίζονται στο Σχήμα 2Α. Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποκάλυψαν ένα βελτιωμένο λειτουργικό σύστημα για τους χρήστες μετφορμίνης σε σύγκριση με εκείνη για τους μη χρήστες (HR, 0,56? 95% CI, 0,41 έως 0,77). Ετερογένεια ήταν παρόντες μεταξύ των μελετών (Ι

2 = 77,4% και η P & lt? 0.001). Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε ανάλυση ευαισθησίας με την εξαίρεση μιας μελέτης κάθε χρόνο και υπολογίζεται εκ νέου την συγκεντρωτική HR για το υπόλοιπο των μελετών. Διαπιστώθηκε ότι καμία από τις εξαιρέσεις μιας συγκεκριμένης μελέτης θα αλλάξει δραματικά την τάση του πρωτογενούς συγκεντρωτικά αποτελέσματα μας. Ωστόσο, ο αποκλεισμός μιας μελέτης από την GE Lee et al [22] οδήγησε στη σχετικά μέγιστη μεταβολή σε ομαδοποιημένα εκτίμηση οπτικά (βλέπε Σχήμα 3) και το εκ νέου υπολογισθέν HR ήταν 0,65 (95% CI, 0,56 έως 0.75), η οποία δεν μεταβάλλει τα αποτελέσματα σημαντικά.

Β. Προσαρμοσμένη οικόπεδο δάσος με αναλογίες κινδύνου (95% CI) για τη συνολική επιβίωση από την επένδυσή της και να συμπληρώσετε τη μέθοδο.

Η

Μεταξύ των έξι επιλεγμένες μελέτες, τρεις ανέφεραν επίσης CRC-ειδική επιβίωση [18], [ ,,,0],19], [21]. Lee et al βρήκαν αυξημένο παχέος όφελος επιβίωσης του καρκίνου κατά 34% σε ασθενείς που εκτέθηκαν στη μετφορμίνη σε σύγκριση με όσους δεν χρησιμοποιούν μετφορμίνη (μέση παρακολούθηση 41 μήνες? HR, 0,66? 95% CI, 0,45 έως 0,98). Παρόμοια πλεονέκτημα CRC-ειδική επιβίωση παρατηρήθηκε από Cossor et al (HR 0,78? 95% CI, 0,38 έως 1,55) και Spillane et al (HR 0,44? 95% CI, 0,20 έως 0,95) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη CRC χρήση μετφορμίνης έναντι των μη χρηστών.

δημοσίευση Bias

δεν εντοπίσαμε προκατάληψη δημοσίευση στατιστικά βασίζονται σε τεστ του Egger του (P = 0,73) ή Test Begg του (P = 1,00). Ωστόσο, παρατηρήθηκε δυνητικό κίνδυνο μεροληψίας στο οικόπεδο χωνί (βλέπε σχήμα 4). Συνεπώς, η επένδυση και η μέθοδος γεμίσει εφαρμόστηκε για την εκτίμηση περαιτέρω το αποτέλεσμα της προκατάληψης δημοσίευση, υποθέτοντας ότι δύο μελέτες με αδημοσίευτα αποτελέσματα έλειπαν χρησιμοποιώντας το μοντέλο τυχαίο αποτέλεσμα (βλέπε Σχήμα 5). Και αυτή η προσέγγιση οδήγησε σε ένα προσαρμοσμένο συγκεντρώνονται HR 0,49 (95% CI, 0,37 έως 0,66). Ωστόσο, η ετερογένεια ήταν ακόμα εμφανής σε αυτή την προσομοίωση μετα-ανάλυση (Ι

2 = 79,8% και η P & lt? 0.001). (Βλέπε Εικόνα 2Β)

Η

Η μετφορμίνη έκθεσης και CRC Στάδιο

από τις τρεις μελέτες που διερευνούν τη διαφορά επιβίωσης μεταξύ της έκθεσης μετφορμίνη και το στάδιο του καρκίνου του CRC, Lee et al διαπίστωσαν ότι σε σύγκριση με μη-μετφορμίνη χρήστες, το στάδιο ΙΙΙ ασθενείς CRC αποκάλυψε σημαντικά υψηλότερο CRC-ειδική επιβίωση (HR, 1,86? 95% CI 1,01 να 3,44? p = 0,048) και το συνολικό ποσοστό επιβίωσης (HR, 1,72? 95% CI 1,01 να 2,94? p = 0,046) σε χρήστες μετφορμίνης. Garrett et al ανέφεραν ότι με Cox μοντέλα αναλογικών κινδύνων, φτωχότερη συνολική επιβίωση αναφέρθηκε στο στάδιο ΙΙΙ (HR, 1,60? 95% CI 1,02 – 2,40) και το στάδιο IV (HR, 5,60? 95% CI 3,70 – 8,40) ασθενείς CRC λαμβάνουν μετφορμίνη εκείνου στο στάδιο Ι και II. Επιπλέον, Spillan et al παρατήρησαν ότι η ένταξη των ασθενών CRC σταδίου IV θα μπορούσε να μειώσει τη σχέση μεταξύ της έκθεσης μετφορμίνη και CRC-ειδική επιβίωση.

Ένταση μετφορμίνη έκθεσης και CRC Επιβίωση

Μια μελέτη από Spillan et al διερευνήθηκε η σχέση μεταξύ της έκθεσης μετφορμίνη και την επιβίωση CRC. Σε αυτή την ομάδα με την εθνική προοπτικά-συλλογή δεδομένων, ο κίνδυνος της CRC-ειδική θνησιμότητα ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνη αποκλειστικά σε υψηλή ένταση δοσολογία (HR 0.44, 95% CI 0,20 – 0,95) σε σύγκριση με εκείνους που δεν λαμβάνουν μετφορμίνη. Ωστόσο, μικρή διαφορά σημειώθηκε στις ενώσεις μεταξύ χαμηλών και υψηλών δόσεων έκθεσης ένταση μετφορμίνη και CRC-ειδική θνησιμότητα σε ασθενείς που λαμβάνουν μη μετφορμίνη αντιδιαβητικά φάρμακα.

Συζήτηση

Δεδομένου ότι οι δύο πιο συχνές ασθένειες σε όλο τον κόσμο, διαβήτη και καρκίνο του παχέος εντέρου μετοχή (CRC) πολλούς παράγοντες κινδύνου. Προηγούμενη μετα-αναλύσεις έχουν καταδείξει ότι ο διαβήτης τύπου 2 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CRC [25], [26] και της μετφορμίνης είναι ένα συνταγογραφούνται συχνά αντιδιαβητικό παράγοντα σε εξωτερικούς ασθενείς. Επιδιώξαμε να ερευνήσει διεξοδικά τη σχέση μεταξύ της έκθεσης μετφορμίνη και αποτελέσματα CRC σε ασθενείς με διαβήτη με τη συγκέντρωση δεδομένων επιβίωσης από όλες τις μελέτες. Στην πραγματικότητα, μετα-ανάλυση μας, συμπεριλαμβανομένων 23.255 συμμετέχοντες από έξι μελέτες κοόρτης έδειξε ότι οι διαβητικοί ασθενείς με CRC λαμβάνουν μετφορμίνη επιτευχθεί μια αναμενόμενη OS όφελος 44% σε σύγκριση με μη-μετφορμίνη χρήστες.

Η πιθανή αντικαρκινική δράση για τη μετφορμίνη έχει δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, αν και αρκετές μελέτες παρατήρησης έχουν αναφέρει μια τέτοια τάση [12], [27] – [29]. Η μετφορμίνη διαμεσολαβεί στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR) οδού μέσω της ενεργοποίησης της ΑΜΡΚ και οζώδους σκλήρυνσης 2 (TSC2), η φωσφορυλίωση του TSC2 η οποία οδηγεί σε μια αναστολή της mTOR σηματοδότησης και μείωση στην πρωτεϊνοσύνθεση για τα καρκινικά κύτταρα. Προωθεί επίσης p53-εξαρτώμενη αυτοφαγία και τη σύλληψη του κυτταρικού κύκλου μέσω μιας μείωσης της κυκλίνης επίπεδο πρωτεΐνης D1 [30]. Αν και τα πειραματικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η μετφορμίνη οδηγεί σε αναστολή mTOR, προς το παρόν δεν υπάρχουν αναστολείς mTOR έχει εγκριθεί για τη θεραπεία των ασθενών CRC.

μετα-ανάλυση μας θα μπορούσε να είναι ένα σταθερό εύρημα μεταξύ διαφορετικών κοορτών παρόλο δυναμικό παράγοντες δημιουργίας σύγχυσης και τον κίνδυνο μεροληψίας δημοσίευση υπάρχουν. Αν και οι μελέτες παρατήρησης δεν μπορούν να ερμηνευτούν τα ως αιτιώδη συνάφεια, μπορούν να ληφθούν υπόψη συνιστάται από την εταιρία Hill et al ως αποδεικτικά στοιχεία για να υποστηρίξει το συμπέρασμά μας [31] αρκετές πτυχές. Κατ ‘αρχάς, χρονική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης μετφορμίνη και CRC συχνότητα, πράγμα που σημαίνει CRC συμβαίνει μετά την έκθεση μετφορμίνη σε όλες τις μελέτες. Δεύτερον, τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν μία βιολογική σχέση κλίση ή δόσης-απόκρισης σε μία μελέτη [21], με την υψηλότερη ένταση χρήστες μετφορμίνης έχοντας αποκλειστικά χαμηλότερο κίνδυνο CRC-ειδική θνησιμότητα. Τρίτον, αυτό που βρίσκουμε είναι επίσης βιολογικά αληθοφανής ως αιτιότητας με το γεγονός ότι η μετφορμίνη έχει βρεθεί ότι μειώνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, αναστέλλουν τη σύνθεση mTOR και πρωτεΐνες και να οδηγήσει σε διακοπή του κυτταρικού κύκλου. Τέταρτον, τα σταθερά αποτελέσματα φαίνονται στο δάσος οικόπεδο τόσο για ατομική μελέτη και συγκεντρώθηκαν εκτιμήσεις των έξι περιλαμβάνονται μελέτες. Πέμπτον, σημαντική δύναμη της σχέσης μεταξύ των χρηστών μετφορμίνης και μη χρήστες αποκαλύπτεται για μια αναμενόμενη OS όφελος πάνω από 40%.

πρέπει να αντιμετωπιστούν Αρκετές πιθανούς περιορισμούς για μας μετα-ανάλυση. Πρώτον, δεν είχαμε διερευνήσει πλήρως την ετερογένεια των επιμέρους μελετών. Παρά το τυχαίο εφέ μοντέλο είναι υπεύθυνος για μέρος της ετερογένειας μεταξύ μελέτης, μεταβολή ορισμένων άλλων συνεισφερόντων παραγόντων στο σχεδιασμό της μελέτης (π.χ., πηγή του πληθυσμού, τις μεθόδους του διαβήτη και της μετφορμίνης διαπίστωση της έκθεσης, αποτέλεσμα διαπίστωση, κλπ) έχει επίσης αποδοθεί στην ετερογένεια . Αν και προσαρμοσμένα μοντέλα χρησιμοποιήθηκαν στις περισσότερες μελέτες σε επισκόπησή μας, στρωματοποιημένη αναλύσεις δεν έγιναν με βάση τα αναπροσαρμοσμένα μεταβλητές λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών. Δεύτερον, κάποια ασυμμετρία στο οικόπεδο χοάνη αναφέρεται προκατάληψη δημοσίευση. Ωστόσο, τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα που προέκυψαν από την επένδυση και τη μέθοδο που χρησιμοποιείται για να ρυθμίσετε το οικόπεδο ασυμμετρία χωνί μόνο ελαφρώς αλλαγμένη, το οποίο θα μπορούσε να υποδηλώνει την ευρωστία των ευρημάτων μετα-ανάλυσή μας γεμίσει. Παρ ‘όλα αυτά, ακόμα δεν μπορεί να αποκλείσει πλήρως το δυναμικό δυνατότητα κάποιων αδημοσίευτα αποτελέσματα με βάση τη μέθοδο αυτή. Τρίτον, οι μελέτες δεν αναφέρουν τον αντίκτυπο της ημερομηνίας έναρξης διαβήτη ή τη διάρκεια της έκθεσης μετφορμίνης για την επιβίωση CRC. Ως εκ τούτου, η παρατηρούμενη όφελος από τη διάρκεια της χρήσης μετφορμίνης δεν μπορεί να καθοριστεί με σαφήνεια. Τέταρτον, άλλα αντι-διαβητικά φάρμακα, όπως η ινσουλίνη και οι σουλφονυλουρίες ρυθμίστηκαν μόνο σε μία μελέτη [19], η οποία θα μπορούσε να επηρεάσει αντιστρόφως CRC επιβίωση. Τέλος, αν και δύο περιλήψεις του συνεδρίου περιελάμβανε περιέχει λεπτομερείς πληροφορίες επιβίωσης για την ανάκτηση, κάποια χαρακτηριστικά αναφοράς δεν θα μπορούσε να ληφθεί για την περαιτέρω στρωματοποιημένη ανάλυση.

Ένα δύναμη του μας μετα-ανάλυσης ήταν η ολοκληρωμένη στρατηγική αναζήτησης για το χρόνο στα δεδομένα επιβίωσης εκδήλωση για να αξιολογηθεί το πλεονέκτημα επιβίωσης των χρηστών μετφορμίνης έναντι των μη χρήστες CRC ασθενείς. Έτσι, ήμασταν σε θέση να εκτιμήσει εύλογα την αξία της μετφορμίνης για τη μελλοντική κλινική χρήση. Πραγματοποιήσαμε επίσης αναλύσεις ευαισθησίας για να διερευνηθεί κατά πόσο κάποια συγκεκριμένη μελέτη αλλάξει τα αποτελέσματα, αλλά τα ευρήματα ήταν γενικά ισχυρή.

Συμπεράσματα

Εν ολίγοις, το εύρημα μας δείχνει ότι οι ασθενείς με CRC και διαβήτη έλαβαν θεραπεία με μετφορμίνη φαίνεται να έχουν ένα βελτιωμένο αποτέλεσμα επιβίωσης. Περαιτέρω μελέτες θα πρέπει να επικεντρώνεται στην προοπτική του σχεδιασμού για τη βελτίωση της ποιότητας της μελέτης, καθώς και λαμβάνοντας κάποια σύγχυση μεταβλητών υπόψη, όπως η ημερομηνία έναρξης του διαβήτη, της έντασης της έκθεσης μετφορμίνη και τη διάρκεια, καθώς και άλλα κλινικά χαρακτηριστικά. Μια αυστηρή παρακολούθηση συστήματος είναι επίσης δικαιολογημένη στο μελλοντικό σχεδιασμό της μελέτης.

Υποστήριξη Πληροφορίες

αρχείου S1.

Αναζήτηση στρατηγική S1-S2. S1. Οβίδιος MEDLINE (R) 1946 για να παρουσιάσει με καθημερινή ενημέρωση S2. . Embase Database

doi: 10.1371 /journal.pone.0091818.s001

(DOCX)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0091818.s002

(DOC)