Αφηρημένο

Έχουμε αναπτύξει ένα απόλυτο πρότυπο κίνδυνο για τον εντοπισμό ατόμων στο γενικό πληθυσμό σε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος.

ασθενείς και Μέθοδοι

Χρησιμοποιώντας στοιχεία για 3.349 περιπτώσεις και 3.654 έλεγχοι από την PanScan Consortium, έχουμε αναπτύξει μια σχετική μοντέλο κινδύνου για τους άνδρες και τις γυναίκες των ευρωπαϊκών καταγωγή με βάση παράγοντες μη-γενετικών και γενετικό κίνδυνο για καρκίνο του παγκρέατος. Είμαστε εκτιμάται απόλυτη κινδύνους που βασίζονται σε αυτές τις σχετικούς κινδύνους και τα ποσοστά εμφάνισης του πληθυσμού

Αποτελέσματα

μοντέλο κινδύνου μας περιλαμβάνονται τρέχουσα καπνίσματος (πολυμεταβλητή προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων (OR) και το διάστημα εμπιστοσύνης 95%:. 2.20 [1.84 -2,62]), βαριά χρήση αλκοόλ (& gt? 3 ποτά /ημέρα) (OR: 1,45 [1,19 – 1,76]), η παχυσαρκία (δείκτης μάζας σώματος & gt? 30 kg /m

2) (OR: 1,26 [1.09- 1.45]), διαβήτη & gt? 3 χρόνια (ένθετα περίπτωση ελέγχου OR: 1,57 [01.13 – 02.18], case-control OR: 1,80 [1,40 – 2,32]), το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος (OR: 1.60 [1.20 – 2.12] ), μη-O ΑΒΟ γονότυπο (ΑΟ έναντι OO γονότυπος) (OR: 1,23 [1,10 – 1,37]) έως (BB έναντι OO γονότυπος) (OR 1,58 [0,97 – 2,59]), rs3790844 (chr1q32.1) (OR : 1,29 [1,19 – 1,40]), rs401681 (5p15.33) (OR: 1.18 [1.10 – 1.26]) και rs9543325 (13q22.1) (OR: 1,27 [1,18 – 1,36]). Οι περιοχές κάτω από την καμπύλη ROC για μοντέλα κινδύνου συμπεριλαμβανομένων μόνο μη γενετικοί παράγοντες, μόνο οι γενετικοί παράγοντες, και οι δύο μη γενετικούς και γενετικοί παράγοντες ήταν 58%, 57% και 61%, αντίστοιχα. Εκτιμούμε ότι λιγότερες από 3/1000 US λευκοί μη-ισπανόφωνοι έχουν περισσότερο από 5% της προβλεπόμενης διάρκειας ζωής απόλυτος κίνδυνος.

Συμπέρασμα

Αν και απόλυτη μοντελοποίηση των κινδύνων με τη χρήση καθιερωμένων παραγόντων κινδύνου μπορεί να συμβάλει στον εντοπισμό ενός ομάδα ατόμων σε υψηλότερες από το μέσο όρο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, η άμεση κλινική χρησιμότητα του μοντέλου μας είναι περιορισμένη. Ωστόσο, ένα μοντέλο κινδύνου μπορεί να αυξήσει την ευαισθητοποίηση των διαφόρων παραγόντων κινδύνου για τον καρκίνο του παγκρέατος, συμπεριλαμβανομένων τροποποιήσιμους συμπεριφορές

Παράθεση:. Klein AP, Lindström S, Mendelsohn JB, Steplowski Ε, Αρσλάν AA, Bueno-de-Mesquita HB , et al. (2013) Μια απόλυτη μοντέλο κινδύνου για την αναγνώριση ατόμων με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του παγκρέατος στο γενικό πληθυσμό. PLoS ONE 8 (9): e72311. doi: 10.1371 /journal.pone.0072311

Επιμέλεια: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Ισπανία

Ελήφθη: 7 Νοεμβρίου, 2012? Αποδεκτές: 10 του Ιούλη του 2013? Δημοσιεύθηκε: 13, Σεπτεμβρίου, 2013

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Μελέτη Υγείας των Γυναικών NYU υποστηρίζεται από επιχορηγήσεις έρευνας R01CA034588, R01CA098661, P30CA016087 κέντρο επιχορήγηση από το NCI και η ES000260 κέντρο επιχορήγηση από το Εθνικό Ινστιτούτο Επιστημών Περιβαλλοντικής Υγείας. Το WHI πρόγραμμα χρηματοδοτείται από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνευμόνων και Αίματος Ινστιτούτο, ΝΙΗ, μέσω συμβάσεων N01WH22110, 24152, 32100 – 2, 32105 έως 6, 32108 έως 9, 32111 έως 13, 32115, 32.118 – 32119, 32122, 42107- 26, 42129 – 32, και 44221. Η Mayo Clinic Μοριακής Επιδημιολογίας του παγκρέατος μελέτη για τον καρκίνο υποστηρίζεται από το SPORE Mayo Clinic στο καρκίνο του παγκρέατος (Ρ50 CA102701). Οι συγγραφείς θα ήθελαν να αναγνωρίσουν Traci Hammer, Jodi Cogswell, Hugues Sicotte, Ann Oberg, Janet Olson, Μάρθα Matsumoto, και Dennis Robinson. Η μελέτη του Πανεπιστημίου Yale αυτή υποστηρίχθηκε από τον αριθμό επιχορήγηση 5R01CA098870 από το NCI, ΝΙΗ. Η συνεργασία των 30 Κονέκτικατ νοσοκομεία, συμπεριλαμβανομένων Stamford νοσοκομείο, επιτρέποντας την πρόσβαση των ασθενών, αναγνωρίζεται με ευγνωμοσύνη. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από το κράτος του Κονέκτικατ Τμήμα της Επιτροπής Δημόσιας Υγείας του Ανθρώπου έρευνα. Ορισμένα δεδομένα που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή τη μελέτη ελήφθησαν από το Μητρώο Όγκων του Κοννέκτικατ στο Τμήμα Κονέκτικατ Δημόσιας Υγείας. Οι συγγραφείς αναλαμβάνουν την πλήρη ευθύνη για τις αναλύσεις και την ερμηνεία αυτών των δεδομένων. Η PHS, NHS, HPFS και WHS στο Χάρβαρντ υποστηρίχθηκαν από το NCI, ΝΙΗ (επιχορηγήσεις Νο P01 CA87969, P01 CA55075, Ρ50 CA127003, R01 CA124908, RO1 CA97193, RO1 CA34944, RO1 CA40360, RO1 HL26490, RO1 HL34595, RO1 CA047988 , RO1 HL043851, RO1 HL080467). Το έργο στο Πανεπιστήμιο Johns Hopkins υποστηρίχθηκε από το NCI (Επιχορηγήσεις P50CA62924 και R01CA97075) και το Ίδρυμα Lustgarten για καρκίνο του παγκρέατος Έρευνας. Ανδρών της Σαγκάης Μελέτη Υγείας υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας για τον Καρκίνο εκτός των τειχών επιχορήγησης [R01 CA82729]. Μελέτη για την Υγεία των Γυναικών της Σαγκάης υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου της έρευνας εκτός των τειχών επιχορήγησης [R37 CA70867] και, εν μέρει για τη συλλογή βιολογικού δείγματος, από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου (Division of Cancer Epidemiology και Γενετικής). Οι συγγραφείς είναι στο χρέος προς τις εισφορές των δρχ. Yu-Tang Gao και Yong-Bing Xiang σε αυτές τις δύο μελέτες κοόρτης. Οι μελέτες δεν θα ήταν δυνατή χωρίς τη συνεχή υποστήριξη και αφοσίωση από τους συμμετέχοντες στη μελέτη και το προσωπικό του SMHS και SWHS. Memorial Sloan Kettering, αναγνωρίζει το έργο της Jennifer A. Simon και Ειρήνη ΟγΙομ. Η εργασία στο MD Anderson υποστηρίχθηκε από NIH επιχορήγησης RO1 CA98380. Η μελέτη UCSF υποστηρίχθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου χορηγεί CA59706, CA108370, CA109767, CA89726 (Ε.Α. Holly, PI) και CA98889 (E.J. Μονομαχία, PI) και από το Rombauer καρκίνο του παγκρέατος Ταμείο Έρευνας. Η μελέτη του Πανεπιστημίου του Τορόντο είχε χρηματοδοτήθηκε από το NIH (R01 CA97075, ως μέρος της κοινοπραξίας PACGENE), το Ίδρυμα Lustgarten για καρκίνο του παγκρέατος Έρευνας και το Οντάριο του Καρκίνου Δίκτυο Έρευνας. Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν το Ίδρυμα καρκίνο του παγκρέατος Καναδά (www.pancreaticcancercanada.ca) για τη συνεχή υποστήριξή τους από την έρευνα για την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του παγκρέατος, καθώς και η μελέτη προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου του παγκρέατος στο νοσοκομείο Mount Sinai και Princess Margaret Hospital. Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν Ayelet Borgida και Heidi Rothenmund για την ειδική συμβολή τους στην προσπάθεια συλλογής στοιχείων και μελέτη του συντονισμού. PLCO υποστηρίχθηκε από ατομικές συμβάσεις από το NCI στο Πανεπιστήμιο του Κολοράντο Ντένβερ NO1-CN-25514, Georgetown University NO1-CN-25522, Pacific Health Research Institute NO1-CN-25515, Henry Ford Σύστημα Υγείας NO1-CN-25512, Πανεπιστήμιο της Μινεσότα, NO1-CN-25513, Washington University NO1-CN-25516, το Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ NO1-CN-25511, το Πανεπιστήμιο της Γιούτα NO1-CN-25524, Μάρσφιλντ Κλινική Ίδρυμα Ερευνών και Μελετών NO1-CN-25518, το Πανεπιστήμιο της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ NO1-CN-75022, Westat, Inc. NO1-CN-25476, το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Λος Άντζελες NO1-CN-25404. Η μελέτη ATBC υποστηρίχθηκε από τη χρηματοδότηση που παρέχεται από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα του NCI, NIH, και μέσω συμβάσεων ΗΠΑ Δημόσιας Υπηρεσίας Υγείας (N01-CN-45165, N01-RC-45035, και N01-RC-37004) από το NCI. Για τους EPIC ομάδες, όλοι οι συνεργάτες συντόνισε την αρχική πρόσληψη και τη διαχείριση των μελετών. Οι συγγραφείς ευχαριστήσω όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν μέρος σε αυτή την έρευνα και των χρηματοδοτών και την υποστήριξη και τεχνικό προσωπικό που έκανε δυνατή αυτή η μελέτη. Η εργασία που περιγράφεται στην παρούσα εργασία πραγματοποιήθηκε με την υποστήριξη της Ευρωπαϊκής Επιτροπής: Γενική Διεύθυνση Δημόσιας Υγείας και Προστασίας των Καταναλωτών 1993-2004? Γενική Διεύθυνση Έρευνας 2005- «.? Ligue contre le Cancer, Societe 3M, Mutuelle Générale de l’Εκπαίδευση Nationale, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) (Γαλλία)? Γερμανικά Καρκίνος Aid, η γερμανική Cancer Research Center, το Ομοσπονδιακό Υπουργείο Παιδείας και Έρευνας (Γερμανία)? Δανική Εταιρεία Καρκίνου (Δανία)? ISCIII RETIC (RD06 /0020) του ισπανικού Υπουργείου Υγείας, οι συμμετέχουσες περιφερειακές κυβερνήσεις και τα θεσμικά όργανα (Ισπανία)? Cancer Research UK, Ιατρικό Συμβούλιο Έρευνας, Stroke Association, Βρετανικό Ίδρυμα Καρδιάς, Υπουργείο Υγείας, Τροφίμων Οργανισμό Προτύπων, η Wellcome Trust (Ηνωμένο Βασίλειο)? Ελληνικό Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Αλληλεγγύης, Ελληνικό Ίδρυμα Υγείας και Ίδρυμα Σταύρος Νιάρχος (Ελλάδα)? Ιταλική Ένωση για την Έρευνα στον Καρκίνο (AIRC) (Ιταλία)? Ολλανδικό Υπουργείο Δημόσιας Υγείας, Πρόνοιας και Αθλητισμού, ολλανδικά ταμεία Πρόληψη, LK Κονδυλίων Έρευνας, ολλανδικά ZON (Zorg Onderzoek Nederland), World Cancer Research Ταμείο (WCRF) (Κάτω Χώρες)? Σουηδική Αντικαρκινική Εταιρεία, σουηδική Επιστημονικό Συμβούλιο, Περιφερειακή Κυβέρνηση της Skane και Västerbotten (Σουηδία). CLUE II υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Γήρανσης επιχορήγησης (5U01AG018033) και επιχορηγήσεις του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου (CA105069, CA73790). Οι συγγραφείς εκφράζουν την εκτίμησή τους προς τους συμμετέχοντες της κλάσης CLUE II και να ευχαριστήσω το προσωπικό του George W. Comstock Κέντρο για τη Δημόσια Υγεία Έρευνα και Πρόληψης για την αφοσίωση και τη συνεισφορά στη μελέτη τους: Judy Hoffman-Μπόλτον, Κλάρα Krumpe, Kitty Spoonire και Μπέττυ Miner. Η πρόληψη του καρκίνου Μελέτη ΙΙ Nutrition Cohort υποστηρίζεται από την Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία. Οι συγγραφείς ευχαριστήσω όλους τους άνδρες και τις γυναίκες στην πρόληψη του καρκίνου Μελέτη ΙΙ Διατροφή Cohort για πολλά χρόνια τους αφοσιωμένων συμμετοχή στη μελέτη. Οι συγγραφείς επιθυμούν να ευχαριστήσω Debbie Winn, Daniela Seminara και Scott Rogers για την παροχή βοήθειας με τη χρηματοδότηση του συντονισμού του έργου και Donghui Li για την υποστήριξη της μελέτης με συμπληρωματικό CA98380 επιχορήγησης. Αυτό το έργο έχει χρηματοδοτηθεί εν όλω ή εν μέρει με ομοσπονδιακά κεφάλαια από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, στο πλαίσιο της συμβάσεως αριθ HHSN261200800001E. Το περιεχόμενο αυτής της δημοσίευσης δεν αντανακλά απαραίτητα τις απόψεις ή τις πολιτικές του Τμήματος Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών, ούτε αναφέρει εμπορικών ονομάτων, εμπορικών προϊόντων ή οργανισμών υποδηλώνει την έγκριση από την κυβέρνηση των ΗΠΑ. Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν τη συμβολή του προσωπικού της διευκόλυνσης πυρήνα Γονοτυπικές, συγκεκριμένα, Zhaoming Wang, Chenwei Liu, Xiang Ντενγκ, Laurie Burdett, Aurelie Vogt, και Belynda Hicks. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν διαβάσει την πολιτική του περιοδικού και έχουν τα ακόλουθα συγκρούσεις να αναφέρει: Αδειοδότηση για ανακάλυψη γονιδίων (Myriad Genetics) για συν-ανακάλυψη μεταλλάξεων PALB2 στον καρκίνο του παγκρέατος (MG, AK). Σύμβουλος ή συμβουλευτικό ρόλο για την Genentech, η Roche, η Pfizer, Amgen, Γονιδιωματική Heath, Metamark Genomics, Imclone, Sanofi (CF). Οι συγκρούσεις αυτές δεν μεταβάλλει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι η 4

ου κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες [1]. Ενώ ο κίνδυνος της ζωής (ηλικία 85) του καρκίνου του παγκρέατος για τις ΗΠΑ Καυκάσιους είναι μόνο 1,5% [1], το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης είναι μικρότερη από 4,8%, η φτωχότερη κάθε βασικό τύπο όγκου [1]. Ο πρωταρχικός λόγος για τους φτωχούς ποσοστό επιβίωσης είναι το υψηλό ποσοστό των ασθενών (& gt? 80%) που έχουν διαγνωστεί με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατική νόσο. Ωστόσο, τα ποσοστά πενταετούς επιβίωσης για τους ασθενείς με πρώιμου σταδίου χειρουργήσιμη ασθένεια μπορεί να υπερβαίνει το 20% [1], [2], υπογραμμίζοντας την ανάγκη να βελτιωθεί η έγκαιρη διάγνωση. Πολυάριθμες μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη για τον εντοπισμό και την επικύρωση ελπιδοφόρα βιοδεικτών [3], [4] για την έγκαιρη διάγνωση. Επιπλέον, αρκετές κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η απεικόνιση μέσω e ndoscopic υπέρηχο, MRI ή αξονική τομογραφία μπορεί να ανιχνεύσει προκαρκινικές αλλαγές στο πάγκρεας μεταξύ των ατόμων υψηλού κινδύνου [5] – [8].

Δεδομένης της χαμηλής συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του παγκρέατος στον γενικό πληθυσμό, η εκτεταμένη διαλογή μπορεί να μην είναι πρακτικά εφικτό, ακόμη και με μια ιδιαίτερα ευαίσθητη και ειδική δοκιμασία. Ως εκ τούτου, ο εντοπισμός των ατόμων με ουσιαστικά αυξημένο κίνδυνο θα είναι σημαντική για την επιτυχία των μελετών έγκαιρης ανίχνευσης. Ο καρκίνος του παγκρέατος έχει την τάση να συγκεντρώνονται σε οικογένειες και η κληρονομικότητα έχει εκτιμηθεί σε 0,36, υποδηλώνοντας μία ισχυρή γενετική επιρροή [9]. Αν και έχουν μεταλλάξεις βλαστικής γραμμής υψηλής διεισδυτικότητας έχουν ταυτοποιηθεί, εξηγούν μόνο ένα μικρό κλάσμα των περιπτώσεων (λιγότερο από 5%), υποδεικνύοντας ότι πολλές παραλλαγές επιδεκτικότητα (σπάνια και συχνά) παραμένει να προσδιοριστεί. Φαίνεται να υπάρχουν δημογραφικές διαφορές μεταξύ σποραδική και οικογενή παγκρέατος εκεί. Ενώ υπήρξε κάποια πρόταση ότι οικογενή καρκίνων του παγκρέατος μπορεί να έχει μια ελαφρώς μικρότερη ηλικία-του-έναρξης (περίπου 5 χρόνια) αυτό το εύρημα ήταν ασυνεπής [10], [11]. Δεν διαφορές στην παθολογία του διηθητικού καρκίνων του παγκρέατος σε ασθενείς με οικογενή vs μη οικογενή καρκίνων του παγκρέατος έχουν αναφερθεί [12] (Α Klein, αδημοσίευτη εργασία). Ωστόσο, μη επεμβατική πρόδρομοι είναι πιο συχνή σε ασθενείς με οικογενή καρκίνο του παγκρέατος και αυτών των πρόδρομων αλλοιώσεων της υψηλότερης ποιότητας από τις βλάβες που συμβαίνουν σε ασθενείς χωρίς οικογενειακό ιστορικό [12]

κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος έχει συσχετιστεί με κάπνισμα τσιγάρων [13], βαριά χρήση αλκοόλ [14], [15], σακχαρώδη διαβήτη [16], αυξημένο δείκτη μάζας σώματος [17], το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος [18] και κληρονόμησε γενετική παραλλαγή. μεταλλάξεις βλαστικής σειράς σε διάφορα γονίδια,

BRCA2

,

PALB2

,

p16

,

ATM

,

STK11

,

PRSS1

,

SPINK1

και επιδιόρθωση του DNA mis-match, έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος [19] – [26]. Επιπλέον, δύο πρόσφατα ολοκλήρωσε τις σπουδές ένωση γονιδιώματος-ευρεία (GWAS), PanScan1 και PanScan2, έχουν εντοπίσει οι παραλλαγές στο

ΑΒΟ

(rs505922), 1q32.1 (rs3790844), 13q22.1 (rs9543325) και 5p15. 3 (rs401681) που σχετίζονται με μια μέτρια αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του παγκρέατος [27], [28]. Η

ΑΒΟ

πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP) rs505922 είναι σε ισχυρή ανισορροπία σύνδεσης με αλληλόμορφα ομάδα O /μη-O αίματος που δείχνει ότι τα άτομα με ομάδες αίματος μη-O διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παγκρέατος [29] , [30]. Επιπλέον, απλοτύπων των rs505922 SNPs και rs8176746 είναι τέλεια συσχετίζονται με τα O και Β αλληλόμορφα, αντίστοιχα [29], [30], καθώς και η εκτίμηση των δύο SNPs επιτρέπει την πλήρη διάκριση μεταξύ των ομάδων αίματος.

Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να καθοριστεί μια απόλυτη μοντέλου κινδύνου για καρκίνο του παγκρέατος στο γενικό πληθυσμό. Χρησιμοποιώντας δεδομένα από δύο προοπτικές μελέτες κοόρτης και μελέτες ασθενών-μαρτύρων αναδρομική, έχουμε αναπτύξει μια σχετική μοντέλο κινδύνου που περιλαμβάνονταν αναγνωρισμένες παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του παγκρέατος. Στη συνέχεια υπολογίζεται απόλυτος κίνδυνος των συμμετεχόντων να αναπτύξουν καρκίνο του παγκρέατος, συνδυάζοντας το μοντέλο που προέρχεται κίνδυνο με στοιχεία για την επίπτωση από τα μητρώα SEER.

Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

Η PanScan κοινοπραξία είναι αποτελείται από 12 μελέτες ασθενών-μαρτύρων ένθετα μέσα σε υποψήφιους ομάδες και 8 αναδρομικές μελέτες ασθενών-μαρτύρων που συμμετείχαν σε δύο GWAS του καρκίνου του παγκρέατος [27], [28]. Οι ομάδες περιλαμβάνουν: Η Μελέτη Πρόληψης άλφα-τοκοφερόλη βήτα-καροτίνη (ATBC), να μας δώσει μια ιδέα για καρκίνο και τις καρδιακές Μελέτης Νόσου (CLUEII), του καρκίνου Μελέτη Πρόληψης (CPSII), Ευρωπαϊκή Προοπτική Μελέτη για τον Καρκίνο και τη Διατροφή μελέτη (EPIC), Επαγγελματίες υγείας Follow-up Study (HPFS), Μελέτη υγείας Νοσηλευτριών (NHS), Το Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης, Μελέτη υγείας των Γυναικών (NYU-WHS), Ιατρών Μελέτη υγείας (PHS), του προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος καρκίνο των ωοθηκών δοκιμή διαλογής (PLCO ), Ανδρών της Σαγκάης και Μελέτη Υγείας των Γυναικών (SMWHS), Πρωτοβουλία για την Υγεία των Γυναικών (WHI), και Μελέτη για την Υγεία των Γυναικών (WHS). Οι αναδρομικές μελέτες ασθενών-μαρτύρων διεξήχθησαν στη Mayo Clinic, το Πανεπιστήμιο του Yale (Κονέκτικατ καρκίνος του παγκρέατος Case Study Ελέγχου), του Ομίλου Υγεία (Seattle Puget Sound) και Kaiser Permanente της Βόρειας Καλιφόρνια (PACIFIC Μελέτη), Memorial Sloan Kettering,, MD Anderson Cancer Center του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο, Johns Hopkins Medical School, και το όρος Σινά στο Τορόντο.

Ηθική Δήλωση

η έγκριση Institutional Review Boards, συμπεριλαμβανομένης της έγκρισης της διαδικασίας συναίνεσης, λήφθηκε για κάθε των μελετών ως εξής: ATBC και Ag.Health (National Cancer Institute Ειδικές μελέτες Institutional Review Board (SSIRB)), CLUE (Johns Hopkins Σχολή Δημόσιας Υγείας (JHSPH) Θεσμική Γραφείο Review Board), CPS II (Πανεπιστήμιο Emory Institutional Review Board ), EPIC (Διεθνής Οργανισμός Έρευνας για τον Καρκίνο (IARC) Institutional Review Γραφείο Διοικητικού συμβουλίου), HPFS WHS, ΕΣΥ και PHS (Partners Healthcare System, η Επιτροπή Ανθρωπίνων Έρευνας, συνεργάτες του γραφείου του Ανθρώπου Έρευνας), PLCO (National Cancer Institute Ειδικές Μελέτες Institutional Review Διοικητικό συμβούλιο (SSIRB)), SMWHS (Vanderbilt University επιτροπή δεοντολογίας), WHI (Fred Hutchinson Cancer Research Center επιτροπή δεοντολογίας), Ομάδα Υγείας – ΕΙΡΗΝΙΚΟΥ (Ερευνητική Ομάδα Υγείας Ινστιτούτο Ανθρωπίνων Θέματα κριτική Office), JHU (Johns Hopkins Medicine, Γραφείο Ανθρωπίνων Θέματα Έρευνας, Institutional Review Board), MAYO (Mayo Clinic Review Board Θεσμικών), MDA (MD Anderson Cancer Center, Γραφείο πρωτοκόλλου Έρευνας, Institutional Review Board), MSKCC (Memorial Sloan-Kettering,, Institutional Review Board /Προστασίας Προσωπικών Δεδομένων Board), το Τορόντο (Πανεπιστήμιο Δίκτυο Υγείας, Έρευνας Διοικητικό συμβούλιο Δεοντολογίας), (UCSF) του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο, Πρόγραμμα Ανθρώπινου Έρευνας Προστασίας, Επιτροπή για τα Ανθρώπινα Έρευνας, YALE (Πανεπιστήμιο Yale, η Επιτροπή Ανθρωπίνων Ερευνών). Γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη. Επιπλέον, επειδή το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου είναι το συντονιστικό κέντρο για την PanScan Ι και ΙΙ μελέτες, το Διοικητικό Συμβούλιο αναθεώρηση Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου Ειδικές Μελέτες Θεσμική (SSIRB) μελέτησε και ενέκρινε τις PanScan πρωτόκολλο στο σύνολό του.

Μια σύντομη περιγραφή της κάθε μελέτης παρέχεται στους πίνακες S1 και S2. Γονότυπου και συμμεταβλητή δεδομένα ήταν διαθέσιμα για 3.851 περιπτώσεις και 3.924 ελέγχους. Οι αναλύσεις περιορίζονται σε μη-ισπανόφωνοι λευκοί και τέσσερα τοις εκατό των συμμετεχόντων στη μελέτη ανέφεραν μη ευρωπαϊκή καταγωγή (n = 493), αποκλείοντας σημαντικές αναλύσεις μέσα σε αυτή την υποομάδα. Οι συμμετέχοντες με διαβήτη διαγνωσθεί (n = 467) εντός 3 ετών από παγκρέατος διάγνωσης του καρκίνου αποκλείστηκαν λόγω της πιθανής αντιστροφής της αιτιώδους συνάφειας. Για να εξακριβωθεί το δυναμικό σύγχυση αποτελέσματα της εγγύς διαβήτη να παγκρέατος διάγνωση του καρκίνου, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις ευαισθησίας συμπεριλαμβανομένης /εξαιρουμένων αυτών των συμμετεχόντων, καθώς και μοντελοποίηση μια μεταβλητή δείκτη που δηλώνει τη διάγνωση του διαβήτη μέσα σε τρία χρόνια πριν από τη διάγνωση του καρκίνου του παγκρέατος. σημειακές εκτιμήσεις για τους άλλους βασικούς παράγοντες κινδύνου δεν άλλαξαν σημαντικά μεταξύ των μοντέλων. Συνολικά 3.349 περιπτώσεις και 3.654 ελέγχους συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις μας.

Περιγραφή συμμεταβλητή και SNP δεδομένων

Για κάθε μελέτη, συλλέξαμε πληροφορίες για την ηλικία, το φύλο, την εθνικότητα, το ιστορικό καπνίσματος τσιγάρων ( ποτέ δεν του /της πρώην /ρεύμα), την ιστορία του σακχαρώδη διαβήτη (ποτέ /& gt? 3 χρόνια διάρκειας), του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ, ≤30 /& gt? 30), βαριά κατανάλωση αλκοόλ (≤3 ποτά την ημέρα /& gt? 3 ποτά ανά ημέρα), και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος (ναι /όχι). Ηλικία ορίστηκε ως ηλικία κατά τη διάγνωση για τις περιπτώσεις και ηλικία κατά την συνέντευξη για τους ελέγχους (Πίνακας 1). Τα ακόλουθα κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν για την επιλογή των παραγόντων κινδύνου για ένταξη στο μοντέλο 1) παράγοντας έχει συνδεθεί σταθερά με κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος και 2) υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία τόσο από τη νομολογία του ελέγχου και μελέτες κοόρτης. Λείπει συμμεταβλητή δεδομένα μοντελοποιηθεί χρησιμοποιώντας τη μέθοδο που λείπουν δείκτη όπου ένα ξεχωριστό «λείπει» επίπεδο δημιουργείται σε κάθε συμμεταβλητή. Οι λεπτομέρειες σχετικά με τη συλλογή δεδομένων για τις διάφορες συμπαράγοντες έχουν περιγραφεί σε προηγούμενες δημοσιεύσεις [15], [17], [31], [32] Γονοτυπικές στο PanScan έχει περιγραφεί προηγουμένως [27], [28]. ΑΒΟ αλληλόμορφα προήλθαν από γονότυπους για rs505922 και rs8176746 όπως περιγράφηκε προηγουμένως [30]. Πλήρης ανάλυση περίπτωση διεξήχθη για τα δεδομένα γονότυπο? ο μικρός αριθμός των συμμετεχόντων για τους οποίους τα δεδομένα έλειπαν σε τουλάχιστον έναν από τους γενετικούς δείκτες (n = 6) αποκλείστηκαν από τις αναλύσεις που περιλαμβάνονται γενετικούς παράγοντες κινδύνου.

Η

Στατιστικές Μέθοδοι

Πριν από τη συγκέντρωση των δεδομένων από τις μελέτες κοόρτης και περίπτωση ελέγχου, μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης ταιριάζει ξεχωριστά τόσο για την περίπτωση ελέγχου και δεδομένων ομάδα. Συγκρίναμε ή εκτιμήσεις για κάθε παράγοντα κινδύνου από τις μελέτες ασθενών-μαρτύρων και ομάδα και κοίταξε για ουσιαστικές διαφορές. Με την εξαίρεση της ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη, δεν παρατηρήθηκαν ουσιαστικές διαφορές. Τα δεδομένα συγκεντρώθηκαν στην μετέπειτα ανάλυση.

Για να οικοδομήσουμε μια σχετική μοντέλο κινδύνου για καρκίνο του παγκρέατος, που ταιριάζουν σε ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης για την κατάσταση ασθενών-μαρτύρων ως συνάρτηση της ιστορίας του καπνίσματος, ιστορικό διαβήτη, οικογενειακό ιστορικό του παγκρέατος του καρκίνου, η κατανάλωση αλκοόλ, η παχυσαρκία και GWAS-προσδιορίζονται δείκτες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της ομάδας αίματος ΑΒΟ, προσαρμοσμένο για το φύλο, την ηλικία και τη μελέτη. Ειδικότερα, ταιριάζει με το παρακάτω μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης:

Οι όροι X

ηλικία

, Χ

μελέτης

, Χ

το κάπνισμα κ.λπ.

είναι φορείς των μεταβλητών κατηγορηματική δείκτη, που αντιστοιχούν στις κατηγορίες στους πίνακες 1 και 2. Για παράδειγμα, ένας πρώην καπνιστής θα πρέπει X

καπνιστή

= (1,0,0)

T, ενώ ποτέ καπνιστής θα πρέπει X

καπνιστή

= (0,0,0)

T. Η SNPs

X

1q32

,

X

5p15 και Χ

13q22

κωδικοποιήθηκαν ως μετρήσεις των αλληλομόρφων κινδύνου, και

X

σεξ

ήταν ένας δείκτης για το γυναικείο φύλο. Εμείς διαμόρφωσε το αποτέλεσμα της ιστορίας του σακχαρώδη διαβήτη ξεχωριστά για αναδρομικές προοπτικές μελέτες ένθετα-μαρτύρων περίπτωση-ελέγχου και διαχείρισης.

Η

Δεδομένου εκτιμήσεις των λόγων πιθανοτήτων καταγραφής, υπολογίσαμε το σχετικό κίνδυνο για ένα άτομο με συγκεκριμένο προφίλ κινδύνου, ως εξής:

Αυτή η σχετική μοντέλο κινδύνου στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη (ROC) καμπύλη (συγκρίνοντας την κατανομή του ΕΑΠ στις περιπτώσεις σε σχέση με τους ελέγχους) και την ηλικία-ειδικά ποσοστά επίπτωσης (περιγράφεται παρακάτω) . Μπορούμε επίσης να ταιριάζουν σε σχέση με τα μοντέλα κινδύνου α) εκτός από τους γενετικούς παράγοντες και β) περιλαμβάνει μόνο τους γενετικούς παράγοντες, προκειμένου να συγκριθεί η σχετική συνεισφορά της γενετικής και μη γενετικούς παράγοντες για την πρόβλεψη του κινδύνου.

Εμείς υπολογίζεται το εμβαδόν κάτω οι καμπύλες ROC χρησιμοποιώντας το στατιστικό Mann-Whitney και συγκρίθηκαν οι περιοχές για τα διάφορα μοντέλα με τη χρήση της μεθόδου που περιγράφεται από DeLong et al. [33], όπως εφαρμόζεται στο SAS PROC LOGISTIC. Αυτοί οι υπολογισμοί έγιναν για το υποσύνολο των δεδομένων που δεν λείπουν γενετικές ή μη γενετικές συμμεταβλητή δεδομένων (435 περιπτώσεις και 458 έλεγχοι από τις μελέτες κοόρτης και 885 περιπτώσεις και 1.093 έλεγχοι από τις μελέτες ασθενών-μαρτύρων).

Ηλικία -εξειδικευμένης συχνότητα για ένα άτομο με το προφίλ παράγοντα κινδύνου Χ υπολογίστηκε ως

ρ

SEX

(

t

) RR (Χ), όπου το ποσοστό βασική συχνότητα φύλο

ρ

SEX

(

t

) υπολογίστηκε ως το κατάλληλο φύλο και η μέση συχνότητα εμφάνισης ηλικία ειδικά διαιρείται με το μέσο όρο του σχετικού κινδύνου σε ελέγχους χωρίς λείπει συμμεταβλητή δεδομένων [34]. Μέσων ποσοστών επίπτωσης ανά ηλικία για τους λευκούς άνδρες και γυναίκες βασίστηκαν σε SEER (επιτήρηση, την επιδημιολογία και τα τελικά αποτελέσματα, https://seer.cancer.gov/) στοιχεία για τα έτη 2000-2008 (SEER17). Η βασική συχνότητα ήταν η συχνότητα μεταξύ των συμμετεχόντων που δεν είχαν καπνίσει ποτέ, ποτέ δεν είχαν διαγνωστεί με διαβήτη, δεν είχαν οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος, έπιναν κατά μέσο όρο ≤3 αλκοολούχων ποτών /ημέρα, είχε έναν ενήλικα ΔΜΣ μεταξύ 18,5 και 25, και έκανε δεν φέρουν κανένα από τα αλληλόμορφα κινδύνου σε τέσσερις γνωστούς τόπους κινδύνου. κινδύνων διάρκεια ζωής υπολογίστηκαν με την ενσωμάτωση των ηλικία-ειδικά ποσοστά επίπτωσης, αντιπροσωπεύοντας τη θνησιμότητα που οφείλεται σε άλλες αιτίες [34], [35].

Για να εξετάσει την αξία της προσθήκης δεδομένων γονότυπου σε ένα κλασικό πρόβλεψη μη γενετικού κινδύνου εργαλείο, που σχεδιάζεται το εκτιμώμενο κίνδυνο ζωής για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους που βασίζονται σε ένα μοντέλο χωρίς γενετικούς παράγοντες και ένα μοντέλο με γενετικούς παράγοντες. Έχουμε, επίσης, υπολογίζεται ο δείκτης καθαρού επαναταξινόμηση (NRI) για τους άνδρες και τις γυναίκες ξεχωριστά, χρησιμοποιώντας το διπλάσιο του μέσου όρου κίνδυνο ζωής για τον προσδιορισμό της υψηλής και χαμηλής κατηγορίες κινδύνου [36], [37].

Αποτελέσματα

οι δημογραφικές και παράγοντας κινδύνου τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στην μελέτη παρουσιάζονται στον πίνακα 1. πολυμεταβλητών προσαρμοσμένοι λόγοι πιθανοτήτων (OR) παρουσιάζονται στον πίνακα 2 για τη σύνδεση μεταξύ των παραγόντων κινδύνου που περιλαμβάνονται στο μοντέλο μας και τον καρκίνο του παγκρέατος. Σε πληθυσμό της μελέτης μας, κάπνισμα συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος (OR: 2,21, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] 1,85, 2,64), όπως ήταν βαριά χρήση αλκοόλ (OR 1,37, 95% CI 1,12, 1,68), ο ΔΜΣ & gt? 30 (OR 1,20, 95% CI 1,04, 1,40), ο διαβήτης της & gt? διάρκειας έως 3 έτη (ομάδα OR 1,62, 95% CI 1,15, 2,28? ασθενών-μαρτύρων OR: 1,77, 95% CI: 1,37, 2,31) και οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος (OR 1.58, 95% CI: 1,19, 2,11). Επιπλέον, όλοι οι τέσσερις γενετικές παραλλαγές που ελέγχθηκαν σχετίζεται με τον καρκίνο του παγκρέατος (OR για γονότυπους ΑΒΟ μη O κυμαίνονταν από 1,25 να 1,58, και οι αναλογίες ανά αλληλόμορφο αποδόσεις για τις άλλες τρεις SNPs κινδύνου κυμαίνονταν από 1,18 να 1.49).

η περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC (AUROC) για ένα μοντέλο κινδύνου περιλαμβάνοντας μόνο γενετικών παραγόντων ήταν 57% (95% CI 0,55 – 0,59), ενώ η AUROC για ένα μοντέλο περιλαμβάνει μόνο μη γενετικούς παράγοντες ήταν 58% (95% CI 0.56-0.60). Η AUROC για ένα μοντέλο συμπεριλαμβανομένων τόσο γενετικοί και μη γενετικοί παράγοντες ήταν 61% (95% CI 0,58 – 0,63), η οποία ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη από τόσο του μοντέλου περιλαμβάνει μόνο μη γενετικούς παράγοντες και το μοντέλο περιλαμβάνει μόνο γενετικούς παράγοντες (ρ & lt? 0,0001).

το σχήμα 1 παρουσιάζει τους κινδύνους δέκα ετών από καρκίνο του παγκρέατος για τους άνδρες και τις γυναίκες σε διαφορετικές ηλικιακές κατηγορίες (51-60, 61-65, 66-70, 71-75 και 76-80) ως συνάρτηση του εκατοστημόριο κινδύνου βασίζεται σε ένα μοντέλο, συμπεριλαμβανομένων όλων των παραγόντων κινδύνου (βλέπε Μέθοδοι). Αυτό το σχήμα δείχνει τη σημασία της ηλικίας ως προγνωστικός δείκτης κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, με τον κίνδυνο να αυξάνει με την αύξηση της ηλικίας. Μόνο λίγα άτομα είχαν απόλυτο κίνδυνο 10 χρόνια μεγαλύτερη από 2%, ακόμη και αν όλοι οι παράγοντες γενετικοί και μη γενετικού κινδύνου ήταν παρόντες.

Η βαθμολόγηση κινδύνου περιλαμβάνει το ιστορικό καπνίσματος, την πρόσληψη βαρύ αλκοόλ, ΔΜΣ, ιστορικό διαβήτη, οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος, ΑΒΟ γονότυπος και τρεις κοινές γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με τον καρκίνο του παγκρέατος.

η

το Σχήμα 2 δείχνει την κατανομή των εκτιμώμενων κινδύνων ζωής για μοντέλα που περιλαμβάνουν ή δεν περιλαμβάνουν γενετικούς παράγοντες. Μεμονωμένους κινδύνους που ποικίλλει ελαφρώς ανάλογα με το ποιο μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί. Η μέση διαφορά στις εκτιμήσεις κινδύνου ζωής από το μοντέλο με τη γενετική στο μοντέλο χωρίς γενετική ήταν 0,0% (ενδοτεταρτημοριακό εύρος -0,2% σε 0,2%) τόσο για άνδρες και γυναίκες ελέγχους. Η NRI συγκρίνοντας το μοντέλο κινδύνου με γενετική με το μοντέλο κινδύνου χωρίς γενετικούς παράγοντες ήταν -0.010 ± 0.0.008 και -0,020 ± 0,011 για τους άνδρες και τις γυναίκες αντίστοιχα (Πίνακας 3). Καμία από αυτές τις εκτιμήσεις ήταν στατιστικά σημαντική (μονόπλευρη

σ

= 0,89 και

σ

= 0,97, αντίστοιχα), γεγονός που υποδηλώνει ότι η προσθήκη γενετικών παραγόντων στο μοντέλο κινδύνου δεν βελτιώνουν την κλινική χρησιμότητα (που ορίζεται όπως την ικανότητα να κατατάξει σωστά άτομα στο διπλάσιο του μέσου όρου κίνδυνο).

η

όπως ήταν αναμενόμενο, θεωρώντας ότι συμπεριλάβαμε καθιερωμένους παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του παγκρέατος σε μοντέλο μη γενετικού κινδύνου μας, αυτό βελτίωσε το μοντέλο ταξινόμησης σε σχέση με ένα μοντέλο null που κατατάσσονται τα άτομα ανάλογα με το φύλο ειδικά κατά μέσο όρο τους. Η NRI συγκρίνοντας το μοντέλο μόνο με παράγοντες μη γενετικό κίνδυνο για αυτό το μοντέλο null ήταν 0,025 ± 0,010 (μονόπλευρη

σ

=

0.009

) για τους άνδρες και 0.026 ± 0.010 (μονόπλευρο

p = 0,0004

) για τις γυναίκες. Ωστόσο, επειδή αξιολογήσαμε τις επιδόσεις μοντέλο στο ίδιο σύνολο δεδομένων που χρησιμοποιούνται για την κατασκευή του μοντέλου κινδύνου, οι NRIs μπορεί να υπερεκτιμάται κάπως. Επιπλέον, δεν είναι σαφές αν το διπλάσιο του μέσου όρου κίνδυνο της ζωής είναι ένα κλινικά προσφυγής όριο: μόνο 8,4% των ανδρών περιπτώσεις (3,5% των γυναικών) να έχουν περισσότερο από το διπλάσιο του μέσου όρου κίνδυνο ζωής. Οι περισσότεροι από αυτούς που προσδιορίζονται ως υψηλού κινδύνου δεν θα πάει για να αναπτύξουν καρκίνο του παγκρέατος, γιατί ο μέσος όρος των κινδύνων ζωής σε άνδρες και γυναίκες είναι χαμηλά. Διπλάσιο του μέσου όρου κίνδυνο της ζωής είναι 2 × 1,47% = 2,94% στους άνδρες και 2 × 1,31% = 2,62% στις γυναίκες και 96,3% των ανδρών και 96,6% των γυναικών άνω των εν λόγω κατωτάτων ορίων κινδύνου θα

δεν

αναπτύξει παγκρέατος καρκίνο στη διάρκεια της ζωής τους.

τα μοντέλα κινδύνου με και χωρίς τις γενετικές μεταβλητές δεν προσδιορίζουν υποσύνολα των ατόμων σε πολύ υψηλούς κινδύνους της ζωής. Χρησιμοποιώντας ελέγχων για την εκτίμηση της κατανομής των κινδύνων στις ΗΠΑ μη-ισπανόφωνοι λευκοί, 4 /1.000 άνδρες και 2 /1.000 γυναίκες θα πρέπει να ταξινομούνται ως έχοντα κίνδυνο της ζωής μεγαλύτερη από 5%, και κανένας δεν θα μπορούσε να χαρακτηριστεί ως έχουν ισόβιο κίνδυνο περισσότερο από 7%.

Συζήτηση

σε αυτή τη μελέτη, δημιουργήσαμε ένα παγκρέατος μοντέλο κίνδυνο καρκίνου βασίζεται σε καθιερωμένες παράγοντες μη-γενετική και γενετική κινδύνου και υπολογίζεται απόλυτη κινδύνων με βάση τη σχετική εκτίμηση των κινδύνων και των ΗΠΑ συχνότητα. Οι παράγοντες κινδύνου που ελήφθησαν υπόψη ήταν το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ βαριά, υψηλό ΔΜΣ, διαβήτη, οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του παγκρέατος, ΑΒΟ ομάδα αίματος μη-O και τρεις κοινές γενετικές παραλλαγές που προσδιορίζονται από GWAS. Βρήκαμε ότι ακόμα και αν όλοι αυτοί οι γνωστοί παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνονται στο μοντέλο, τα περισσότερα άτομα θα είναι μόνο ελαφρώς αυξημένους κινδύνους λόγω σχετικά λίγα άτομα έχουν υψηλό αριθμό παραγόντων κινδύνου. Επιπλέον, βρήκαμε ότι οι γενετικοί παράγοντες δεν προσθέτουν ουσιαστικά σε ένα μοντέλο κινδύνου βασίζεται σε παράγοντες του τρόπου ζωής μόνο, καθώς τα περισσότερα άτομα παρέμειναν στο ίδιο στρώματα κίνδυνο.

Η χαμηλή απόλυτη κινδύνους που παρατηρείται εδώ για περισσότερα άτομα , μαζί με την τρέχουσα έλλειψη μη επεμβατική και χαμηλού κόστους εργαλεία ελέγχου, υποστηρίζουν ενάντια προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου για τον γενικό πληθυσμό και υπογραμμίζουν τη σημασία της έρευνας για τον εντοπισμό νέων δεικτών κινδύνου. Λαμβάνοντας υπόψη το πολύ υψηλό ποσοστό θνησιμότητας του καρκίνου του παγκρέατος, παραμένει ανοικτό το ερώτημα αν τα μελλοντικά εργαλεία ανίχνευσης θα μπορούσε να εφαρμοστεί για τα άτομα του πληθυσμού που βρίσκονται στα υψηλότερα κινδύνους, για παράδειγμα, τα άτομα με εκτιμώμενο κινδύνους διάρκεια ζωής πάνω από 5%. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το μοντέλο μας δεν αντιπροσωπεύουν γνωστό υψηλής διεισδυτικά γενετικές παραλλαγές ή ισχυρό οικογενειακό κίνδυνο. Τα άτομα με ισχυρό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μπορούν να επωφεληθούν από τη γενετική συμβουλευτική. Για αυτά τα άτομα γενετική συμβουλευτική σε συνδυασμό με την PancPRO [38] μοντέλο μπορεί να παρέχει εκτιμήσεις κινδύνου σε ατομικό επίπεδο.

Αυτή η μελέτη βασίζεται σε δεδομένα από μια σειρά μελετών κοόρτης και περίπτωση-ελέγχου και αποτελεί το μεγαλύτερο μοντέλο ανάλυσης κινδύνου του καρκίνου του παγκρέατος μέχρι σήμερα. Είναι επίσης το πρώτο μοντέλο κινδύνου για καρκίνο του παγκρέατος που περιλαμβάνει παράγοντες μη γενετικού κινδύνου. Το μοντέλο μας μπορεί εύκολα να τροποποιηθεί για να συμπεριλάβει νέα στοιχεία ανακαλύπτονται κινδύνου.

Η μελέτη μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Όπως συμβαίνει με όλες τις βαθμολογίες των κινδύνων που περιλαμβάνουν γενετικές παραλλαγές που προσδιορίζονται από GWAS, είμαστε πιο πιθανό συμπεριλαμβανομένων αντιπροσώπους για τις αιτιολογικός γενετικές παραλλαγές. Ταυτοποίηση των αλληλόμορφων συνάφειας μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερες επιδόσεις στο μοντέλο μας. Επιπλέον, εστιάζοντας σε γονιδιώματος σε επίπεδο σημαντικά δείκτες, δεν είμαστε συμπεριλαμβανομένων των δεικτών που πραγματικά συνδέονται με τον κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος, αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Πιο εξελιγμένες πολυπαραγοντική τεχνικές μοντελοποίησης μπορεί να είναι σε θέση να χρησιμοποιήσει αυτούς τους δείκτες λανθάνων κίνδυνος να βελτιώσει προβλεπτική ικανότητα, αλλά αυτές οι μέθοδοι αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο υπερπροσαρμογής και απαιτούν δείγμα μεγέθη μία τάξη μεγέθους μεγαλύτερος από τον αριθμό των περιπτώσεων και ελέγχων που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη μελέτη [39 ], [40].

Εμείς μετριέται μόνο τροποποιήσιμοι παράγοντες κινδύνου κατά τη διάρκεια ένα σημείο στο χρόνο. Καθώς αυτοί οι παράγοντες κινδύνου μπορεί να αλλάξει με την πάροδο του χρόνου, η εκτίμησή μας δεν συλλάβει πλήρως την αθροιστική έκθεση της ζωής.