Αφηρημένο

Οι μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν χόρδωμα παθογένεια είναι άγνωστη. Ως εκ τούτου, προσπάθησε να εντοπίσει νέες μεταλλάξεις για την καλύτερη κατανόηση χόρδωμα βιολογία και ενδεχομένως τον εντοπισμό θεραπευτικών στόχων. Λαμβάνοντας υπόψη τα σχετικά υψηλό κόστος της αλληλουχίας ολόκληρο το γονιδίωμα, πραγματοποιήσαμε μια εστιασμένη γενετική ανάλυση χρησιμοποιώντας υποβοηθούμενη από τη μήτρα εκρόφηση λέιζερ /ιονισμού-χρόνο φασματόμετρο μάζας πτήσης (Sequenom Iplex του γονότυπου). Δοκιμάσαμε 865 μεταλλάξεις hotspot σε 111 ογκογονίδια και επιλεγμένα ογκοκατασταλτικά γονίδια (OncoMap v. 3.0), 45 δείγματα ανθρώπινου χόρδωμα όγκου. Από τα δείγματα που αναλύθηκαν, επτά ταυτοποιήθηκαν με τουλάχιστον μία μετάλλαξη. Έξι από αυτά ήταν από φρέσκα κατεψυγμένα δείγματα, και μία από ένα δείγμα τομές παραφίνης. Οι παρατηρήσεις αυτές επικυρωθεί χρησιμοποιώντας μια ανεξάρτητη πλατφόρμα χρησιμοποιώντας ομοιογενής μάζα επεκτείνει MALDI-TOF (Sequenom HME γονότυπου). Αυτές οι γενετικές αλλαγές περιλαμβάνουν: ALK (A877S), CTNNB1 (Τ41Α), οι ΕΡΑ (Q61R), PIK3CA (E545K), PTEN (R130), CDKN2A (R58 *), και SMARCB1 (R40 *). Αυτή η μελέτη αναφέρει σχετικά με το μεγαλύτερο ολοκληρωμένη ανάλυση μεταλλάξεων της χορδώματα πραγματοποιηθεί μέχρι σήμερα. Να επικεντρωθεί σε μεταλλάξεις που έχουν τις μεγαλύτερες πιθανότητες κλινικής σημασίας, έχουμε δοκιμαστεί μόνο ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια που έχουν προηγουμένως εμπλακεί στην ογκογένεση των πιο κοινών κακοηθειών. Εμείς καθορίζει τις σπάνιες γενετικές αλλαγές που μπορεί να έχουν λειτουργική σημασία στην υποκείμενη βιολογία και τις δυνατότητες θεραπευτικής για χορδώματα. Μεταλλάξεις στα CDKN2A και PTEN σημειώθηκαν σε περιοχές της απώλειας χρωμοσωμικό αντίγραφο. Όταν αυτά τα δεδομένα είναι σε συνδυασμό με τις μελέτες που δείχνουν 18 από 21 δείγματα χόρδωμα εμφανίζοντας απώλεια αντίγραφο στον τόπο για CDKN2A, 17 από 21 δείγματα χόρδωμα εμφανίζοντας απώλεια αντίγραφο στο ΡΤΕΝ, και 3 από τα 4 δείγματα χόρδωμα εμφανίζοντας διαγραφή στον τόπο SMARCB1, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η απώλεια της ετεροζυγωτίας σε αυτούς τους τρεις τόπους μπορεί να διαδραματίσει έναν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση χόρδωμα

Παράθεση:. Choy E, MacConaill LE, Cote GM, Le LP, Shen JK, Nielsen GP, ​​et al. (2014) γονοτυπικός σχετίζονται με τον καρκίνο γονίδια σε χόρδωμα Αναγνωρίζει μεταλλάξεις στα ογκογονίδια και περιοχές των χρωμοσωμικών Απώλεια συμμετοχή CDKN2A, PTEN και SMARCB1. PLoS ONE 9 (7): e101283. doi: 10.1371 /journal.pone.0101283

Επιμέλεια: Anette Duensing, Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ Ινστιτούτου για τον Καρκίνο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 18η Οκτωβρίου, 2013? Αποδεκτές: 4 Ιούνη 2014? Δημοσιεύθηκε: 1 Ιουλίου 2014

Copyright: © 2014 Choy et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από το Ίδρυμα Jennifer Hunter Yates, τον Stephan L. Harris χόρδωμα Ταμείο, την Κασσάνδρα Moseley Berry σάρκωμα Προικισμένο Ταμείο, τα Gategno και Wechsler ταμεία, και το KL2 Ιατρικών Ερευνών Ερευνητής Κατάρτισης (MERIT) επιχορήγησης που χορηγείται στο ΕΚ μέσω του Χάρβαρντ Καταλύτης /Το Χάρβαρντ Κλινική και Μεταγραφική Science Center (National Institutes of Health χορηγήσει 1KL2RR025757-01), καθώς και από τις χρηματοδοτικές συνεισφορές από το Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ και συνδεδεμένες ακαδημαϊκά κέντρα υγείας της. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. ΕΚ έχει λάβει συμβουλευτικές αμοιβές από την Amgen, η Bayer, NPS, και η Pfizer. Η LG είναι ένας σύμβουλος της Novartis και του Ιδρύματος Ιατρικής και κάτοχος μετοχών στο Ίδρυμα Ιατρικής. Ωστόσο, αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

χόρδωμα είναι μια επιθετική πρωταρχικό κακοήθεια του αξονικού σκελετού που πιστεύεται ότι κατάγονται από notochordal ιστό [1]. Η πλειονότητα αυτών των όγκων συμβαίνουν είτε από τη βάση του κρανίου (35%) ή στο ιερό οστό (50%), και αυτά αντιμετωπίσθηκαν τυπικά με τη χειρουργική επέμβαση και /ή ακτινοβολία [2] – [10]. κλινική συμπεριφορά τους χαρακτηρίζεται από αργή ανάπτυξη και μια προδιάθεση να επαναληφθεί, παρά τη χειρουργική εκτομή. Οι περισσότεροι ασθενείς με υποτροπιάζοντα χόρδωμα και σχεδόν όλους τους ασθενείς με μετάσταση τελικά θα πεθάνουν από αυτήν την ασθένεια [11], [12]. Δυστυχώς, δεν υπάρχει αποτελεσματική συστημική παράγοντα για τον έλεγχο ανεγχείρητο ή μεταστατικό χόρδωμα και την ανάπτυξη νέων θεραπειών περιορίζεται από την κακή κατανόηση της βιολογίας της [12] – [15]

Η ταυτοποίηση των μεταλλάξεων οδηγού σε κακοήθεια. , όπως EGFR-μεταλλαγμένο καρκίνων του πνεύμονα, c-Kit μεταλλαγμένο γαστρεντερικών στρωματικών όγκων και ALK-μετατοπίζεται όγκους, μεταξύ άλλων, έχει αλλάξει δραματικά το τοπίο θεραπεία για αυτές τις ασθένειες [15] – [20]. Υποθέτουμε, λοιπόν, ότι για μια τυπικά στη χημειοθεραπεία όγκων όπως χόρδωμα όπου δεν υπάρχει αποτελεσματική συστηματική θεραπεία, η ταυτοποίηση των μεταλλάξεων στα γονίδια για το οποίο υπάρχουν μια θεραπευτική στρατηγική μπορεί να ενημερώσει την ανάπτυξη νέων φαρμάκων. Ωστόσο, λόγω της σπανιότητας των ασθενών με αυτούς τους όγκους, ολοκληρωμένη μοριακή κατανόηση της παθογένεσης χόρδωμα είναι προς το παρόν ατελής.

μελέτες Καρυότυπος παρατηρείται χορδώματα με την απώλεια στο χρωμόσωμα 1p και 3p και τα κέρδη που αφορούν τα χρωμοσώματα 7q, 20, 5q, και 12q [21], [22]. Mobley et al. εντόπισε μια ομάδα της χαμηλής διαφοροποίησης χορδώματα που στερούνται SMARCB1 /INI1 έκφρασης [23]. Κυτταρογενετική αξιολόγηση χρησιμοποιώντας FISH έδειξαν ότι 3 από τα 4 δείγματα είχαν διαγραφή σε αυτό το τόπο. αλληλουχίας του γονιδίου δεν αποκάλυψε μεταλλάξεις σημείου. Πρόσφατα, το Le et al. πραγματοποιήθηκε συγκριτική γονιδιωματική υβριδισμό σε δείγματα χόρδωμα όγκου 21 για να δείξει συχνή απώλεια των χρωμοσωμικών περιοχών 9p21 και 10q23.3 [24]. Επίσης, ο γονότυπος για 56 σημειακές μεταλλάξεις που συμβαίνουν σε 13 γονίδια που συνδέονται συνήθως με τον καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων CDKN2A (που βρίσκεται στο 9p21) και PTEN (που βρίσκεται στο 10q23.3), αλλά δεν εντόπισε οποιεσδήποτε αλλαγές στην ομάδα τους. Επιδιώξαμε να επεκταθώ σε αυτές τις παρατηρήσεις από την ανάλυση 45 δειγμάτων χόρδωμα μέσω υψηλής απόδοσης του γονότυπου του καρκίνου που σχετίζονται με τα γονίδια είναι γνωστό ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στον καρκίνο.

Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

έγκριση του διοικητικού συμβουλίου επανεξέταση Θεσμικών λήφθηκε για να μελετήσει εκ των υστέρων αυτά τα δείγματα όγκων από την επιτροπή Partners Ανθρωπίνων Ερευνών, Λεωφ Huntington 116, Suite 1002, Boston, MA 02116. Ο αριθμός πρωτοκόλλου είναι 2007P-002464. Η επιτροπή δεοντολογίας παραιτήθηκε από την ανάγκη να συναινέσει. δείγματα όγκου λήφθηκαν από τα κλινικά αρχεία του Δρ Francis Hornicek (Τμήμα Χειρουργικής Ορθοπαιδικής, Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης) και ο ιστός Repository Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης (https://www.massgeneral.org/cancer/research/resourcelab.aspx?id = 31).

δείγματα όγκων χόρδωμα

δείγματα όγκου λήφθηκαν από τα κλινικά αρχεία του Δρ Francis Hornicek (Τμήμα Χειρουργικής Ορθοπαιδικής, Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης) και ο ιστός Repository Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης ( https://www.massgeneral.org/cancer/research/resourcelab.aspx?id=31).

Εξόρυξη Το γονιδιακό DNA

Εξαγωγή DNA από ιστούς χόρδωμα όγκου και κυτταρικές σειρές ήταν πραγματοποιήθηκε με τη χρήση QIAamp DNA Micro kit (Qiagen) όπως περιγράφηκε προηγουμένως στο προηγούμενες δημοσιεύσεις [25]. Η εκχύλιση διεξάγεται σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. DNA διατηρήθηκε στους -20 ° C μέχρι τη χρήση.

Η επιλογή του Καρκίνου γονιδιακών μεταλλάξεων και Σχεδιασμού Δοκιμασία OncoMap v3

Επιλογή των γονιδίων του καρκίνου μεταλλάξεων για το σχεδιασμό δοκιμασία και η μάζα του γονότυπου με φασματομετρία πραγματοποιήθηκαν όπως περιγράφηκε προηγουμένως [25] – [27]. Πολλαπλές βάσεις δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων της βάσης δεδομένων Sanger Institute COSMIC, PubMed, και το The Cancer Genome Atlas (TCGA), είχαν ερωτηθεί για γνωστά σωματικών ογκογονίδιο και ογκοκατασταλτικό γονίδιο μεταλλάξεων. Μεταλλάξεις κατατάχθηκαν σε σημασία με τη συχνότητα στους καρκίνους και σε όλη υποτύπων καρκίνου, και τα γονίδια με τις υπάρχουσες θεραπευτικές τροποποιητές έχουν κατά προτίμηση επιλεγεί.

Αστάρια για PCR και τον ανιχνευτή επέκταση σχεδιάστηκαν χρησιμοποιώντας Sequenom MassARRAY Δοκιμασία Σχεδιασμός 3,0 και το προκύπτον DNA ακολουθίες (1) διερωτήθηκε στη βάση δεδομένων dbSNP να αποφύγει την ενσωμάτωση των SNPs κατά τη διάρκεια του σχεδιασμού δοκιμασία, (2) επιβεβαιώθηκε μέσα από ένα εργαλείο ευθυγράμμισης BLAST-όπως (BLAT) και τροποποιούνται όπου είναι απαραίτητο για να αποφευχθεί η ενίσχυση ψευδογονίδιο [28], και (3) συντίθεται μη τροποποιημένο χρησιμοποιώντας συνήθη καθαρισμό (Integrated DNA Technologies, Coralville, ΙΑ).

φασματομετρίας μάζας γονοτυπικός

εκκινητές και ανιχνευτές συνενώθηκαν και στη συνέχεια επικυρώνονται στο DNA ελέγχου που προέρχονται από τον πίνακα CEPH της ανθρώπινης HapMap DNAs ( Coriell Institute), καθώς και μια ομάδα ανθρώπινων κυτταρικών σειρών με γνωστές κατάστασης μεταλλάξεων, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [26]. Γονιδιωματικό DNA ποσοτικοποιήθηκε χρησιμοποιώντας Quant-iT PicoGreen dsDNA Assay Kit (Invitrogen, Carlsbad, California), υποβλήθηκε σε ενίσχυση ολόκληρου γονιδιώματος (WGA) χρησιμοποιώντας Qiagen Repli-g kit, και ένα στάδιο καθαρισμού μετα-WGA υλοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα Nucleofast Kit Καθαρισμός (Macherey-Nagel). Μάζα του γονότυπου φασματομετρίας χρησιμοποιώντας iPlex χημείες διεξήχθη όπως προγενέστερα είχαν δημοσιευθεί [27].

Οι υποψήφιες μεταλλάξεις περαιτέρω φιλτράρεται διά χειρός και έχουν επιλεγεί για την επιβεβαίωση που χρησιμοποιούν την επέκταση πολλαπλών βάσεων ομοιογενής μάζα-Επέκταση (ΗΜΕ) χημεία με plexing των ≤ 6 δοκιμασίες ανά πισίνα. Προϋποθέσεις για την επικύρωση HME ήταν σύμφωνα με τις μεθόδους που περιγράφονται από MacConaill et al. 2009 [27].

Array Συγκριτική Γονιδιωματική υβριδισμός (CGH) Ανάλυση

array CGH χρησιμοποιώντας το μικροσυστοιχιών Agilent 4x180k CGH + SNP (Santa Clara, CA) περιγράφηκε προηγουμένως [24]. Αντιγραφή αριθμού κλήσεων εκτροπή έγιναν με ελάχιστο περιφερειακό απόλυτη μέση βάση log 2 αναλογία 0,25 και την ελάχιστη μέτρηση συνεχόμενα καθετήρα 5. Όλα τα δεδομένα πίνακα με το χέρι ελέγχονται για ανεπαίσθητες αλλαγές.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Κλινικής δείγματα όγκων

Ένα σύνολο των 45 δειγμάτων DNA προήλθαν από 40 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε λειτουργική εκτομές των χόρδωμα τους. ημερομηνία του ασθενούς της χειρουργικής επέμβασης (DOS), την ηλικία, το φύλο, τη θέση του όγκου, υποτροπής και μετάσταση έχουν αρχειοθετηθεί στον Πίνακα 1. 28 δείγματα ελήφθησαν από φρέσκο ​​κατεψυγμένο ιστό, και 17 προήλθαν από μπλοκ FFPE.

Η

Οι γονότυπου και CGH ανάλυση

τα παραδείγματα των μαζικών αναγνώσεις φασματομετρίας φαίνεται στο Σχήμα 1. αποτελέσματα Μετάλλαξη έχουν αρχειοθετηθεί μαζί με τα χαρακτηριστικά των ασθενών στον πίνακα 1. τα εντοπίστηκαν μεταλλάξεις περιλαμβάνουν: ALK (A877S), CTNNB1 (Τ41Α), επίσης γνωστή ως β-κατενίνης, οι ΕΡΑ (Q61R), PIK3CA (E545K), PTEN (R130), CDKN2A (R58 *), και SMARCB1 (R40 *).

Τα προϊόντα της PCR διαφέρουν σε μάζα, ανάλογα με το αν η επέκταση καθετήρα ανιχνεύει μια κυτοσίνη (C) ή θυμίνη (Τ). Η εικόνα στην δεξιά δείχνει φάσμα μάζας οικόπεδο ενός αλληλόμορφου σε SMARCB1 εμφανίζει μια κορυφή τόσο σε C και Τ Το αριστερό πάνελ δείχνει ότι τα περισσότερα δείγματα που ελέγχθηκαν ήταν ομοζυγώτες με C, και 2 δείγματα ήταν ετερόζυγα.

Η

Μεταξύ των 28 φρέσκα κατεψυγμένα δείγματα που ελέγχθηκαν, εντοπίστηκαν 6 μεταλλάξεις. Από τα 17 δείγματα FFPE δοκιμαστεί, εντοπίστηκε μόνο 1 μετάλλαξη (στο ALK). Παρόμοια με προηγουμένως αναφερόμενα ποσοστά μας ανιχνεύει παρόμοια συχνότητα των μεταλλάξεων μεταξύ προσφάτως καταψύχονται και δείγματα οστεοσαρκώματος όγκων ενσωματωμένα σε παραφίνη [25], δεν φαινόταν να υπάρχει διαφορά στο ποσοστό των μεταλλάξεων στα δείγματα που είχαν προσφάτως καταψύχθηκαν σε σύγκριση με τα δείγματα του FFPE παρασκευάζονται εκεί (ακριβής δοκιμασία του Fisher, p = 0.22 δύο ουρές). Δύο δείγματα (δείγματα # 7 και 8 στον Πίνακα 1), που λαμβάνονται από τον ίδιο ασθενή σε διαφορετικές ανατομικές θέσεις και χειρουργικές ημερομηνίες, ο καθένας είχε τις ίδιες μεταλλάξεις και στα δύο SMARCB1 και CDKN2A. Όταν εκτελείται ανάλυση CGH επί των δειγμάτων με CDKN2A και ΡΤΕΝ μεταλλάξεις, παρατηρήσαμε απώλειες αριθμού αντιγράφων σε αντίστοιχες θέσεις (Σχήμα 2), καταδεικνύοντας ότι αυτές οι μεταλλάξεις εμφανίστηκαν σε περιοχές του χρωμοσωμικού απώλεια.

μέτρα άξονα Χ τοποθεσία κατά μήκος χρωμόσωμα 9 (Πίνακας Α) ή 10 (Πίνακας Β). μέτρα Υ-άξονα σε σχέση καταμέτρηση καθετήρα. Α: aCGH δείχνει heterozyogous απώλεια αντίγραφο σε CDKN2A? Β:. ACGH δείχνει heterozyogous απώλεια αντίγραφο σε PTEN

Η

Συζήτηση

χορδώματα έχουν περιγραφεί προηγουμένως να έχουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες και χαρακτηρίζονται από χρωμοσωμικές κέρδη και ζημιές σε διάφορες περιοχές σε όλο το γονιδίωμα [ ,,,0],21], [22], [24], [29]. Ένα ολοκληρωμένο γονιδίωμα-ευρεία έρευνα για μεταλλάξεις υψηλής απόδοσης δεν έχουν ακόμη πραγματοποιηθεί σε μια μεγάλη συλλογή από χορδώματα. Array συγκριτική γενωμική υβριδοποίησης (aCGH) χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση 21 δειγμάτων χόρδωμα όγκου [14] και παρατηρείται μεγάλος αριθμός αντιγράφων απωλειών σε χρωμοσώματα 1p, 3, 4, 9, 10, 13, 14, και 18 [24]. Στην εν λόγω μελέτη, μια εστιασμένη ανάλυση των 11 γονιδίων που σχετίζονται με τον καρκίνο δεν αποκάλυψε νέες μεταλλάξεις στο DNA αλληλουχία. Diaz et al. εκτελείται μια ολόκληρη-γονιδίωμα single-νουκλεοτίδιο ανάλυση πολυμορφισμού μικροσυστοιχιών της 21ης ​​clival δείγματα χόρδωμα να επιβεβαιώσει CGH ευρήματα από τους άλλους ότι το χρωμόσωμα 3 ανευπλοειδία και διαγραφή χρωμόσωμα 9p συμβαίνει (αν και λιγότερο συχνά από ό, τι στο ιερό χορδώματα) [29].

Με την τρέχουσα τεχνολογία, αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος μεγάλων συλλογών χορδώματα είναι δαπανηρή και επίπονη. Έτσι, έχουμε ως στόχο να διευρύνουμε μεταλλάξεων οθόνη μας, ενώ εστιάζει μόνο σε αυτές τις γενετικές αλλαγές που έχουν στο παρελθόν ενοχοποιηθεί ως γένεσιν όγκων οδηγοί σε άλλους τύπους όγκων με τον συνολικό στόχο τον εντοπισμό νέων μεταλλάξεων που θα μπορούσαν να κατευθύνουν την περαιτέρω έρευνα σε χόρδωμα θεραπευτική ανακάλυψη. Ορισμένες από τις μεταλλάξεις που προσδιορίζονται στην παρούσα μελέτη είναι σε γονίδια γνωστά για το ρόλο τους ως καταστολείς όγκων, όπως ΡΤΕΝ και CDKN2A. Είναι ενδιαφέρον ότι, και τα δύο από αυτά τα γονίδια βρίσκονται σε χρωμοσωμικές περιοχές που συχνά βρέθηκαν να έχουν απώλειες αριθμό αντιγράφων στην πρόσφατη ανάλυση CGH array (9p21 για CDKN2A και 10q23.3 για ΡΤΕΝ) σε ποσοστό & gt? 80% για το καθένα. Ως εκ τούτου, εκτελέσαμε CGH στα δείγματα που περιέχουν μεταλλάξεις στο ΡΤΕΝ και CDKN2A και βρέθηκαν χρωμοσωμικές απώλεια σε κάθε loci στα αντίστοιχα δείγματα. Είναι ενδιαφέρον ότι, το 33% των δειγμάτων που ελέγχθηκαν σε Le et al. συλλογή βρήκε πλήρη απώλεια των δύο αντίγραφα του CDKN2A – υποστηρίζοντας ότι είτε μια σημειακή μετάλλαξη στο CDKN2A ή πλήρη απώλεια αντίγραφο του CDKN2A μπορεί να οδηγήσει σε LOH σε αυτό το τόπο [24]. Ως εκ τούτου συμπεράνουμε ότι η απώλεια της ετεροζυγωτίας (ΑΕ) σε αυτές τις θέσεις μπορεί ενδεχομένως να είναι ένα ογκογόνο εκδήλωση για την ανάπτυξη της χόρδωμα.

SMARCB1 είναι μια υπομονάδα του ΑΤΡ-εξαρτώμενη χρωματίνης αναδιαμόρφωση συγκρότημα SWI /SNF, ένα ισχυρό επιγενετικής ογκοκατασταλτικό, που ανταγωνίζεται άμεσα το ιστόνης μεθυλτρανσφεράση ΕΖΗ2. Μεταλλάξεις στα μέλη SWI /SNF αναγνωρίζεται όλο και σε κακοήθειες όπου σήμερα θεωρείται από ορισμένες ομάδες να είναι πιο συχνές από ό, τι την αδρανοποίηση μεταλλάξεις στο p53 [30], [31]. SMARCB1 ρυθμίζει επίσης την κύκλο κυττάρου ενεργοποιώντας CDKN2A, και την απώλεια του οδηγεί σε προς τα πάνω ρύθμιση του ΕΖΗ2 ένα μόριο το οποίο στοχεύει με διάφορους αναστολείς που σήμερα υποβάλλονται σε κλινική δοκιμή [32] – [34]. SMARCB1 είναι γνωστό ότι διαταράσσεται σε κακοήθεις όγκους ραβδοειδή, σαρκώματα γύρος κύτταρο μαλακών ιστών (οι περισσότεροι ήταν ένα υποσύνολο των όγκων που μοιάζουν εξωσκελετική μυξοειδές χονδροσάρκωμα με ραβδοειδή χαρακτηριστικά, επιθηλιοειδή σαρκώματα, και schwannomatosis [34] – [38].

οι όγκοι αυτοί, όπως χορδώματα, είναι ομάδες σπάνια νεοπλάσματα για τα οποία είναι γνωστή καμία αποτελεσματική θεραπεία. Mobley et al. παρατήρησαν ότι σε ελάχιστα διαφοροποιημένες χορδώματα, έκφραση SMARCB1 είναι επίσης ανύπαρκτη. Χρησιμοποίησαν FISH για την αξιολόγηση του τόπου SMARCB1 στο χρωμόσωμα 22q και βρέθηκε διαγραφή σε 3 από 4 δείγματα [38]. Ως εκ τούτου, επίσης συμπεράνουμε ότι όταν SMARCB1 μεταλλάξεις συμπίπτουν σε περιοχές της χρωμοσωμικής απώλεια, η απώλεια της ετεροζυγωτίας μπορεί επίσης να είναι ένα ογκογόνο συμβάν.

Αρκετές από τις μεταλλάξεις που βρέθηκαν στη μελέτη μας , όπως ALK, PIK3CA, και CTNNB1, το καθένα έχει αναστολείς οι οποίοι είναι είτε εμπορικά διαθέσιμες, όπως ο αναστολέας ALK XALKORI (crizotinib), ή να έχουν πολλαπλούς αναστολείς ήδη υπό κλινική ανάπτυξη [39] – [44]. οι παρατηρήσεις όπως το δικό μας προτείνουν την κλινική χρησιμότητα της εκτέλεσης ενός γονότυπου κατευθύνεται κλινική δοκιμή για τη δοκιμή νέων αναστολέων κινάσης σε αυτόν τον πληθυσμό της νόσου.

Εν κατακλείδι, παρατηρήσαμε χορδώματα με σημειακές μεταλλάξεις στα ογκοκατασταλτικά γονίδια σε περιοχές των συχνών χρωμοσωμικών απώλεια και σε ογκογονίδια με εμπορικώς διαθέσιμους αναστολείς. Ο πρώην προτείνει πιθανούς μηχανισμούς για χόρδωμα ογκογένεση, ο τελευταίος προτείνει δυνατότητες για νέες θεραπείες. Περαιτέρω μελέτες πρέπει να γίνουν προκειμένου να διαπιστωθεί αυτά τα γονίδια ως σημαντικό βιοδείκτες ή στόχων σε χόρδωμα. Η ιδανική μελέτη θα είναι μια πλήρης προσπάθεια γονιδιώματος που περιλαμβάνει πολλά περισσότερα δείγματα χόρδωμα. Ελπίζουμε ότι αυτή η αρχική ένδειξη της επιτυχούς προσδιορισμού του γονότυπου στη μεγαλύτερη συλλογή δειγμάτων ανθρώπινου χόρδωμα όγκου μέχρι σήμερα μπορεί να ανάψει τον ενθουσιασμό σε περαιτέρω έρευνες για τη μοριακή παθολογία της νόσου αυτής που έχει σήμερα καμία αποτελεσματική ιατρική θεραπεία.