Αφηρημένο

Οι αλλαγές στην εξωκυττάρια μήτρα (ECM) δομή ή μηχανική μπορεί να προωθήσει ενεργά την εξέλιξη του καρκίνου? Ωστόσο, ο υποκείμενος μηχανισμός παραμένει άγνωστος. Εδώ θα διερευνήσει κατά πόσον η διαδικασία αυτή θα μπορούσε να διαμεσολαβείται από αλλαγές στο σχήμα των κυττάρων που οδηγούν σε αύξηση της γενετικής θόρυβο, δεδομένου ότι και οι δύο παράγοντες έχουν ανεξάρτητα αποδειχθεί ότι μεταβάλλει την έκφραση των γονιδίων και να προκαλέσει μεταγωγή κυττάρων μοίρα. Το κάνουμε αυτό με τη χρήση ενός μοντέλου προσομοίωσης υπολογιστή που διερευνά την επίδραση της φυσικής αλλαγές στο μικροπεριβάλλον των ιστών κάτω από συνθήκες στις οποίες φυσική παραμόρφωση των κυττάρων αυξάνει την μεταβλητότητα έκφρασης των γονιδίων μεταξύ των γενετικά πανομοιότυπα κύτταρα. Το μοντέλο αποκαλύπτει ότι η ανάπτυξη καρκινικού ιστού μπορεί να κατευθύνεται από φυσικές αλλαγές στο μικροπεριβάλλον: όταν οι αυξήσεις σε κυτταρικό σχήμα μεταβλητότητα λόγω της ανάπτυξης που εξαρτάται από αυξήσεις στην πυκνότητα της συσκευασίας κύτταρο ενισχύσει παραλλαγή γονιδιακή έκφραση, ετερογενής αυτόνομη ανάπτυξη και περαιτέρω διαρθρωτικές αποδιοργάνωση μπορεί να οδηγήσει, με τον τρόπο αυτό την οδήγηση εξέλιξης του καρκίνου μέσω της θετικής ανάδρασης. Οι παράμετροι του μοντέλου που οδήγησαν σε αυτή την πρόβλεψη είναι συνεπείς με πειραματικές μετρήσεις των μαστικών ιστών που υποβάλλονται σε αυθόρμητα εξέλιξη του καρκίνου σε διαγονιδιακά C3 (1) -SV40Tag θηλυκά ποντίκια, τα οποία παρουσιάζουν αυξημένη ακαμψία των μαστικών αγωγών, καθώς και προοδευτικές αυξήσεις της μεταβλητότητας του κύτταρο- κυττάρων σχέσεις και συναφείς αλλαγές σχήματος των κυττάρων. Αυτά τα αποτελέσματα αποδεικνύουν τη δυνατότητα για φυσικές αλλαγές στο μικροπεριβάλλον του ιστού (π.χ., μεταβάλλεται μηχανική ECM) για την επαγωγή ενός καρκινικού φαινοτύπου ή να επιταχύνουν την εξέλιξη του καρκίνου σε έναν κλωνικό πληθυσμό μέσω τοπικών μεταβολών στη γεωμετρία των κυττάρων και την αυξημένη μεταβλητότητα φαινοτυπική, ακόμη και εν απουσία της μετάλλαξης των γονιδίων .

Παράθεση: Werfel J, Krause S, Bischof AG, Mannix RJ, Tobin H, Bar-Yam Y, et al. (2013) Πώς Αλλαγές στο εξωκυττάριο Μηχανική Matrix και Gene Expression μεταβλητότητα μπορούν να συνδυαστούν για να Drive Καρκίνου εξέλιξη. PLoS ONE 8 (10): e76122. doi: 10.1371 /journal.pone.0076122

Επιμέλεια: Sui Huang, Ινστιτούτο Συστημικής Βιολογίας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: May 23, 2013? Αποδεκτές: 20 του Αυγ 2013? Δημοσιεύθηκε: 3 Οκτ 2013

Copyright: © 2013 Werfel et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από μια DOD του Καρκίνου του μαστού Innovator Βραβείο (BC074986 να ΔΕΗ), ένα DOD Καρκίνο του μαστού Βραβείο Multi-Team (W81XWH-10-1-0565 στην ΔΕΗ), η Susan G. Komen μεταδιδακτορικός υπότροφος (KG101329 να SK), και η Wyss Ινστιτούτου για Βιολογικά Εμπνευσμένα Μηχανικών στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος θεωρείται συνήθως ως γενετικό νόσημα, που προκύπτει από μια σειρά γονιδιακών μεταλλάξεων που απορρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και να οδηγήσει σε νεοπλαστικό μετασχηματισμό. Ενώ γονιδιακών μεταλλάξεων συμβάλλουν στην καρκινογένεση, πρόσφατη εργασία έχει αποκαλύψει ότι οι αλλαγές στο μικροπεριβάλλον των ιστών, επίσης, να ξεκινήσει και να οδηγήσετε το σχηματισμό του καρκίνου. Για παράδειγμα, ο σχηματισμός του καρκίνου του μαστού μπορεί να επαχθεί σε διαγονιδιακά ποντίκια με συστατικώς εκφράζουν ένα γονίδιο που κωδικοποιεί ένα ένζυμο που αποδομεί επιλεκτικά εξωκυττάρια μήτρα (ECM) [1], και αντιστρόφως, μερικά καρκινικά κύτταρα μπορεί να διεγείρονται για να σταματήσουν πολλαπλασιάζονται και να διαφοροποιούνται με το συνδυασμό τους με κανονική ECM [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]. εξέλιξης του καρκίνου του μαστού συνοδεύεται επίσης από προοδευτικές αυξήσεις της ECM ακαμψία, και την ανάπτυξη του καρκίνου του μαστού μπορεί να επιταχυνθεί ή να επιβραδυνθεί επιλεκτικά με αντίστοιχα αυξάνοντας ή μειώνοντας ECM εγκάρσιας σύνδεσης

in vivo

[9], [10]. Πιο πρόσφατα, κύτταρα καρκίνου του μαστού επίσης έχει αποδειχθεί ότι υποβάλλονται σε φαινοτυπική αναστροφή in vitro όταν φυσικώς συμπιέζεται [11]. Όμως, ενώ η σημασία της φύσης της μικροπεριβάλλον του όγκου έχει πλέον αντιληπτό, ο μηχανισμός με τον οποίο οι αλλαγές αυτές θα μπορούσαν να οδηγήσουν (ή πίσω) σχηματισμό καρκίνου παραμένει ασαφής.

Έχουμε ξεκινήσει αυτή την υπολογιστική μελέτη μοντελοποίησης βασίζεται στην παρατήρηση ότι οι μη γενετικοί παράγοντες παίζουν επίσης έναν κρίσιμο ρόλο στον έλεγχο της κυτταρικής τύχης και συμπεριφοράς. Ένας βασικός περιβαλλοντικός παράγοντας είναι το σχήμα των κυττάρων [12], η οποία μεταβάλλει την έκφραση γονιδίων και ρυθμίζει κυτταρική μοίρα εναλλαγή μεταξύ ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση [13], [14], [15], καθώς επίσης και μεταξύ διαφορετικών καταγωγών βλαστικών κυττάρων [16] , [17]. σχήμα των κυττάρων είναι, με τη σειρά της, ελέγχεται από τις αλλαγές στη μηχανικές δυνάμεις οι οποίες εξισορροπούνται μεταξύ συσταλτικές κυτταροσκελετού του κυττάρου και εκτός συμφύσεις της να ECM και σε άλλα κύτταρα [13], [14], [15]. Έτσι, οι μεταβολές στη δομή της ECM ή μηχανική μπορεί να αλλάξει μεταγωγή κυττάρων τύχη και την επιρροή την μορφογένεση ιστού μεταβάλλοντας την ισορροπία δύναμης μεταξύ των κυττάρων και ECM, παράγοντας έτσι εντοπισμένη παραμόρφωση σχήμα των κυττάρων. Επιπλέον, τεχνητά διαταράσσοντας την κυτταρική ισορροπία δύναμης με την καταστολή του κυτταροσκελετού παραγωγή έντασης σε αναπτυσσόμενες επιθηλίου μπορεί να οδηγήσει σε αποδιοργανωμένη κυττάρου-κυττάρου που μιμούνται τις σχέσεις αυτές που παρατηρήθηκαν κατά τα αρχικά στάδια του σχηματισμού όγκων [18]. Ετσι, έχει προταθεί ότι οι αλλαγές στις φυσικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κυττάρων και μπορεί να οδηγήσει ECM ενεργά ή να επιταχύνουν το σχηματισμό όγκων, μεταβάλλοντας το σχήμα των κυττάρων [19], [20]. Αλλά οποιαδήποτε αύξηση στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων θα πρέπει να συνοδεύεται από αύξηση της πυκνότητας συσκευασίας των κυττάρων που θα πρέπει να συμπιέσει τα κύτταρα και με τον τρόπο αυτό καταστέλλουν την ανάπτυξή τους. Και έτσι παραμένει ασαφές πώς οι αλλαγές στη μηχανική ECM ή τη νόθευση σχήμα των κυττάρων θα μπορούσε να οδηγήσει το σχηματισμό του καρκίνου.

Οι προσομοιώσεις σε υπολογιστές που βασίζονται σε δυναμικό Boolean δίκτυα και τα πειραματικά αποτελέσματα δείχνουν ότι οι διαφορετικές τύχες των κυττάρων ότι ένα συγκεκριμένο κύτταρο μπορεί να εμφανίζουν (π.χ., ανάπτυξη, διαφοροποίηση, απόπτωση) αντιπροσωπεύουν ένα προγραμματισμένο σύνολο κοινών τέλος προγράμματα ή «ελκυστές» που αυτο-οργανώνονται στο πλαίσιο ρυθμιστικών δικτύων του κυττάρου [14], [21], [22]. Σε αυτόν τον τύπο δυναμικού μοντέλου δικτύου επεξεργασίας πληροφοριών, γενικευμένη ερεθίσματα, όπως μηχανικές δυνάμεις, και εξειδικευμένη μοριακή συνθήματα παράγουν σήματα τα οποία οδηγούν τα κύτταρα να ακολουθήσει διαφορετικές τροχιές που τελικά συγκλίνουν επάνω σε ένα από ένα μικρό σύνολο κοινών άκρο προγραμμάτων (π.χ., ανάπτυξη ή διάκριση). Επιπλέον, λόγω του ελέγχου της συμπεριφοράς των κυττάρων περιλαμβάνει επιλογή του προϋπάρχοντος συμπεριφοράς φάσεις του κυττάρου, μεταγωγής επίσης μπορεί να προκληθεί από γενετικές θόρυβο (δηλαδή, στοχαστικές διακυμάνσεις προφίλ γονιδιακής έκφρασης). Γονιδιακή στοχαστικότητας έκφραση διέπει τις μεταβάσεις μεταξύ διαφορετικών μοίρα, διότι, ενώ η δυναμική του δικτύου οδηγείται από συγκεκριμένα ερεθίσματα τείνουν να οδηγούν σε ένα κελί σε ένα τοπικό ελκυστή στο χώρο κατάστασης, μεταβάσεις μεταξύ ελκυστές μπορεί να συμβεί όταν ο θόρυβος ωθεί το κύτταρο από μία λεκάνη έλξης και σε μια άλλη [23 ]. επίδραση του περιβάλλοντος σε αυτές τις μεταβάσεις μπορεί να γίνει κατανοητή ως συμβαίνουν μέσω της ρύθμισης του πλάτους του θορύβου [21], [24]. Η σημασία αυτών των μη γενετικούς παράγοντες τονίζεται από πειράματα που αποδεικνύουν τη μη-γενετική ποικιλομορφία μεταξύ των κλώνων κυττάρων [25], [26], [27], το οποίο αντικατοπτρίζει την έκφραση στοχαστικών γονιδίων [25], [26], [28] και απαντήσεις σε διαφορετικά μικροπεριβάλλοντα [26], [27], [29].

είναι σημαντικό ότι, μορφολογική απώλεια κανονικότητα του κυτταρικού σχήματος και η θέση είναι ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της εξέλιξης του καρκίνου [29], και σχηματισμό όγκου συνοδεύεται από προοδευτική απώλεια της φυσιολογικής εξαρτάται από το σχήμα ελέγχων επί της κυτταρικής ανάπτυξης, της διαφοροποίησης και της επιβίωσης [27], [29], [30], [31], [32]. Επιπλέον, η πιστότητα του γενετικού ελέγχου φαίνεται να συζευχθεί σφιχτά σε πυρηνικά και χρωματίνης δομή, η οποία με τη σειρά τους είναι ευαίσθητα στην δομή του κυτταροσκελετού και ρύθμιση κυτταρικού σχήματος [33], [34], [35]. Έτσι, οι αυξήσεις των παραλλαγή σχήμα των κυττάρων που συνοδεύουν τα πρώτα στάδια του σχηματισμού του όγκου θα μπορούσε να διαδραματίσει ενεργό ρόλο στη μετάβαση των κυττάρων μοίρα που οδηγούν την καρκινογένεση τόσο με την αξιοποίηση μονοπάτια μηχανική σηματοδότησης και με την ενίσχυση της γενετικής ποικιλομορφίας.

Με γνώμονα αυτές τις σκέψεις, χρησιμοποιήσαμε ένα μοντέλο προσομοίωσης σε υπολογιστή να διερευνήσει κατά πόσον οι αυξήσεις στην διακύμανση των μορφολογικών παραμέτρων των κυττάρων που προκαλείται από τις αλλαγές στη δομή της ECM ή μηχανική θα μπορούσε να προωθήσει ενεργά την εξέλιξη του καρκίνου με την αύξηση της γενετικής θόρυβο (γονίδιο μεταβλητότητα έκφραση) στην αλλαγμένη μικροπεριβάλλον. Αυτές οι μελέτες μοντελοποίησης αποκάλυψε ότι η απορρύθμιση των κανονικών έλεγχο της συμπεριφοράς των κυττάρων λόγω της ανάπτυξης των διαρθρωτικών παρατυπίες στο μικροπεριβάλλον των ιστών μπορεί να προκαλέσει μια θετική βρόχος ανάδρασης που αποσταθεροποιεί περαιτέρω τη δομή των ιστών, την επιτάχυνση νεοπλασματική μεταμόρφωση και οδηγούν στην ελεύθερη ανάπτυξη. Ιστολογικές μελέτες σε ένα διαγονιδιακό μοντέλο καρκίνου του μαστού ποντικού στηρίξει τα συμπεράσματά μας, και δείχνουν ότι η εξέλιξη του καρκίνου σχετίζεται με προοδευτικές αυξήσεις της μεταβλητότητας του σχήματος κυττάρου και κυττάρου-κυττάρου σχέσεις, που το μοντέλο μας προβλέπει ότι θα προωθήσει χωρίς περιορισμούς ανάπτυξης.

αποτελέσματα

υπολογιστικό μοντέλο του ιστού Ομοιόσταση

Τα κύτταρα και τους ιστούς του κάθε οργάνου παρουσιάζουν χαρακτηριστική τρισδιάστατη (3D) σχήματα που είναι πολύ τακτική με τη μορφή, ενώ κυττάρων και ιστών σχήμα γίνει σταδιακά κατά τη διάρκεια της αποδιοργανωμένη σχηματισμού όγκων και την πρόοδο του καρκίνου. Μεμονωμένα κύτταρα εμφανίζουν επίσης διαφορετικές συμπεριφορές ανάλογα με το βαθμό στον οποίο φυσικώς εκτείνονται: γενικά, εξαρτώμενα από αγκίστρωση κύτταρα αναπτύσσονται περισσότερο όταν εξάπλωση, και διακόπτεται η ροή υφίστανται απόπτωση όταν συμπαγής, στρογγυλά ή αποσπάται από συμφύσεις τους, ακόμη και όταν καλλιεργούνται παρουσία συγκεντρώσεων κορεσμού των διαλυτών αυξητικών παραγόντων [13]. Η υπόθεση έχουμε επικεντρωθεί σε σε αυτό το έργο είναι ότι οι παρατυπίες στο τοπικό περιβάλλον του ιστού ενός κυττάρου μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη μεταβλητότητα στο σχήμα του, το οποίο μπορεί επίσης να επηρεάσει την πιστότητα της κυτταρικής γενετικής ελέγχου και, ως εκ τούτου, να οδηγήσουν σε αυξημένη μεταβλητότητα στις απαντήσεις της στις φυσικές δυνάμεις η εν λόγω πράξη για να ελέγχει την ανάπτυξη και τη βιωσιμότητά της.

Έτσι, στο μοντέλο μας της ρύθμισης μορφής ιστού, η φαινοτυπική παράμετρο έχουμε επικεντρωθεί σε είναι συμπεριφορική μεταβλητότητα του κυττάρου, όσον αφορά την ικανότητά της να αυξάνεται σε απάντηση στη φυσική ένταση που προκαλείται από την παραμόρφωση σχήματος. Αυτή η μεταβλητότητα αλλάζει ως συνάρτηση της φυσικής παραγόντων σε μικροπεριβάλλον του κυττάρου που μεταβάλλουν το σχήμα του, ιδίως ο αριθμός των γειτονικών έρχεται σε επαφή, το οποίο αλλάζει με την πυκνότητα και διάταξη κυτταρικού πληθυσμού. Το μοντέλο είναι κατασκευασμένο έτσι ώστε η ανάπτυξη των κυττάρων και την απόπτωση ρυθμίζονται στενά από τις δυνάμεις επί του κυττάρου (π.χ., συμπίεση καταστέλλει αξιόπιστα ανάπτυξη και αυξάνει την απόπτωση), όταν ένα κύτταρο είναι σε μια «υγιή» μικροπεριβάλλον [13], ενώ ανωμαλίες στη φυσική μικροπεριβάλλον διαταράξει του εν λόγω κανονισμού με την αύξηση της μεταβλητότητας του πληθυσμού στις απαντήσεις της συμπεριφοράς των κυττάρων σε σωματική ένταση ή πίεση. Ο στόχος ήταν να διερευνηθεί κατά πόσο οι παράγοντες αυτοί και μόνο θα μπορούσε να οδηγήσει σε αύξηση του αριθμού των κυττάρων και των ιστών μάζας πάροδο του χρόνου, χωρίς μια γενετική μετάλλαξη που συμβαίνουν σε κάθε κύτταρο.

Μοντέλα προσομοίωσης της καρκινογένεσης και της ανάπτυξης του όγκου διερευνηθεί στο παρελθόν έχουν επικεντρωθεί σε διαφορετικά επίπεδα, που κυμαίνονται από μεμονωμένα κύτταρα [36], [37], [38], [39] για τη χύδην ιστούς [40], [41], [42], [43], [44], [45]. Εξαιτίας των σχετικών διαστάσεων και την κεντρική σημασία της διακύμανσης εντός κυτταρικών πληθυσμών στη μελέτη μας, επιλέξαμε να κατασκευάσουμε προσομοίωσης μας ως ένα μοντέλο παράγοντα με τον κάθε παράγοντα που αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή κυττάρων, παρά ως μια μαζική μοντέλο της συνεχούς ιστού. Η σημασία των δυνάμεων με βάση τις σχετικές θέσεις των κυττάρων που υπαγορεύονται μια off-πλέγματος [36], [37] και όχι κυψελοειδές αυτόματο μοντέλο (CA) [38], [46], έτσι ώστε τα κύτταρα μπορούν να έχουν αυθαίρετες συνεχείς αποτιμώνται θέσεις αντί να περιορίζεται σε διακεκριμένες θέσεις.

Καθώς περισσότερο από το 90% των καρκίνων είναι επιθηλιακών στη φύση, κατασκευάσαμε μοντέλο προσομοίωσης υπολογιστή μας να αντιπροσωπεύουν κύτταρα σε ένα 3D επίπεδη επιθήλιο. Στο μοντέλο μας, τα κύτταρα δρουν σαν να παραμορφώνεται κόλλα σφαίρες σε μια επίπεδη κολλητική υπόστρωμα (Εικ. 1Α). Κάθε κύτταρο βιώνει μια δύναμη από καθένα από τους γείτονές της, όπως τα κέντρα των δύο κυττάρων που συνδέονται με ένα ελατήριο του οποίου το μήκος ανάπαυσης βασίζεται στα μεγέθη των κυττάρων. Το υπόστρωμα ασκεί επίσης τις δυνάμεις στα κύτταρα: κάθετα με το μοντέλο προσκόλλησης, και οριζόντια εάν ένα κύτταρο σύνορα σε μια κενή περιοχή της ακατοίκητες υποστρώματος, να διαμορφώσει τον τρόπο που ένα κύτταρο απλώνεται σε μια τέτοια περίπτωση. Η καθαρή δύναμη διέπει την κίνηση του κυττάρου σε 3D χώρο. Τα προς τα έξω δυνάμεις σε ένα κελί εγγραφεί ως ένταση, προς τα μέσα αυτά ως συμπίεση. Η καθαρή ένταση σε ένα κύτταρο, Τ

Συνολικά, ρυθμίζει την τάση της προς την ανάπτυξη ή την απόπτωση (Σχήμα 1Β.)? ένα κύτταρο υπό μεγαλύτερη τάση έχει αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης, ενώ η μεγαλύτερη συμπίεση αυξάνει την πιθανότητα της απόπτωσης [13]. Το χαρακτηριστικό επίπεδο της έντασης κατά την οποία ένα κύτταρο τείνει να μεταβείτε από αδράνειας στην ανάπτυξη αναφέρεται εδώ ως το

όριο επέκτασης

(Τ

ε). Αν Τ

σύνολο υπερβαίνει Τ

e κατά τη διάρκεια μιας χρονικό βήμα, το κύτταρο προσθέτει ένα προσαύξηση G για τον όγκο του? όταν το κύτταρο φτάσει το διπλάσιο του αρχικού του όγκου (μέσω επαναληπτική προσθήκες του G πάροδο του χρόνου), δεσμεύεται σε χωρισμό σε δύο κύτταρα που περιέχουν το καθένα τον αρχικό όγκο. Αν Τ

συνολικού σταγόνες κάτω από το

όριο απόπτωση

Τ

α, το κύτταρο δεσμεύεται σε απόπτωση. Μόλις ένα κύτταρο έχει δεσμευθεί για την τύχη, περιμένει ένα ακόμη χρόνο τ

e ή τ

a και στη συνέχεια ακαριαία χωρίζει ή εξαφανίζεται, αντίστοιχα.

(Α) Δύο αναπαραστάσεις των κυττάρων στο μοντέλο κατά τη διάρκεια της στατικής ισορροπίας: (αριστερά) χώρο πλήρωσης προβολή υπό γωνία, (δεξιά) σχηματική παράσταση με κύτταρα μικρότερα και δείχνει τις συνδέσεις μεταξύ των γειτόνων (μαύρο, ένταση? κόκκινο, συμπίεση). (Β) Η καθαρή ένταση Τ

συνολικού σε ένα κύτταρο αντιμετωπίζεται ως αξία βαθμωτό. Αν το κύτταρο βρίσκεται υπό αρκετή ένταση που Τ

σύνολο υπερβαίνει το όριο επέκτασης Τ

ε, θα αποκτήσουν μια αύξηση του όγκου G, διαιρώντας μετά ο όγκος φτάσει δύο φορές την αρχική αξία του. Εάν το κύτταρο είναι κάτω από αρκετή συμπίεση που Τ

συνολικού πέφτει κάτω από το όριο της απόπτωσης Τ

ένα, θα εισέλθει σε απόπτωση. (C-F) Στιγμιότυπα της επούλωσης ή απορυθμισμένη διαδικασίες ανάπτυξης μετά από διαταραχή. Οι αριθμοί παρακάτω στιγμιότυπα προσδιορίσει το χρονικό βήμα. Κινούμενα σχέδια, μπορεί να βρεθεί στο διαδίκτυο ως υποστήριξη βίντεο. (C) Χωρίς συμπεριφοράς μεταβλητότητα (σ

e = 0), μια πληγή στο μονοστιβάδα επουλώνεται γρήγορα τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και να γεμίσει το κενό, τότε παύει ανάπτυξη. (Δ) χωρίς μεταβλητότητα (σ

e = 0), ήπια αρχική υπερανάπτυξη εξαφανίζεται καθώς τα κύτταρα δεν έρχονται σε επαφή με το υπόστρωμα αρχίζει απόπτωση. (Ε) Με μεταβλητότητα (σ

e = 2), ήπια αρχική υπερανάπτυξη επιμένει και εξαπλώνεται πάροδο του χρόνου. (F) υπερανάπτυξη μπορεί να αντιστραφεί και να εξαλειφθούν με την εφαρμογή δυνάμεως συμπιέσεως στον ιστό. Ξεκινώντας από το στάδιο 600 το χρόνο, τα κύτταρα στην προσομοίωση του (Ε) έχουν αξία τους Τ

σύνολο μείωσε κατά ένα ποσό 2,0. Σε όλους τους πίνακες, τα κύτταρα φιμέ μπλε αν έχουν δεσμευτεί για την κατανομή (πιο σκούρα καθώς παίρνουν πιο κοντά στη στιγμή της διαίρεσης), κόκκινο εάν έχουν διαπραχθεί σε απόπτωση (πιο σκούρα, καθώς πλησιάζει η στιγμή του θανάτου), κίτρινο και αν έχουν διαπράξει σε καμία τύχη.

Η

Αυξήσεις στην ECM ακαμψία αποτέλεσμα ιστού σε ένα υπόστρωμα προσκόλλησης που αντιστέκεται πιο αποτελεσματικά οι δυνάμεις έλξης κύτταρο που δημιουργείται (δηλαδή, αντί για την παραμόρφωση), και συνδέονται μηχανικά σηματοδότησης ενισχύει την κυτταρική συσταλτικότητα [47 ]? αυτό αυξάνει δυνάμεις εφελκυσμού που ασκούνται επί των κυττάρων για μια δεδομένη γεωμετρία. Έτσι, η αύξηση ECM ακαμψία αντιστοιχεί στο μοντέλο για τη μείωση των τιμών των Τ

Ε και Τ

a, κατά το ότι αυξάνει την ένταση των κυττάρων και την παραμόρφωση, η οποία συνοδεύεται από αυξημένη κυτταρική διαίρεση και μειωμένη απόπτωση για μία δεδομένη γεωμετρία [ ,,,0],13], [18], [48], [49]

Χρησιμοποιήσαμε τον αριθμό των κυττάρων τους γείτονες ως υποκατάστατο για το σχήμα λεπτομερή κυττάρων ή γεωμετρία:. ενός κυττάρου σε μια κανονική επίπεδη μονοστοιβάδα (ένα κύτταρο υψηλή) θα έχουν κατά μέσον όρο 6 πλευρική γείτονες, ενώ ένα ιδιαίτερα πολυσύχναστες ή απομονωμένες μπορούν να έχουν σημαντικά περισσότερες ή λιγότερες. Όταν ο αριθμός των κυτταρικών γειτόνων αλλάζει σε μια επίμονη τρόπο, το κύτταρο επιλέγει μια νέα τιμή του Τ

e ή /και Τ

ένα από μια κατανομή της οποίας η μέση είναι σταθερή, αλλά των οποίων διακύμανσης (που λαμβάνονται να είναι ανάλογο προς μία σταθερή σ

e ή σ

a, αντιστοίχως) αυξάνεται με ολοένα και πιο ακανόνιστη μετράει γείτονα (και ως εκ τούτου η μεταβλητότητα του σχήματος των κυττάρων). Έτσι, εξωγενείς παράγοντες που σχετίζονται με την τοπική γεωμετρία γειτονιά επηρεάσει την είσοδο ενός κυττάρου σε πολλαπλασιασμό ή απόπτωση, τόσο μέσα από τις δυνάμεις που ασκούνται στο κελί που ενεργοποιούν άμεσα αυτές τις συμπεριφορές, και μέσω της διαμόρφωσης της απόκρισης του κυττάρου σε αυτές τις δυνάμεις. Οι λεπτομέρειες υπόδειγμα που περιγράφεται πλήρως στα Υλικά και Μέθοδοι.

προσομοιώσεις μοντέλο αποκάλυψε ότι χωρίς διακύμανση του πληθυσμού σε Τ

ε (σ

e = 0), βραχύβια διαταραχές στον ιστό της ομοιόστασης αυτο- θεραπεύσει το ότι η μορφολογία μονοστιβάδας ιστός επιστρέφει την πάροδο του χρόνου. Για παράδειγμα, τραυματίζοντας το επιθήλιο αφαιρώντας τα κύτταρα εντός ενός συγκεκριμένου αποτελέσματα περιοχή κατά το κλείσιμο των πληγών ως επιζώντα κύτταρα που έρχονται σε επαφή τα ακατοίκητα υπόστρωμα δυνάμεις εμπειρία που τους αναγκάζουν να εξαπλωθεί έξω, μετακινηθείτε στο εκκαθαριστεί περιοχή, και πολλαπλασιάζονται μέχρι να αποκατασταθεί η μονοκυτταρική στοιβάδα ύστερα από το οποίο η ανάπτυξη κλείνει λόγω της συμπίεσης των κυττάρων (Εικ. 1 C). Ένα υπερπλαστικό επιθήλιο (π.χ., που προκαλείται στο μοντέλο με την προσθήκη των κυττάρων στην κορυφή της μονοστιβάδας) επανέρχεται επίσης σε ένα κανονικό μονοστιβάδα όταν η ανώμαλη ερέθισμα ανάπτυξης απομακρύνεται όπως οι υπερκείμενες κύτταρα εξαφανίζονται την πάροδο του χρόνου, επειδή η ένταση βιώνουν από τους γείτονές τους είναι πολύ χαμηλή στη στήριξη εξάπλωση ή ανάπτυξη, και οι δύο κυτταρικές στρογγυλοποίηση και την έλλειψη επαφής με το υπόστρωμα αυξάνει την πιθανότητα της απόπτωσης [50] (Σχ. 1D). Αυτό αντιστοιχεί σε ομοιόσταση σε φυσιολογικούς ιστούς διαβίωσης, στην οποία το επιθήλιο διατηρεί φυσιολογική αρχιτεκτονική του, όταν διαταράσσονται κατά τη διάρκεια της επούλωσης των πληγών ή μια προσωρινή αύξηση στην τόνωση της ανάπτυξης μέσω της αλληλεπίδρασης μεταξύ βιομοριακής σήματα και μηχανικών ρυθμιστικών συνθήματα που αλλάζουν μορφή κυττάρων.

μικροπεριβάλλον παρατυπίες καταλήγουν σε αύξηση των διακύμανση του εντύπου Παράμετροι

Οι προσομοιώσεις αποκάλυψαν επίσης ότι όταν μικροπεριβάλλον αλλαγές στο αποτέλεσμα συσκευασία των κυττάρων σε αυξημένη διακύμανση (σ

e & gt? 0) στη συμπεριφορά επέκταση κυττάρων (Τ

e ), είναι δυνατό για μια κατά τα άλλα βραχύβια διαταραχή της ανάπτυξης να διατηρείται και να εξαπλωθεί. Για παράδειγμα, το μοντέλο προβλέπει ότι εάν κύτταρο υπερανάπτυξη συμβαίνει και κυτταρικές συσσωρεύονται αποτελέσματα για οποιοδήποτε λόγο, τότε επίμονη άναρχη ανάπτυξη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα, αν υπάρχει σημαντικός πληθυσμός διακύμανση σε Τ

e λόγω δημιουργία ενός ακανόνιστου μικροπεριβάλλον που μεταβάλλει τη μεταβλητότητα των κυτταρικών διαμορφώνουν στην μονοστιβάδα. Συγκεκριμένα, η αύξηση του κυτταρικού γείτονες σε περιοχές του κυττάρου συσσωρεύονται μπορεί να οδηγήσει ορισμένες από αυτά τα κύτταρα για να εκφράσουν τα κατώτατα όρια ασυνήθιστα χαμηλή διαστολή, με αποτέλεσμα απορυθμισμένη ανάπτυξη και αποδιοργάνωση της φυσιολογικής επιθηλιακής μορφολογία που θυμίζει νωρίς νεοπλασματικών βλαβών (Σχ. 1Ε). Αυτές οι προσομοιώσεις αυξήσει έτσι την πιθανότητα ότι η εμφάνιση της αύξησης της διακύμανσης στις επαφές κυττάρου-κυττάρου, και συνδέονται στενά με τις αλλαγές στις παραμέτρους σχήμα των κυττάρων που προκαλείται από οποιοδήποτε ερέθισμα για την κυτταρική υπερανάπτυξη, θα μπορούσε να ανατροφοδοτούν να επιταχυνθεί περαιτέρω η διαδικασία της αποδιοργάνωσης των ιστών, με αποτέλεσμα τα καρκινικά μετασχηματισμού και άναρχη επέκταση των κυττάρων.

Είναι ενδιαφέρον, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε φαινοτυπική αναστροφή των κακοηθών επιθηλιακών κυττάρων του μαστού σε ένα πιο φυσιολογικό φαινότυπο όταν ο ιστός υποβάλλεται σε θλιπτική δύναμη [11]. Είναι σημαντικό, το μοντέλο προσομοίωσης μας κάνει την ίδια πρόβλεψη: αυξανόμενη πίεση σε όλα τα κύτταρα θα επηρεάσει κατά προτίμηση εκείνους εντός όγκου αυξητικός, όπου η πυκνότητα συσκευασίας των κυττάρων είναι υψηλότερη και η πίεση είναι ήδη υπερβολικά υψηλό? αυξάνοντας έτσι την πίεση θα τείνουν πρώτα να ωθήσει αυτά τα κύτταρα μακριά από το όριο επέκτασης τους, επιβράδυνση και διακοπή του πολλαπλασιασμού. Επιπλέον, ακόμη μεγαλύτερη πίεση οδηγεί στην επιλεκτική θάνατο των κυττάρων στον όγκο όπως η ολική πίεση διασχίζει κατώφλι απόπτωση Τ

τους ένα. Παραμένοντας κυττάρων στον πληθυσμό που διατήρησε κανονική όρια διαστολή τότε ανασυστήσουν το διάστημα μείνει πίσω, και ο ιστός παραμένει σε ηρεμία με φυσιολογικό φαινότυπο συνέχεια (Εικ. 1 F).

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η μείωση της βασικής τιμής του πληθυσμού Τ

e απουσία οποιασδήποτε διακύμανση του πληθυσμού (σ

e = 0) θα αυξήσει την πυκνότητα συσκευασίας κυτταρική ισορροπία της μονοστιβάδας [29], αλλά δεν θα οδηγήσει σε ανεξέλεγκτη αύξηση μέχρι T

e καθίσταται αρκετά χαμηλό (Σχ. 2Α). Αύξηση διακύμανσης (σ

ε) επιτρέπει κάποια κύτταρα να εμφανίζουν αυτόνομη ανάπτυξη σε υψηλότερες αρχικές τιμές του Τ

ε (Σχ. 2Α), και έτσι, κατά προτίμηση διεγείρει τον πολλαπλασιασμό σε περιοχές ακανόνιστου μορφολογία ιστού (ή αλλοιωμένο μηχανική ECM) . Σε αντίθεση, το όριο της απόπτωσης Τ

a στο μοντέλο επηρεάζει το ποσό της πίεσης κύτταρα είναι σε θέση να αντέξει πριν πεθάνει. Μικροπεριβάλλον που σχετίζονται με μεταβλητότητα Τ

ένας μπορεί να διασώσει ένα καρκινικό φαινότυπο, επειδή μερικά κύτταρα σε ανώμαλα πολυσύχναστες μικροπεριβάλλοντα εκφράζουν ένα αντίστοιχα αυξημένη πιθανότητα της απόπτωσης. Αυτό μπορεί να προκαλέσει την εκκαθάριση έξω και ομαλοποίηση της πολυσύχναστες περιοχής, γεγονός που καθιστά πιο δύσκολο για το συνωστισμό που συνδέονται με ακανόνιστη ανάπτυξη να καθιερωθεί και την εξάπλωση (Εικ. 2Β). Ωστόσο, η μεταβλητότητα σε Τ

ένα και μόνο δεν οδηγούν σε ανώμαλη ανάπτυξη στην αντικανονική μικροπεριβάλλοντα. Έτσι, εστιάσαμε στη συμβολή της διαμόρφωσης του ορίου επέκταση Τ

ε σε αυτή την ανάλυση.

Για διαφορετικές τιμές της (Α) Τ

ε και σ

e ή (Β) Τ

α και σ

a, pixels δείξει τι κλάσμα των δέκα πειραμάτων ανεξάρτητων προσομοίωσης διατηρούν ελεγχόμενη μορφολογία για τα βήματα του χρόνου το 2000, αρχής γενομένης από την υπερανάπτυξη (χρονικό βήμα 0 στο σχήμα 1Δ, 1 Ε.): λευκό δείχνει όλα τα τρεξίματα διατηρείται ελέγχου, μαύρο δείχνει όλα οδήγησαν σε ανεξέλεγκτη ανάπτυξη, με ενδιάμεσες τιμές pixel για ανάμεικτα αποτελέσματα. Για τους σκοπούς των πειραμάτων αυτών, «ελεγχόμενη μορφολογία» ορίζεται ως λιγότερα από 100 κύτταρα ωθούνται επάνω έξω από τη μονοστοιβάδα. (Α) Μείωση Τ

e αυξάνει την ανάπτυξη και σε αρκετά χαμηλές τιμές μπορεί να οδηγήσει σε συνεχή ανάπτυξη χωρίς μεταβλητότητα (σ

e = 0). Αύξηση μεταβλητότητα επιτρέπει αυτόνομη ανάπτυξη σε υψηλότερες τιμές του T

ε. Τ

α = -3.0, σ

α = 0. (Β) Αύξηση της αξίας των Τ

α, άμεσα ή μέσω της αύξησης σ μεταβλητότητας

α αυξάνει τον κυτταρικό θάνατο σε πολυσύχναστες περιβάλλοντα, και μπορεί να αποτρέψει την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη λόγω των περιβαλλοντικών παρατυπία από την ίδρυση μια θέση κάτω από συνθήκες όπου θα συμβεί διαφορετικά αυτόνομη ανάπτυξη. Τ

e = 0.3, σ

e = 2,0.

Η

Για να προσδιοριστεί άμεσα αν αυξήσεις στην ανάπτυξη των κυττάρων σε ζώντες ιστούς αλλάξει διακύμανση των παραμέτρων σχήμα των κυττάρων που είναι κρίσιμα για τη σημασία της μας Το μοντέλο του υπολογιστή, αναλύσαμε αλλαγές σε αυτές τις μορφολογικά χαρακτηριστικά κατά τα αρχικά στάδια της υπερπλασίας και του σχηματισμού πορογενές καρκίνωμα in situ (DCIS) κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του καρκίνου του μαστού σε διαγονιδιακά C3 (1) -SV40Tag ποντικούς. Τα διαγονιδιακά θηλυκά αναπτύσσουν αυθόρμητα όγκους μαστού πάνω από ένα χρόνο πορεία από 8 έως 20 εβδομάδες ηλικίας, σε μια πολύ στιβαρό τρόπο [51], [52]. εξέλιξης του καρκίνου του μαστού σε αυτούς τους ιστούς συμβαίνει μέσω αυξημένη ανάπτυξη και την απώλεια της διαφοροποίησης, όπως μετρήθηκε με μειωμένη έκφραση των οιστρογόνων και των υποδοχέων προγεστερόνης (Σχ. 3A-D). Η περιφερειακή ετερογένεια του μικροπεριβάλλοντος ιστού κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του καρκίνου είναι επίσης εμφανής σε αυτό το μοντέλο ως μεμονωμένα μαστικούς αδένες 16 εβδομάδες περιέχουν αγωγούς που εμφανίζουν διάφορα στάδια του σχηματισμού όγκων (δηλαδή, κανονική, υπερπλασίας και DCIS) χωρίζονται από μόνο μικρές αποστάσεις εντός της ίδιας αδένα (Σχ. 4Α), παρά το ταυτόσημο γενετικό υπόβαθρο και παρόμοια έκφραση του SV40 μεγάλου Τ διαγονιδίου [51] (Σχ. 3Α). Αυτή η ετερογένεια πορογενές παρατηρήθηκε σε όλα τα ζώα που μελετήθηκαν και σε όλα τα χρονικά σημεία που αναλύθηκαν.

(Α) Tumor κυτταρικού πολλαπλασιασμού (PCNA) και διαφοροποίησης (ΕΡα και PR) μεταβλήθηκε σε υπερπλαστικούς και αγωγούς DCIS σε σύγκριση με φυσιολογικούς αγωγούς ενώ η έκφραση διαγονιδίου παρέμεινε παρόμοια (SV40). μπαρ κλίμακας: 20 μm. (Β-D) μορφομετρική ανάλυση του πόρου ετερογένειας (Ν, φυσιολογικό? Η, υπερπλαστική? D, DCIS). (Β) την ανάπτυξη των κυττάρων Τα επιθηλιακά (% PCNA-θετικών κυττάρων) αυξήθηκε ελαφρώς, αλλά σημαντικά σε DCIS αγωγούς σε σύγκριση με φυσιολογικά αγωγούς, ενώ το ποσοστό των κυττάρων που εκφράζουν (C) ΕΚα και (D) PR μειώθηκε σημαντικά σε DCIS αγωγούς σε σύγκριση με φυσιολογικά (* ,

σ

& lt?. 0.05)

η

(Α) Περιφερειακές διακυμάνσεις του μαστού εξέλιξης του καρκίνου που παρατηρήθηκε στο ίδιο μαστικού αδένα απομονώθηκε από μια 16-εβδομάδων διαγονιδιακών ποντικών. Σημειώστε ότι η κανονική αγωγούς (Ν), υπερπλασίας αγωγούς (H) και DCIS-μοιάζουν με αγωγούς (D) μπορεί να βρεθεί σε άμεση γειτνίαση με τον ίδιο αδένα (γραμμή κλίμακας: 100 μm). (Β) Υψηλή μεγέθυνση Η &? Ε χρώσεις της κανονικής, υπερπλαστικών και αγωγών DCIS σε 16 εβδομάδων διαγονιδιακά θηλυκά τονίζοντας επιθηλιακών αλλαγές στο σχήμα του κυττάρου που συνοδεύουν την εξέλιξη του καρκίνου όταν τα κύτταρα καθίστανται ολοένα και πιο pleiomorphic. (Γ) Τα ιστογράμματα δείχνουν συντελεστές του Young του επιθηλίου και περιπορικής στρώμα διαφορετικών φυσιολογικών και DCIS αγωγών μετράται μέσα στις ίδιες 16-εβδομάδων διαγονιδιακά μαστικών αδένων χρησιμοποιώντας AFM. (D) Μέση δυσκαμψίες μετρήθηκε στα επιθηλιακών και στρωματικών διαμερίσματα κανονικά έναντι αγωγών DCIS εντός των ιδίων 16 εβδομάδων αδένες (*,

ρ

& lt? 0,05).

Η

Σημαντικά, αυτές οι περιφερειακές διαφορές στο φαινότυπο συνοδεύτηκαν από μεταβολές στην κυτταρική και πυρηνική σχήμα (Σχ. 4Β), καθώς επίσης και τοπικές αυξήσεις στις δύο επιθηλιακών και στρωματικών ακαμψία (Εικ. 4C, D). Ακαμψία μετρήθηκε χρησιμοποιώντας μικροσκοπία ατομικής δύναμης (AFM) και αμφότερα το προφίλ κατανομής των δυσκαμψιών μετρήθηκαν (Εικ. 4C) και η μέση τιμές ακαμψίας αυξήθηκε σημαντικά τόσο για επιθήλιο και το στρώμα όταν η κανονική αγωγοί συγκρίθηκαν με αγωγούς DCIS εντός 16 εβδομάδων αδένες (Εικ . 4D). πυκνότητες συσκευασίας των κυττάρων αυξήθηκε καθώς: κύτταρα εντός του επιθηλιακού μονοστιβάδα που επενδεδυμένα φυσιολογικό μαστικό αγωγοί είχαν κατά μέσο όρο 2,9 ± 1,1 επιθηλιακών κυττάρων γειτόνων (Σχήματα 5Α, Β.) όταν αναλύθηκε σε ιστολογικές τομές χρησιμοποιώντας υπολογιστική ανάλυση εικόνας. Η υπερπλαστική αγωγών, οι οποίες χαρακτηρίζονται από αυξημένο πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την παρουσία κυττάρων εντός του χώρου του αυλού, παρουσίασαν αύξηση του μέσου αριθμού των κυτταρικών γειτόνων (3,7 ± 1,2) και ανάλυση του σχήματος της κατανομής επίσης αποκάλυψε μια σημαντική αύξηση της διακύμανση των δεδομένων αυτών (

ρ

& lt? 0,05? μονόπλευρο F-δοκιμή? Τα Σχ. 5Α, Β). Τα κύτταρα εντός των αγωγών DCIS, τα οποία συχνά διευρύνεται και γεμίζεται τελείως με σφικτά συσκευασμένα κύτταρα, έδειξε τόσο την υψηλότερη μέση τιμή (5.5) και μεγαλύτερος διακύμανση (τυπική απόκλιση = 1,9) σε αριθμό κυτταρικών γείτονες και αυτό το επίπεδο διακύμανσης ήταν σημαντικά αυξημένη σε σύγκριση με αυτή που παρουσιάζεται από τα κύτταρα και σε φυσιολογικά και υπερπλαστικών αγωγούς (

ρ

& lt? 10

-24? μονόπλευρο F-test). Έτσι, τα αποτελέσματα αυτά υποστηρίζουν ένα κλειδί υπόθεση προσομοίωσης μας μοντέλο, το οποίο είναι ότι η αυξημένη κυτταρική ανάπτυξη σχετίζεται με την αύξηση της διακύμανσης των μορφολογικών παραμέτρων των κυττάρων, που αντικατοπτρίζεται από μεταβολή στον αριθμό των κυτταρικών γείτονες, κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του καρκίνου. Είναι ενδιαφέρον ότι, η αύξηση της διακύμανσης καθώς ο αριθμός των κυτταρικών γειτόνων αυξάνει στο μοντέλο ποντικού ήταν πολύ παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε προσομοίωση υπολογιστή μας, και ομοίως η διακύμανση του αριθμού των γειτόνων αυξήθηκε με την εξέλιξη του καρκίνου και στα δύο μοντέλα ποντικών και προσομοίωσης (Εικ . 5). συχνότητα

(Α) μέτρηση Γείτονας για την κανονική (πλατεία), υπερπλασίας (κύκλος), και DCIS (τρίγωνο) αγωγών. (Β) Η μέση και τυπική απόκλιση για τον πλησίον μετράνε για κάθε κατηγορία αγωγό. (C) Διακύμανση στη γειτονική καταμέτρηση αυξάνεται με την εξέλιξη του όγκου, τόσο σε ιστολογικές τομές (αριστερά, εξέλιξη που μετράται από την περιοχή του αγωγού συμπληρώθηκε) και σε αντίστοιχες φέτες από το μοντέλο προσομοίωσης (δεξιά, εξέλιξη που μετράται από χρόνος από την έναρξη της προσομοίωσης). (D) σχέση μεταξύ της μέσης και της διακύμανσης στην γείτονα μετράνε σε ιστολογικές τομές (αριστερά) και η αντίστοιχη φέτες από το μοντέλο προσομοίωσης (δεξιά). Τ

e = 0,125, σ

e = 0,667.

Η

Συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη, που περιγράφεται ένα μοντέλο προσομοίωσης στο οποίο αυξημένη μεταβλητότητα στην φαινοτυπική παραμέτρων των κυττάρων, προκαλούνται από διαρθρωτικές μεταβολές στην μικροπεριβάλλοντα ιστό που μεταβάλλουν τον αριθμό των κυττάρων τους γείτονες και το σχήμα των κυττάρων, μπορεί να οδηγήσει σε διαρκή παθολογίες ανάπτυξης που συνάδουν με την εξέλιξη του καρκίνου. Αριθ γενετική αλλαγή είναι αναγκαία και μεταμόσχευση ενός κυττάρου που παρουσιάζει εσφαλμένη συμπεριφορά σε ένα κανονικό περιβάλλον θα αποκαταστήσει την κανονική συμπεριφορά του σε αυτό το μοντέλο, το οποίο είναι συνεπές με την παρατήρηση ότι μερικά καρκινικά κύτταρα σταματούν να διαιρούνται και να υποβληθεί σε κανονική histodifferentiation όταν έρχεται σε επαφή με την κανονική ECM [4], [19], [20], [32], [53] ή όταν φυσικώς συμπιέζεται [11]. Παρά το γεγονός ότι οι μεταλλάξεις του γονιδίου δεν είναι υποχρεωμένη να κινήσει αυτή τη διαδικασία, τόσο μειώνεται η γενετική πιστότητα και την αύξηση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων θα οδηγήσει πιθανόν σε αυξήσεις στις τιμές των γονιδιακής μετάλλαξης που θα μπορούσε να ανατροφοδοτούν την περαιτέρω επιτάχυνση της διαδικασίας νεοπλασματικό μετασχηματισμό. Αυτό είναι συνεπές με την παρατήρηση ότι οι όγκοι τελικού σταδίου που προκύπτουν από την αλλαγή δομής ECM μόνος

in vivo

(π.χ. με συστατικώς εκφράζουν την ECM ένζυμο αποσυνθέσεως, στρομελυσίνη) εμφανίζουν πράγματι μεταλλάξεις γονιδίων και χρωμοσωμικές ανωμαλίες που είναι κλασικά χαρακτηριστικά κακοήθειας [1].

Παρά το γεγονός ότι τα αποτελέσματά μας ήταν το προϊόν μιας προσομοίωσης υπολογιστή, ιστολογικές και μικρομηχανικές αναλύσεις των μαστικών αδένων από διαγονιδιακά C3 (1) -SV40Tag ποντίκια σε ηλικία των 16 εβδομάδων επιβεβαίωσε ότι οι τοπικές διακυμάνσεις εξέλιξης του καρκίνου του μαστού που παρατηρούνται σε επιμέρους αγωγούς του μαστού συσχετίζονται με τις τοπικές αλλαγές στην μαστικό ιστό μηχανική, καθώς και η αυξημένη μεταβλητότητα στο σχήμα του κυττάρου και κυττάρου-κυττάρου γείτονα σχέσεις. Είναι σημαντικό, αυτές οι αυξήσεις στις διαρθρωτικές μεταβλητότητα που συνδέουν με την εξέλιξη του όγκου

in vivo

αντιστοιχούσε στενά με τις διακυμάνσεις στις σχέσεις γείτονα που υποτίθεται ότι επηρεάζουν τη συμπεριφορά στο μοντέλο προσομοίωσης μας (Εικ. 5).

Σχεδόν όλες οι τελευταίες εργασίες για καρκινογένεση έχει επικεντρωθεί στην γενετική βάση της νόσου? Ωστόσο, είναι επίσης σημαντικό να κατανοήσουμε πώς μη γενετικούς παράγοντες που συμβάλλουν στο σχηματισμό του καρκίνου, διότι είναι πλέον σαφές ότι μικροπεριβάλλον συνθήματα, συμπεριλαμβανομένων των τοπικών αλλαγές στην ECM, την αγγειογένεση και τη γύρω στρώμα, μπορεί να διαδραματίσει έναν εξίσου σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό του καρκίνου και την εξέλιξη [ ,,,0],19], [34], [54], [55]. Οι περισσότεροι τα προηγούμενα μοντέλα υπολογιστών της ογκογένεσης επικεντρώθηκαν κυρίως σε γενετική μετάλλαξη [43], [56] ή την αγγειογένεση και την αγγείωση [39], [40], [41], [45], συχνά με το στόχο να καταστεί λεπτομερή ποσοτική προβλέψεις της ανάπτυξης [38], [43], [46].