Αφηρημένο

Στόχοι

Για να αξιολογηθεί κατά πόσον τα γονίδια που κωδικοποιούν CagA- αλληλεπιδρώντων μορίων (

SRC

,

PTPN11

,

CRK

,

CRKL

,

CSK

,

γ-ΜΕΤ

και

GRB2

) σχετίζονται με γαστρικό κίνδυνο καρκίνου και κατά πόσον μια αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των γονιδίων και τα φυτοοιστρογόνα τροποποιήσετε γαστρικό τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Μέθοδοι

Στη φάση ανακάλυψης, 137 υποψήφιος SNPs σε επτά γονίδια αναλύθηκαν σε 76 περιστατικό γαστρικού περιπτώσεις καρκίνου και 322 μάρτυρες από την κορεατική Multi-Κέντρο καρκίνου Cohort. Πέντε σημαντικές SNPs σε τρία γονίδια (

SRC

,

c-MET

και

CRK

) έχουν επαναξιολογηθεί σε 386 περιπτώσεις και 348 έλεγχοι σε φάση επέκτασης. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) για γαστρικό κίνδυνο καρκίνου υπολογίστηκαν με προσαρμογή για την ηλικία, το κάπνισμα,

H. pylori

οροθετικότητας και CagA στέλεχος θετικότητα. Συνοψίζονται ΕΑΠ στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης (462 περιπτώσεις και 670 έλεγχοι) παρουσιάστηκαν χρησιμοποιώντας pooled- και μετα-ανάλυση. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φυτοοιστρογόνων (genistein, daidzein, equol και εντερολακτόνη) μετρήθηκαν με τη χρήση του χρόνου επιλυθεί φθοροανοσοανάλυση.

Αποτελέσματα

SRC

rs6122566, rs6124914,

γ -Met

rs41739, και

CRK

rs7208768 έδειξαν σημαντικές γενετικές επιπτώσεις για καρκίνο του στομάχου, τόσο συγκεντρωτική και μετα-ανάλυση χωρίς ετερογένεια (συγκεντρωτική OR = 3,96 [95% CI 2,05 έως 7,65], 1.24 [95 % CI = 1,01 – 1,53], 1.19 [95% CI = 1,01 – 1,41] και 1,37 [95% CI = 1.15-1.62], αντίστοιχα? μετα OR = 4,59 [95% CI 2,74 έως 7,70], 1,36 [95% CI = 1,09 – 1,70], 1.20 [95% CI = 1,00 – 1,44] και 1,32 [95% CI = 1,10 – 1,57], αντίστοιχα). αλληλόμορφο κινδύνου

CRK

rs7208768 είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου σε χαμηλά επίπεδα φυτοοιστρογόνα (

σ αλληλεπίδραση

& lt? 0,05).

Συμπεράσματα

Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι

SRC

,

c-MET

και

CRK

διαδραματίζουν καίριο ρόλο στη γαστρική καρκινογένεση διαμορφώνοντας μεταγωγές σήματος CagA και την αλληλεπίδραση μεταξύ

CRK

γονίδιο και τα φυτοοιστρογόνα τροποποιήσετε γαστρικό κίνδυνο καρκίνου

Παράθεση:. Yang JJ, Cho LY, Ko KP, Shin Α, Ma SH, Choi ΜΕ, et al. (2012) γενετική προδιάθεση για CagA-αλληλεπιδρώντα μόρια και οι Αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος με φυτοοιστρογόνα: ένας υποθετικός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του στομάχου. PLoS ONE 7 (2): e31020. doi: 10.1371 /journal.pone.0031020

Επιμέλεια: Deodutta Roy, Διεθνές Πανεπιστήμιο της Φλόριντα, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 30 Νοεμβρίου του 2011? Αποδεκτές: 29 Δεκεμβρίου του 2011? Δημοσιεύθηκε: 24 Φεβρουαρίου 2012 |

Copyright: © 2012 Yang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση από το Εθνικό R & amp? προγράμματος Βασική Ερευνητικό Εργαστήριο (BRL) μέσω του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών της Κορέας D πρόγραμμα για τον έλεγχο του καρκίνου, του Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας, Δημοκρατία της Κορέας (0.520.140), και χρηματοδοτείται από το Υπουργείο Παιδείας, Επιστημών και Τεχνολογίας (2011-0001564). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Helicobacter pylori

(

η. pylori

), μια ομάδα Ι ανθρώπινο γαστρικό καρκινογόνες ουσίες από το Διεθνές Κέντρο Έρευνας για τον Καρκίνο (IARC) [1], είναι ο ισχυρότερος παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του στομάχου, και επίμονη

H. πυλωρού

λοίμωξη είναι το πρώτο βήμα προς τη γαστρική καρκινογένεση [1] – [3]. Παρά τις πολλές ενδείξεις ότι

H. pylori

διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη γαστρική καρκινογένεση, μόνο ένα μικρό μέρος των μολυσμένων ατόμων αναπτύσσουν καρκίνο του στομάχου. Αυτό σημαίνει ότι και άλλοι παράγοντες που εμπλέκονται στην παθογόνο μηχανισμό του

H. pylori

μπορεί να τροποποιήσει την ατομική προδιάθεση για καρκίνο του στομάχου. προηγούμενες μελέτες μας απέδειξαν

H. ίδια πυλωρού

λοίμωξη δεν συνδεόταν με το γαστρικό κίνδυνο καρκίνου, αλλά ειδικά CagA θετικά

H. pylori

λοίμωξη αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου με 3.57 φορές [4], [5].

κυτταροτοξίνης σχετιζόμενη γονίδιο Α (CagA), ένα ανοσοκυρίαρχο πρωτεΐνη που εκκρίνεται από

H. pylori

, φαίνεται να είναι ένας από τους παθογόνους παράγοντες τροποποίησης [6] – [8]. Μετά από μόλυνση

H. pylori

σε γαστρικά επιθηλιακά κύτταρα, CagA δρα ως σημαντικός καρκινογόνες και μολυσματικό συστατικό μέσω διαδοχικών CagA μονοπατιού μεταγωγής σήματος. Το πρώτο βήμα αρχίζει με την αλληλεπίδραση μεταξύ CagA και ποικίλες πρωτεΐνες όπως SRC, SHP2, CRK, CRKL, και CSK μετά φωσφορυλίωση και ο-ΜΕΤ και GRB2 χωρίς φωσφορυλίωση [9] – [12]. Φωσφορυλιωμένη τυροσίνη CagA από SRC οικογένεια κινασών αλληλεπιδρά με φωσφατάση SHP2 τυροσίνη (που κωδικοποιείται από το

PTPN11

ογκογονίδιο), CRK, CRKL και CSK και επάγει σκέδαση κυττάρων, διαχωρισμό και τη θνησιμότητα που συνδέεται με την ανάπτυξη του καρκίνου [8], [12] – [15]. Επιπλέον, μη-φωσφορυλιωμένες CagA αλληλεπιδρά με c-ΜΕΤ και GRB2 οποία προάγει ογκογόνο απόκριση συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και μορφολογικές αλλαγές, όπως σχηματισμός κολιμπρί [8], [16] – [19]. Αυτή η μετατόπιση CagA και της κυτταρικής αλληλεπίδρασης του με αυτές τις πρωτεΐνες μπορεί να είναι ένα κρίσιμο βήμα για την έναρξη της γαστρικής καρκινογένεσης [9] – [12].

κυτταρική αλλοίωση στο CagA θετικά

H. pylori

παθογόνο μηχανισμό φαίνεται να εξηγήσουν διαφορετικά την ευαισθησία του γαστρικού καρκίνου μεταξύ των

H. Pylori

μολυσμένα άτομα. Από κυτταρικές λειτουργίες μπορούν να ρυθμίζονται από γονίδια ξενιστή τους, γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με τα αλληλεπιδρώντα μόρια CagA μπορεί να είναι το κλειδί για τις μεμονωμένες γαστρικού ευαισθησίας στον καρκίνο. Με βάση τις υποθετικές γενετικές διαφορές, υποθέσαμε ότι γονίδια τα οποία κωδικοποιούν πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν CagA-μπορεί να τροποποιήσει τον κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου. Επιπλέον, εστιάσαμε στην φυτοοιστρογόνα ως τροποποιητής επίδραση στη διαδικασία μεταγωγής σήματος CagA. Μελέτες έχουν αναφέρει ότι τα φυτοοιστρογόνα με αντι-φλεγμονώδη, αντι-βακτηριακή και αντι-οξειδωτικές ιδιότητες μπορούν να αναστείλουν

H. pylori

δραστηριότητα και γαστρικού καρκίνου κυτταρική ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό [20] – [22]. Ειδικά, genistein, ένα από τα φυτοοιστρογόνα και αναστολείς κινάσης φωσφοτυροσίνης, φέρεται να είναι ένας αποτελεσματικός αποκλειστής για φωσφορυλίωση CagA [23].

Για την αξιολόγηση των υποθέσεων, σε δύο στάδια γενετική ανάλυση που επικεντρώθηκε σε γονίδια που κωδικοποιούν άμεσα μόρια CagA δεσμευτική,

SRC

,

PTPN11

,

CRK

,

CRKL

,

CSK

,

C- ΚΟΑ

και

GRB2

, διεξήχθη οποία περιλαμβάνονται: 1) η φάση ανακάλυψη που ελέγχονται και εντοπίζονται πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) με μια σημαντική γενετική συσχέτιση για καρκίνο του στομάχου? 2) η φάση επέκτασης που εκ νέου αναλύθηκαν τα σημαντικότερα SNPs στη φάση ανακάλυψης. Επιπλέον, σε μια υπο-ανάλυση, αξιολογήσαμε την αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος για να καθορίσει εάν τα επίπεδα φυτοοιστρογόνα τροποποιήσετε τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών γονιδίων που κωδικοποιούν άμεσα μόρια CagA δεσμευτική και τον κίνδυνο του καρκίνου του στομάχου.

Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

Τα πρωτόκολλα των μελετών εγκρίθηκαν από το Διοικητικό συμβούλιο Institutional Review του Εθνικού Πανεπιστημίου της Σεούλ Νοσοκομείο (H-0110-084-002 για τη μελέτη KMCC και C-0910-049-297 για την τρέχουσα ένθετη υπόθεση -Έλεγχος της μελέτης) και από το Διοικητικό συμβούλιο Institutional Review του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Hanyang (2003-4). Επιπλέον, όλοι οι συμμετέχοντες υπέγραψαν έντυπο συγκατάθεσης πριν από την είσοδο των μελετών.

πληθυσμός Μελέτη

μελέτη της γενετικής σύνδεσης Δύο φάση διεξήχθη. Η ένθετη πληθυσμό μελέτη ασθενών-μαρτύρων είχε προσληφθεί από την κορεατική Multi-Κέντρο Καρκίνου κοόρτης (KMCC). Λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με την KMCC περιγράφεται αλλού [24]. Εν συντομία, οι συμμετέχοντες είχαν προσληφθεί από τέσσερις αστικές και αγροτικές περιοχές (Αμάν, Chungju, Ούλτζιν, και Youngil) στην Κορέα. Πληροφορίες σχετικά με τα ατομικά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένων των γενικών του τρόπου ζωής και περιβαλλοντικής έκθεσης συλλέχθηκαν με χρήση τυποποιημένων ερωτηματολογίων συνέντευξη που βασίζεται. δείγματα αίματος και ούρων σημείο συλλέχθηκαν επίσης. Όλοι οι συμμετέχοντες είχαν παθητικά παρακολουθήθηκαν μέσω ηλεκτρονικών συνδέσεων εγγραφή στο εθνικό μητρώο του καρκίνου, το εθνικό πιστοποιητικό θανάτου, και την ασφάλιση υγείας ιατρικά αρχεία. Οι παθητικές μέθοδοι παρακολούθησης της KMCC αναφερθεί ότι είναι εξαιρετικά αποτελεσματική και πλήρης [25].

Τον Δεκέμβριο του 2002, συνολικά 136 γαστρικού περιπτώσεων καρκίνου ορίζεται σύμφωνα με τη Διεθνή Στατιστική Ταξινόμηση των Ασθενειών και Συναφών Προβλήματα υγείας 10η Αναθεώρηση (ICD-10, C16) εντοπίστηκαν στη φάση ανακάλυψης. Μεταξύ αυτών, 84 περιπτώσεις εκτός των περιπτώσεων που διαγιγνώσκονται πριν από την πρόσληψη (n = 36) και χωρίς δείγματα αίματος (n = 16) είχαν αρχικά επιλεγεί για προσδιορισμό του γονότυπου. Τέσσερις καρκίνο χωρίς ελέγχους (n = 336) αντιστοιχήθηκαν σε κάθε γαστρικό περίπτωση του καρκίνου με δειγματοληψία πυκνότητας επίπτωσης με βάση την ηλικία (± 5 έτη), το φύλο, κατοικημένη περιοχή, και το έτος εγγραφής. Οκτώ περιπτώσεις και 14 μάρτυρες εξαιρέθηκαν λόγω κακής απόδοσης γονοτυπική, και ως εκ τούτου, 76 περιπτώσεις και 322 μάρτυρες συμπεριλήφθηκαν στην φάση ανακάλυψη.

Στη φάση επέκτασης, επελέγησαν 388 γαστρικό καρκίνο σύνολα-μαρτύρων ως εξής : 1) 334 γαστρικό περιπτώσεων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων 136 περιπτώσεων που εντοπίστηκαν στις 31 Δεκεμβρίου, 2002 διαπιστώθηκε από το KMCC την 31η Δεκεμβρίου 2008. με εξαίρεση τις περιπτώσεις που αναλύονται στη φάση ανακάλυψης (Ν = 84) και χωρίς δείγματα αίματος (Ν = 51), 199 γαστρικό περιπτώσεις καρκίνου αντιστοιχήθηκαν 1:01 σε ελέγχους ανάλογα με την ηλικία (± 5 έτη), το φύλο και το χρόνο εγγραφής. 2) 189 νεοδιαγνωσθέντων γαστρικό περιπτώσεις καρκίνου του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Chungnam και Hanyang Πανεπιστημίου GURI Νοσοκομείο με ενημερωμένη συγκατάθεση είχαν προσληφθεί από τον Μάρτιο του 2002 έως τον Σεπτέμβριο του 2006. Τα δείγματα αίματος συλλέχθηκαν κατά τη στιγμή της διάγνωσης ή πριν από τη γαστρική χειρουργική επέμβαση καρκίνου. Επιπλέον, 189 έλεγχοι με βάση την κοινότητα συνδυάζεται με την ηλικία (± 5 έτη), το φύλο και το χρόνο εγγραφής (2001-2005) επιλέχθηκαν τυχαία από την KMCC. Από τα 388 γαστρικού καρκίνου αγώνες περίπτωση ελέγχου, δύο περιπτώσεις και 40 έλεγχοι είχαν εξαλειφθεί λόγω της κακής του γονότυπου και της ανεπαρκούς δείγματος και, τέλος, 386 περιπτώσεις και 348 μάρτυρες αναλύθηκαν σε φάση επέκτασης.

υποψήφια γονίδια και την επιλογή SNP

στην οδό μεταγωγής σήματος CagA, CagA συνδέεται άμεσα με επτά πρωτεΐνες που οδηγούν σε διαδοχικές διαδικασίες. γονιδίων του ξενιστή που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες επτά επελέγησαν ως εξής: ο ιός του σαρκώματος v-Crk CT10 ογκογονίδιο ομόλογο (

CRK

)? v-Crk σαρκώματος ιό CT10 ογκογονίδιο ομόλογο (γρίπη) -όπως (

CRKL

)? c-Src κινάσης τυροσίνης (

CSK

)? αυξητικού παράγοντα πρωτεΐνη 2 υποδοχέα-δεσμευμένο (

GRB2

)? Met πρωτο-ογκογονίδιο (

c-MET

)? πυρηνικού παράγοντα των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων, πρωτεΐνη φωσφατάσης τυροσίνης, τύπου μη υποδοχέα 11 (

PTPN11

) που κωδικοποιεί SHP2 φωσφατάσης τυροσίνης και v-Src σάρκωμα (Schmidt-Ruppin Α-2) ογκογονίδιο ιού ομόλογο (

. SRC

)

οι υποψήφιες SNPs επιλέχθηκαν σύμφωνα με τα τρία κριτήρια: SNPs φέρεται να έχει 1) μια πιθανή λειτουργική σημασία για τον καρκίνο σε προηγούμενες μελέτες? 2) συχνότητα έλασσον αλληλόμορφο (MAF) & gt? 0,05 το ασιατικό πληθυσμό σε δημόσιες βάσεις δεδομένων όπως SNP500Cancer ή το διεθνές πρόγραμμα HapMap χρησιμοποιώντας αναγνωριστικά dbSNP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp)? και ταυτόχρονα 3) MAF & gt? 0,05 στα ιαπωνικά (JET) στο διεθνές πρόγραμμα HapMap. Τέλος, 137 SNPs με σκορ σχεδιασμού = 1.1 και r

2 & gt? 0,8 γονότυπος για τον έλεγχο των σημαντικών SNPs για γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Τα 108 SNPs βρίσκονται στην περιοχή ιντρονίου? Οι 24 SNPs βρίσκονται στην περιοχή υποκινητή (πλευρική περιοχή ή UTR)? Οι πέντε SNPs βρίσκονται στην περιοχή κωδικοποίησης.

Γονοτυπικές

Στη φάση ανακάλυψης, 137 SNPs σε επτά υποψήφια γονίδια που κωδικοποιούν CagA αλληλεπιδρούν πρωτεΐνες γονότυπου. Μετά τη μέτρηση των συγκεντρώσεων του γενωμικού DNA για όλα τα άτομα της μελέτης με ένα φασματοφωτόμετρο (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies), γονοτυπική διεξήχθη χρησιμοποιώντας δοκιμασία GoldenGate ™ (Illumina®, San Diego, CA, USA). Για να διασφαλιστεί ο έλεγχος ποιότητας και αξιολόγηση της ενδο-υποκείμενο ρυθμό συμφωνία, 52 διπλά δείγματα κατανεμήθηκαν τυχαία στην πλάκα του γονότυπου. ποσοστά Συμφωνία για όλες τις δοκιμασίες ήταν μεγαλύτερη από 99%. Από τους 137 SNPs, 21 SNPs έπεσαν έξω λόγω βλάβης του γονότυπου (4 SNPs), SNP ποσοστό κλήσεων & lt? 90% (7 SNPs), HWE & lt? 0,0001 (1 SNPs) και MAF ≤0.05 (9 SNPs). Οκτώ περιπτώσεις και 14 ελέγχους αποκλείστηκαν επίσης λόγω συντελεστή γονοτυπική & lt? 90%. Τέλος, 116 SNPs σε επτά γονιδίων (συντελεστής προσδιορισμού του γονότυπου του 99,6%) σε 76 περιπτώσεις και 322 μάρτυρες αναλύθηκαν

Στη φάση επέκτασης, πέντε SNPs με ακατέργαστη

ρ

αξία & lt.? 0.02, SNPs ετικέτα ή υψηλότερες βαθμολογίες σχεδιασμού (rs6122566 και rs6124914 στο

SRC

? rs41739 και rs41737 στο

c-MET

? rs7208768 στο

CRK

) εντοπίστηκαν στην ανάλυση ανακάλυψη γονότυπος χρησιμοποιώντας την Δοκιμασία Illumina VeraCode GoldenGate με BeadXpress σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή (Illumina®, ΗΠΑ) [26]. Για να εξασφαλιστεί η αξιοπιστία των μεθόδων προσδιορισμού του γονότυπου στις δύο φάσεις, 188 δείγματα γονότυπος δύο φορές από κάθε μέθοδο. Το ποσοστό αντιστοιχίας ήταν & gt? 98,4%. Δύο περιπτώσεις και 40 ελέγχους με ανεπαρκή DNA (n = 15) ή συντελεστής προσδιορισμού του γονότυπου & lt? 90% (n = 27) αποκλείστηκαν. Τέλος, πέντε SNPs σε τρία γονίδια (ρυθμός προσδιορισμού του γονότυπου του 99,6%) αναλύθηκαν σε 386 περιπτώσεις και 348 μάρτυρες.

H. pylori

μόλυνση και CagA οροθετικότητας

H. pylori

μόλυνση και CagA οροθετικότητας αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας προσδιορισμό ανοσοστυπώματος, Helico Blot 2.1 ™ (MP Biomedicals Ασίας-Ειρηνικού, Σιγκαπούρη). Οι Helico Blot 2.1 ™ κιτ έχουν αναφερθεί ότι έχουν υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα (για την ευαισθησία, 99% πανομοιότυπα σε δύο? για ειδικότητα, 98% και 90%, αντίστοιχα). [27]

Μετρήσεις Φυτοοιστρογόνα βιοδεικτών

οι συγκεντρώσεις πλάσματος των τεσσάρων βιοδεικτών φυτοοιστρογόνα που ήταν 1) ισοφλαβόνες: genistein, daidzein και equol (daidzein μεταβολίτης) και 2) λιγνανών: εντερολακτόνη μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας χρονικά επιλυθεί κιτ φθοροανοσοανάλυση (Labmaster, Φινλανδία). Μετά ελεύθερη βιοδείκτες φυτοοιστρογόνα έχουν εξαχθεί από 200 μL δείγματος πλάσματος, το VICTOR3 ™ 1420 Multilabel Μετρητής χρόνο που μετρήσατε-επιλυθεί φθορισμού (Perkin-Elmer). Οι αναλυτικές μέθοδοι μέτρησης για βιοδείκτες φυτοοιστρογόνα περιγράφεται αλλού [28]. Από το συνολικό πληθυσμό της μελέτης, οι συγκεντρώσεις των τεσσάρων βιοδεικτών πλάσματος μετρήθηκαν σε 406 περιπτώσεις και 417 έλεγχοι με επαρκή όγκο του πλάσματος (& gt? 200 μλ).

Η στατιστική ανάλυση

Για να συγκρίνετε τα βασικά χαρακτηριστικά μεταξύ γαστρικό περιπτώσεων καρκίνου και των ελέγχων, το chi-square test και Φοιτητικής

t-

τεστ διεξήχθησαν.

P

-τιμές για τη διαφορά στο ποσοστό για το φύλο, την ηλικία,

H. pylori

μόλυνση, VacA και CagA οροθετικότητας, το κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ, και το ιστορικό γαστρίτιδα μεταξύ περιπτώσεων και ελέγχων προσδιορίστηκαν.

Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) στην ομάδα ελέγχου εκτιμήθηκε με τη χρήση του chi- square test ή το ακριβές τεστ του Fisher με ένα επίπεδο αποκοπής των HWE & lt? 0,0001. Στη φάση της ανακάλυψης, ελάχιστη παγκόσμια

σ

-τιμές (

σ

& lt? 0,05) στο τεστ λόγου πιθανοφανειών (LRT), με 1 βαθμό ελευθερίας (df) στο μοντέλο και LRT πρόσθετο με 2 df στην γονοτυπική μοντέλο υπολογίστηκαν για να επιλέξετε σημαντική SNPs. Χρησιμοποιώντας τρεις γενετικές μοντέλα, πρόσθετο, υποτελούς και κυρίαρχα μοντέλα, η σύνδεση μεταξύ των επιλεγμένων SNPs και γαστρικό κίνδυνο καρκίνου αναλύθηκε. Παραλλαγμένο

σ

-τιμές υπολογίστηκαν από 100.000 εξετάσεις μετάθεση στην ενιαία ανάλυση SNP. Για την αποφυγή ψευδών ενώσεις με ψευδώς θετικά αποτελέσματα, η διορθωμένη παραλλαγμένο

σ

-τιμές για την κατάσταση των πολλαπλών SNPs και το ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR) χρησιμοποιώντας μια μέθοδο Benjamini-Hochberg είχαν υπολογιστεί [29]. Γαστρικό κίνδυνο καρκίνου εκτιμήθηκε ως λόγοι πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) με τη χρήση άνευ όρων μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης για την προσαρμογή των παραγόντων κινδύνου που ήταν η ηλικία, το κάπνισμα (ποτέ

vs.

Ποτέ),

H. πυλωρού

μόλυνσης (θετική

vs.

αρνητική) και CagA οροθετικότητας (θετική

vs.

αρνητική). Επιπλέον, η ανάλυση απλοτύπων έγινε για τα γονίδια που περιέχουν σημαντικά συνδεδεμένων SNPs από ένα άτομο SNP ανάλυση με τη χρήση Haploview 4.1 του λογισμικού (www.broad.mit.edu/mpg/haploview/).

Στη φάση επέκτασης, η πιο σημαντική SNPs εντοπίστηκαν στη φάση ανακάλυψης ήταν επανεκτιμηθεί. Με βάση το πρόσθετο ή υπολειπόμενο μοντέλα, γαστρικό κίνδυνο καρκίνου εκτιμήθηκε ως ΕΑΠ και 95% ΚΠ χρησιμοποιώντας άνευ όρων μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης για την προσαρμογή για τις ίδιες συμπαράγοντες που αναφέρθηκαν παραπάνω. Για να συνοψίσουμε τα αποτελέσματα από την ανακάλυψη και οι φάσεις επέκτασης, pooled- και μετα-ανάλυση διεξήχθησαν. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο σταθερό αποτέλεσμα, συνοψίζονται ΕΑΠ και 95% ΚΠ υπολογίστηκαν. Επίσης, η ετερογένεια μεταξύ των μελετών αξιολογήθηκε από τα στατιστικά στοιχεία Cochran Q [30].

Χρησιμοποιώντας ανάλυση της διακύμανσης και συνδιακύμανσης (ANCOVA) με την ηλικία, το κάπνισμα (ποτέ

vs.

Ποτέ),

Η. πυλωρού

μόλυνσης (θετική

vs.

αρνητική) και CagA οροθετικότητας (θετική

vs.

αρνητικό) ως πιθανοί παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του στομάχου, των μέσων επιπέδων φυτοοιστρογόνα βιοδείκτη μεταξύ περιπτώσεων και ελέγχου συγκρίθηκαν. Στρωματοποιημένη ανάλυση από τα υψηλά και τα χαμηλά επίπεδα των βιοδεικτών φυτοοιστρογόνα (genistein, daidzein, equol και εντερολακτόνη) όπου τα επίπεδα αποκοπής προσδιορίστηκαν από την ανάλυση Spline διεξήχθη χρησιμοποιώντας άνευ όρων μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης. αποτελέσματα της αλληλεπίδρασης μεταξύ των πιο σημαντικών SNPs και βιοδείκτες φυτοοιστρογόνα επίσης υπολογίζεται ως ΕΑΠ και 95% ΚΠ προσαρμοστεί για την ηλικία, το κάπνισμα (ποτέ

vs.

ποτέ),

H. πυλωρού

μόλυνσης (θετική

vs.

αρνητική) και CagA οροθετικότητας (θετική

vs.

αρνητική).

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού SAS έκδοση λογισμικού 9.2 ( SAS Institute, Cary, Βόρεια Καρολίνα), και plink έκδοση λογισμικού 1.07 (https://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [31]. Μετα-αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA έκδοση 10 (Stata, College Station, TX).

Αποτελέσματα

Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των περιπτώσεων και των ελέγχων ανάλογα με το φύλο,

H. pylori

λοίμωξη, CagA /VacA οροθετικότητας, το κάπνισμα /κατάστασης πόσιμου και του γαστρικού έλκους ιστορία στις φάσεις ανακάλυψη και επέκταση (p & gt? 0,05). CagA /VacA οροθετικότητας και το ποσοστό των ενεργών καπνιστών ήταν σημαντικά υψηλότερη στους γαστρικό περιπτώσεις καρκίνου στα συγκεντρωτικά δεδομένα (

σ

= 0.03,

σ

& lt? 0,01,

p

= 0.02, αντίστοιχα) (Πίνακας S1).

Από τις 116 SNPs σε επτά υποψήφια γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που αλληλεπιδρούν με CagA αναλύονται στη φάση ανακάλυψης, 22 SNPs σε τρία γονίδια,

SRC

,

c-MET

, και

CRK

, συσχετίστηκε σημαντικά με τον καρκίνο του στομάχου (

σ

-LRT & lt? 0,05).

SRC

rs6122566 σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου στους υπολειπόμενο μοντέλα (OR = 4.90, [95% CI 1,19 έως 14,2]). Δεκατρία SNPs που ήταν rs41739, rs16945, rs41738, rs6566, rs10435378, rs41737, rs2023748, rs41736, rs41735, rs6951311, rs183642, rs2237717 και rs38859 στο

c-MET

γονίδιο έδειξε μια σημαντική επίδραση του γονιδίου-δόση στη γραμμική δοκιμές τάσης (

σ

& lt? 0,05).

CRK

rs7208768 είχε μια οριακά σημαντική επίδραση του γονιδίου δόσης. 100.000 δοκιμές μετάθεση στην ενιαία ανάλυση SNP έδειξαν

SRC

rs6122566,

c-MET

rs41739 και

CRK

rs7208768 με την πιο σημαντική παραλλαγμένο

p

– αξία σε κάθε γονίδιο (

σ

μετάθεση = 0,00284,

σ

μετάθεση = 0,00989,

σ

μετάθεση = 0,01392, αντίστοιχα). Η οριακή σημασία της διορθωμένης παραλλαγμένο

σ

-τιμή παρατηρήθηκε για

SRC

rs6122566 (

σ

= 0,0918), αλλά όλα τα FDR

p-τιμές

σε όλες τις γενετικές μοντέλα δεν ήταν σημαντικές (

σ

& gt? 0,2). (Πίνακας S2)

μπλοκ απλότυπος εντοπίστηκαν από το οικόπεδο LD (Εικόνα S1). Το μεγαλύτερο συγκρότημα κατασκευάστηκε με τις πιο σημαντικές SNPs συμπεριλαμβανομένων rs41739, rs6566, και rs41738, αλλά το συλλογικό

σ

-τιμή δεν ήταν σημαντική (

σ

& gt? 0,05). Τέσσερα τετράγωνα που ορίζονται από

SRC

και ένα τετράγωνο που ορίζεται από το

CRK

δεν έδειξαν στατιστική σημαντικότητα στη δοκιμή omnibus. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης απλότυπος δεν υπέβαλε πληροφορίες πέρα ​​από τα μεμονωμένα SNP αποτελέσματα (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Στη φάση επέκτασης, δύο SNPs, rs6122566 και rs6124914, στο

SRC

γονιδίων και rs7208768 στο

CRK

παρέμεινε σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου (OR = 4,01, [95% CI: 1,62 – 9,96]? OR = 1,30, [95% CI: 1.00-1.70]? OR = 1.33, [95% CI: 1,08 – 1,64], αντίστοιχα). Συσχετίσεις μεταξύ των SNPs στο

γ-ΜΕΤ

γονίδιο (rs41739 και rs41737) και γαστρικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ήταν εξασθενημένο. Στην συνδυασμένη ανάλυση που περιελάμβανε τις φάσεις ανακάλυψη και την επέκταση, την εκτίμηση κινδύνου

SRC

rs6122566 στο υπολειπόμενο μοντέλο ήταν σημαντικά σχετίζεται με καρκίνο του στομάχου, τόσο στην συγκεντρώνονται και μετα-αναλύσεις (OR = 3,96, [95% CI: 2,05 – 7,65]? OR = 4,59, [95% CI: 2,74 – 7,70], αντίστοιχα). Επιπλέον,

SRC

rs6124914,

c-MET

rs41739 και

CRK

rs7208768 έδειξε σημαντικές επιδράσεις του γονιδίου-δόση για καρκίνο του στομάχου και στις δύο αναλύσεις. Δεν υπήρχε ετερογένεια σε όλες τις αναλύσεις (δοκιμασία Cochran Q,

σ

& gt? 0,05). (Πίνακας S3)

Μεταξύ συνολικά 823 άτομα (406 περιπτώσεις και 417 έλεγχοι) που μετρήθηκαν τα επίπεδα των τεσσάρων βιοδεικτών φυτοοιστρογόνα πλάσματος, οι συνολικές συγκεντρώσεις genistein, daidzein και εντερολακτόνη σε περιπτώσεις ήταν σημαντικά χαμηλότερα από εκείνα των ελέγχων (γενιστεΐνη 167,6 nmol /L σε περιπτώσεις

vs.

200,2 nmol /L σε ελέγχους ,

σ

= 0,0004? daidzein 91,4 nmol /L σε περιπτώσεις

vs

131,6 nmol /L σε ελέγχους,

σ

& lt?. 0.0001? εντερολακτόνη 51,0 nmol /L σε περιπτώσεις

vs

77,7 nmol /L σε ελέγχους,

σ

& lt?. 0.0001). Συνολικά συγκεντρώσεις εκουόλη, ένα daidzein μεταβολίτη στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα σε περιπτώσεις αλλά όχι στατιστικά σημαντική (50,3 nmol /L για τις περιπτώσεις

vs

62,2 nmol /L για τους ελέγχους?.

σ

= 0,0977) . Σε στρωματοποιημένη ανάλυση σύμφωνα με βιοδείκτες φυτοοιστρογόνα, μια σημαντική αλληλεπίδραση γονιδίων-περιβάλλοντος παρατηρήθηκε σε

CRK

. αλληλόμορφο κινδύνου

CRK

rs7208768 είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου σε χαμηλά επίπεδα φυτοοιστρογόνα. Συγκεκριμένα, το Α αλληλόμορφο του rs7208768 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου σε χαμηλές genistein, daidzein, equol και εντερολακτόνη και στατιστικά σημαντική (OR = 1,91, [95% CI: 1,44 – 2,52] σε χαμηλές genistein? OR = 2,09, [95% CI: 1,46 – 3,01] σε χαμηλές daidzein? OR = 1,87, [95% CI: 1,26 – 2,78] σε χαμηλές equol? OR = 1,77, [95% CI: 1,10 – 2,85] σε χαμηλές εντερολακτόνη). Η

σ

-interaction ήταν σημαντική (

σ

= 0,0001,

σ

= 0,0013,

σ

= 0,0147,

p

= 0.0404, αντίστοιχα) (Πίνακας S4).

Αν και επιπλέον στρωματοποιημένη αναλύσεις διεξήχθησαν επίσης για την ανίχνευση μιας αλληλεπίδρασης μεταξύ CagA οροθετικότητας και κάθε αποτέλεσμα γονίδιο για γαστρικό κίνδυνο καρκίνου, οι αλληλεπιδράσεις δεν ήταν σημαντικές σε οποιοδήποτε από τα τρία γονίδια,

SRC

,

c-MET

και

CRK

(τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Συζήτηση

CagA που εκκρίνουν

H. pylori

μόλυνση φαίνεται να παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην γαστρική καρκινογένεση μέσω διαδοχικής μονοπατιού μεταγωγής σήματος CagA. CagA προσδένεται αρχικά σε επτά συστατικά πρωτεΐνης να ενεργοποιήσει παρεκκλίνουσα κυτταρικών αποκρίσεων που αποτελούν τη βάση για την ανάπτυξη του καρκίνου του στομάχου. Δεδομένου ότι η λειτουργία της πρωτεΐνης μπορεί να ρυθμιστεί με τα γονίδια ξενιστές τους, τα γονίδια που κωδικοποιούν CagA αλληλεπιδρώντα μόρια μπορεί να είναι σε θέση να τροποποιήσει τον κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου. Για την αξιολόγηση αυτή την υπόθεση, μπορούμε γονότυπος 137 SNPs σε επτά υποψήφιων γονιδίων και απέδειξε ότι οι γενετικές παραλλαγές του

SRC

(rs6122566 και rs6124914),

c-MET

(rs41739) και

CRK

(rs7208768) ήταν σημαντικά σχετίζονται με γαστρικό κίνδυνο καρκίνου. Επιπλέον, μια διαδραστική επίδραση του

CRK

γενετικός πολυμορφισμός, rs7208768, και τέσσερις βιοδείκτες φυτοοιστρογόνα, genistein, daidzein, εκουόλη και εντερολακτόνη στο γαστρικό κίνδυνο καρκίνου αναλύθηκαν.

SRC, μια πρωτεΐνη μη-υποδοχέα τυροσινικής κινάσης (ΤΚ), φαίνεται να είναι ουσιώδης στο γαστρικό καρκινογένεση. Μετά την έγχυση σε γαστρικά επιθηλιακά κύτταρα, CagA υφίσταται φωσφορυλίωση τυροσίνης από τις κινάσες της οικογένειας SRC [8], [12], [18]. Η φωσφορυλίωση τυροσίνης του CagA είναι ένα αναπόσπαστο στάδιο για τον προσδιορισμό της διαδοχικό μηχανισμό κυτταρικής σηματοδότησης. Επειδή ορισμένα CagA αλληλεπιδρώντων μορίων, όπως η SHP-2, CRK και CSK είναι μόνο σε θέση να απαντήσει με φωσφορυλιωμένη CagA, SRC μπορεί να είναι πιο σημαντικό στον επηρεασμό των άλλων κυτταρικών λειτουργιών και προκαλώντας την ανάπτυξη του καρκίνου του στομάχου. Επιπλέον, SRC έχει αναφερθεί ότι παίζουν κρίσιμο ρόλο στην πρόοδο του όγκου και μεσολαβούν την ανάπτυξη του καρκίνου και μετάσταση [32]. Κυτταρική δραστηριότητα του SRC φαίνεται να μεταβάλλεται από το γονίδιο υποδοχής και τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι

SRC

rs6122566 και rs6124914 μπορεί να είναι τροποποιητές κινδύνου σε γαστρική καρκινογένεση.

SRC

γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν την κυτταρική ικανότητα σε γαστρικά επιθηλιακά κύτταρα συνδέονται με γαστρικό κίνδυνο καρκίνου.

Παρά την εξασθενημένη σημασία στην ανάλυση επέκταση,

c-MET

που είναι συνώνυμη με το

HGFR

(υποδοχέας αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων) μπορεί να είναι ένας ανεξάρτητος γονίδιο κινδύνου για καρκίνο του στομάχου. Πολυάριθμες προηγούμενες μελέτες ανέφεραν ότι c-met, ένα από τα ΤΚ υποδοχέα, προωθεί επεμβατική ανάπτυξη του όγκου, την κυτταρική εισβολή και η θνησιμότητα, και ενίσχυση και /ή υπερέκφραση του c-ΜΕΤ συνδέθηκε με διάφορους ανθρώπινους καρκίνωμα συμπεριλαμβανομένων γαστρικού καρκίνου [17], [ ,,,0],33] – [36]. Από την άποψη της ο-ΜΕΤ κυτταρικός μηχανισμός, CagA παίζει ένα ρόλο ως πρωτεΐνη προσαρμογέα, Gab, να μεσολαβήσει σηματοδότηση ΤΚ υποδοχέα ελέγχοντας ένα σύμπλεγμα κατάντη συστατικών στο ενεργοποιημένο υποδοχέα όπως Grb2, ΡΙ_Ογ, και SHP-2 [37], [38]. Με λειτουργικά μιμούνται την πρωτεΐνη προσαρμογέα Gab, CagA ίσως διεγείρουν ανώμαλο πολλαπλασιασμό και τη θνησιμότητα των γαστρικών epitherial κυττάρων [39]. Στην παρούσα μελέτη, ένας πολυμορφισμός του

γ-ΜΕΤ

γονίδιο (rs41739) ήταν σημαντικά σχετίζεται με γαστρικό κίνδυνο καρκίνου και μια πιθανή γενετική ευαίσθητο παράγοντα για τον καρκίνο του στομάχου. Συνεπής με την κυτταρική σημασία και τη λειτουργία,

c-MET

γονίδιο φαίνεται να τροποποιήσει τον κίνδυνο για γαστρική καρκινογένεση μέσω μονοπατιού μεταγωγής σήματος CagA.

πρωτεΐνη CRK προσαρμογέα που έχει ισομορφές ματίσματος, CRK-Ι ( SH2-SH3) και CRK-ΙΙ (SH2-SH3-SH3), δεσμεύεται σε ΤΚ και ελέγχει την μεταγραφή και κυτταροσκελετική αναδιοργάνωση διαμόρφωσης κυτταρικές δραστηριότητες [40]. Επίσης, αυτή η πρωτεΐνη προσαρμογέας ενσωματώνει διάφορες κυψελοειδή σήματα και απορύθμιση του συνδέεται με την ανθρώπινη καρκίνωμα [41]. Η αλληλεπίδραση μεταξύ CRK και φωσφορυλιωμένη CagA έχει αναφερθεί να είναι ένα βιολογικό προαπαιτούμενο που οδηγεί στην μορφολογική μεταβολή, σκέδαση κυττάρων και την απορύθμιση της προσκόλλησης κυττάρου-κυττάρου στο γαστρικό επιθήλιο [14]. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η υπερέκφραση του CRK συνδέεται με διάφορους τύπους ανθρώπινων καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων των πνευμόνων, του στομάχου και του καρκίνου του παχέος εντέρου [42], [43]. Τα ευρήματά μας υποστηρίζουν, επίσης, το γενετικό δυναμικό των

CRK

rs7208768 στην ανάπτυξη καρκίνου του στομάχου και τόσο η γενετική και κυτταρική το μέγεθος των CRK.

Το πιο ενδιαφέρον, σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του

CRK

γενετικό πολυμορφισμό και τέσσερις φυτοοιστρογόνα βιοδείκτες, genistein, daidzein, εκουόλη και εντερολακτόνη, τροποποιημένα γαστρικό τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Οι μελέτες έδειξαν προστατευτικά αποτελέσματα της φυτοοιστρογόνα επί γαστρικού καρκίνου [20], [28] και ειδικότερα, γενιστεΐνη ανέστειλε την καταρράκτη μεταγωγής σήματος ERK που επάγεται από

H. pylori

λοίμωξης παίζει ένα ρόλο ως αναστολέας της τυροσινικής κινάσης [44]. Λαμβάνοντας υπόψη CRK είναι η κύρια ανάντη μόριο της ενεργοποίησης ERK, οι επικίνδυνες γενετικές παραλλαγές του

CRK

να ενεργοποιήσετε την σηματοδότηση ΕΚΚ μπορεί να μπλοκαριστεί από τα φυτοοιστρογόνα, και μεσολαβούν την ανάπτυξη του καρκίνου του στομάχου.

SRC, ο-ΜΕΤ και CRK εμπλέκονται επίσης στην πρωτεΐνη ΤΚ που είναι μια ποικιλόμορφη πολυγονιδιακής οικογένειας που ελέγχει κυτταρικό μονοπάτι μεταγωγής σήματος που μεσολαβούν μια σειρά από κατάντη κυτταρικές διαδικασίες και παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των διαφόρων κλινικών ασθενειών [45], [46]. ΤΚ είναι επίσης γνωστά ως ογκογονίδια που εμπλέκονται στην ανθρώπινες κακοήθειες. SRC ανήκει σε μία ΤΚ μη-υποδοχέα και c-ΜΕΤ είναι ένας υποδοχέας ΤΚ, ενώ CRK είναι μία πρωτεΐνη προσαρμογέας που δεσμεύεται με ΤΚ-φωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες και ενισχύει τις κύριες πρωτεΐνες στην οδό μεταγωγής σήματος [41]. Αυτά τα τρία μόρια που κωδικοποιούνται από

SRC

,

c-MET

, και

CRK

γονίδια μπορούν ανεξάρτητα να προκαλέσουν κυτταρική διαφοροποίηση, προσκόλληση, το θάνατο και μορφολογικές αλλαγές από transmiting σήματα των κυττάρων που σχετίζονται με την δραστηριότητες ΤΚ τους, ανεξάρτητα από την αλληλεπίδραση με CagA. Περαιτέρω, γονίδια που σχετίζονται με δράση TK φαίνεται να παίζουν ένα κρίσιμο ρόλο ως ευπαθή παράγοντας για καρκίνο του στομάχου εξέταση γενιστεΐνης που είναι ένας αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του γαστρικού [28]. Αυτό δείχνει ότι οι γενετικές ευαισθησίες του

SRC

,

c-MET

, και

CRK

σε γαστρική καρκινογένεση πρέπει να αντιμετωπίζονται ως ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου που τροποποιούν τη μεταγωγή κυτταρικών σημάτων στην ΤΚ εξαρτάται από τα ήθη, διότι μη μολυσμένα άτομα με CagA εκκρίνουν

H. Pylori

μπορεί να είναι σε κίνδυνο για καρκίνο του στομάχου ανάλογα με τις ιδιαίτερες γενετικές παραλλαγές των τριών γονιδίων.

Αν και

PTPN11

,

CRKL

,

CSK

και

GRB2

δεν έδειξε κάποια σημαντική συσχέτιση με καρκίνο του στομάχου στην παρούσα μελέτη, δεν πρέπει να αγνοηθεί γενετικές επιδράσεις τους. Στο κυτταρικό επίπεδο, αυτά τα μόρια είναι σημαντικά σχετίζονται με παρεκκλίνουσα επιδράσεις που αποτελούν τη βάση του γαστρικού καρκινογένεση [12]. Ως ένα από τα ανθρώπινα πρωτο-ογκογονίδια,

PTPN11

κωδικοποιεί κυτταροπλασματική φωσφατάσης τυροσίνης με SHP2 και μπορεί να προκαλέσει παρεκκλίνουσα υπερενεργοποίηση της σηματοδότησης ERK [47]. Μια μελέτη ανέφερε επίσης ότι

PTPN11

γενετική παραλλαγή αυξάνει τον κίνδυνο για γαστρική ατροφία και τον καρκίνο μεταξύ CagA θετικά

H. pylori

μολυσμένων ατόμων [48]. Στο CagA μονοπατιού μεταγωγής σήματος, CRKL λειτουργεί αρκετά παρόμοια με CRK? CSK ματαιώνει μια δραστηριότητα της SRC οικογένειας κινάσης και σηματοδότηση CagA-SHP2? και GRB2 δρα ως έναυσμα για την ενεργοποίηση της οδού RAS /MEK /ERK [14], [18], [49]. Περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό των γαστρικών περιπτώσεων καρκίνου και ευρύτερη κάλυψη των γενετικών πολυμορφισμών στα γονίδια αυτά δικαιολογημένη.

Η γαστρική καρκινογένεση που επάγεται από CagA θετικά

H. Pylori

μόλυνση μπορεί να Συμπεραίνουμε από τα αποτελέσματα της μελέτης μας και την αναθεώρηση των κυτταρικών μηχανισμών [16], [18], [47] (Εικόνα S2). Μόλις CagA εγχύεται σε γαστρικό ephithelial κύτταρα, SRC ξεκινά φωσφορυλίωση CagA που αλληλεπιδρά με πρωτεΐνη προσαρμογέα CRK και SHP2 για την προώθηση της ενεργοποίησης ERK. ένα. ένα. σι. ντο. ρε. μι. φά. σολ.