Αφηρημένο

CD147 συσχετίζεται με την επιθετικότητα του όγκου σε διάφορες ανθρώπινες κακοήθειες. Εδώ, ερευνήσαμε την έκφραση της πρωτεΐνης CD147 σε 223 ασθενείς με καρκίνο του στομάχου με ανοσοϊστοχημεία και αναλύθηκαν σύνδεσή του με ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση. CD147 αυξήθηκε σε γαστρικό καρκίνο σε σύγκριση με φυσιολογικούς ιστούς. Επιπλέον, η έκφραση CD147 συσχετίστηκε με την εισβολή γαστρικού καρκίνου, μετάσταση και το στάδιο TNM, ενώ δεν είχε σχέση με την ηλικία, το φύλο, την κατάσταση διαφοροποίησης, η περιοχή του όγκου ή την ταξινόμηση Lauren. Kaplan-Meier ανάλυση επιβεβαίωσε ότι CD147 συσχετίστηκε με ελεύθερη νόσου και τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο? δηλαδή, οι ασθενείς με θετική χρώση CD147 τείνουν να έχουν χειρότερη ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση. Επιπλέον, ανάλογη ανάλυση κινδύνου του Cox έδειξε ότι CD147 ήταν ανεξάρτητος δείκτης ελεύθερη νόσου και τη συνολική επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν τη σύνδεση των CD147 με γαστρικό καρκίνο εισβολή και τη μετάσταση και να αποδείξει ότι CD147 μπορεί να είναι ένας δείκτης της υποτροπής του όγκου και της πρόγνωσης σε καρκίνο του στομάχου

Παράθεση:. Chu D, Zhu S, Li J, ji G, Wang W, Wu G, et al. (2014) Έκφραση CD147 σε ανθρώπινο γαστρικό καρκίνος σχετίζεται με όγκο υποτροπής και πρόγνωση. PLoS ONE 9 (6): e101027. doi: 10.1371 /journal.pone.0101027

Επιμέλεια: Ιρίνα Β Λεμπέντεβα, το Πανεπιστήμιο Columbia, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 30 Αυγούστου 2013? Δεκτές: 2, Ιούνη 2014? Δημοσιεύθηκε: 30 του Ιουνίου του 2014

Copyright: © 2014 Chu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Νο 81201927, 81272204 και 31270812) και η Κίνα Ίδρυμα Μεταδιδακτορικός Science (Νο 2012M521862). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

γαστρικό καρκίνο είναι μία από τις πιο κοινές ανθρώπινες κακοήθειες παγκοσμίως [1], [2]. Τα υψηλότερα ποσοστά καρκίνου του στομάχου είναι στις ασιατικές χώρες της Ανατολικής Ευρώπης. Σχεδόν το 42% των ανδρών και 19% των ασθενών γυναικείας γαστρικό καρκίνο σε όλο τον κόσμο βρίσκονται στην Κίνα, όπου γαστρικό καρκίνο αποτελεί την τρίτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο σχετίζονται [3], [4]. Χειρουργική εκτομή εξακολουθεί να είναι η κύρια θεραπεία για καρκίνο του στομάχου. Ωστόσο, περίπου 60% των ασθενών με καρκίνο του στομάχου έχουν τοπικά προχωρημένο και μεταστατική νόσο κατά το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης, με αποτέλεσμα ένα σχετικά χαμηλό θεραπευτική αποτελεσματικότητα με χειρουργική εκτομή. Η αποικοδόμηση της εξωκυτταρικής μήτρας (ECM) είναι κρίσιμη για γαστρικά καρκινικά κύτταρα να εισβάλουν σε περιβάλλοντες ιστούς. Πρόσφατες μελέτες με επίκεντρο τις μηχανισμών που διέπουν τη γαστρική εισβολή υποδεικνύουν ότι οι μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας (MMPs) παίζουν κρίσιμο ρόλο σε αυτή τη διαδικασία [5].

Εξωκυττάρια μεταλλοπρωτεϊνασών μήτρας επαγωγέα (EMMPRIN), επίσης γνωστή ως CD147, είναι ένα 57- kilodalton (kDa) διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που ανήκει στην ανοσοσφαιρίνη (IgG) υπεροικογένεια [6]. CD147 αποτελείται από 2 εξωκυτταρικές περιοχές Ig, μία μόνο διαμεμβρανική περιοχή που απαιτείται για την δραστικότητα δέσμευσης μετρητή υποδοχέα ο οποίος εμπλέκεται στην μήτρα μεταλλοπρωτεϊνάσες (MMPs) επαγωγή και σε μικρή κυτταροπλασματική περιοχή που αλληλεπιδρά με Cav-1 [7], [8]. CD147 εκφράζεται άφθονα επί της εξωτερικής επιφανείας πολλών τύπων ιστού του όγκου σε σύγκριση με το φυσιολογικό ιστό, και αυτό μπορεί να διευκολύνει την μετάσταση όγκου με ρύθμιση κυτταρικών διεργασιών υπόστρωμα και προσκόλληση [9] – [11]. CD147 μπορεί να διεγείρει γειτονικά διάμεσης φυσιολογικά κύτταρα να παράγουν MMPs, μια ομάδα εξαρτώμενη από ψευδάργυρο πρωτεΐνες που μπορεί να υποβαθμίσει την εξωκυτταρική μήτρα (ECM) [12], [13]. Η αποδόμηση της ECM τόσο στην πρωτογενή θέση όγκου όσο και σε δευτερογενή θέση αποικισμού είναι κρίσιμη για την εισβολή και μετάσταση όγκου [12]. Πρόσφατα, ο ρόλος του CD147 σε εισβολή όγκου επιβεβαιώθηκε σε διάφορες ανθρώπινες κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του στομάχου [14] – [16]. Η αναστολή της έκφρασης CD147 με παρεμβολή RNA μειωμένη προσβολή όγκου των κυττάρων και ογκογονικότητα, καθώς και η αυξημένη χημειοευαισθησία προς paclitaxel [17]. Για ορισμένους τύπους όγκων, όπως πνευμονική αδενοκαρκίνωμα, σεμινώματα, σιελογόνων καρκίνωμα πόρου, καρκίνο του προστάτη, ορθοκολικό καρκίνο, καρκίνο ουροδόχου κύστης και του καρκίνου του μαστού, η έκφραση EMMPRIN έχει συσχετισθεί με την πρόγνωση των ασθενών [18] – [22]. Σε γαστρικό καρκίνο, η αυξημένη έκφραση CD147 συνδέεται με κακή συνολική επιβίωση [23]. Ωστόσο, η σύνδεση της CD147 με γαστρικό υποτροπής του καρκίνου δεν έχει διερευνηθεί.

Στην παρούσα μελέτη, αναλύσαμε την έκφραση του CD147 σε κλινικά δείγματα γαστρικών και η σύνδεσή της με την επιβίωση ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση σε ασθενείς μετά από χειρουργική επέμβαση.

Υλικά και Μέθοδοι

Κλινική γαστρικό δείγματα καρκίνου

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας της τέταρτης Στρατιωτικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο. Όλοι οι ασθενείς ή μέλη της οικογένειας που εμπλέκονται παρέχονται ενημέρωσε γραπτή συγκατάθεση. Εν συντομία, φρέσκα κλινική γαστρικό δείγματα καρκίνου και των παρακείμενων φυσιολογικών ιστών συλλέχθηκαν από 223 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση από τον Ιανουάριο του 2006 και τον Ιούνιο του 2007 στο Xijing Νοσοκομείο Digestive Diseases. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Επιπλέον, δείγματα φυσιολογικού ιστού ελήφθησαν από 21 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση για λόγους άλλους από κακοήθεια, που αντιπροσωπεύει φυσιολογικά δείγματα ελέγχου. Η histomorphology όλων των δειγμάτων ιστού επιβεβαιώθηκε από το Τμήμα Παθολογίας, Xijing Νοσοκομείο. Δείγματα σταθεροποιήθηκαν σε 10% φορμαλδεΰδη και ενταγμένες σε παραφίνη για ιστολογική τομή. Ασθενής κλινικές πληροφορίες, όπως η ηλικία, το φύλο, την κατάσταση και το στάδιο διαφοροποίησης ΤΝΜ, συλλέχθηκε και αποθηκεύονται σε μια βάση δεδομένων. Παρακολούθηση πληροφοριών για όλους τους συμμετέχοντες ήταν ανανεώνεται κάθε 3 μήνες χρησιμοποιώντας τηλεφωνικών συνεντεύξεων και ερωτηματολογίων. Ελεύθερη νόσου επιβίωση ορίζεται ως ο χρόνος που παρήλθε από τη χειρουργική επέμβαση με την πρώτη εμφάνιση οποιασδήποτε από τις ακόλουθες περιπτώσεις: υποτροπή του καρκίνου του στομάχου? γαστρικό καρκίνο μακρινή μετάσταση? ανάπτυξη του δεύτερου μη-γαστρικού κακοήθεια, με εξαίρεση τα καρκινώματα βασικών κυττάρων του δέρματος και καρκίνωμα in situ του τραχήλου της μήτρας? ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία, χωρίς τεκμηρίωση ενός γεγονότος σχετίζονται με τον καρκίνο. Η διάγνωση της υποτροπής και μακρινή μετάσταση βασίστηκε στις μεθόδους απεικόνισης, συμπεριλαμβανομένων ενδοσκόπηση, υπερηχογράφημα, αξονική τομογραφία, μαγνητική τομογραφία και τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων, και όταν αυτό είναι δυνατόν, η ανάλυση κυτταρολογική ή βιοψία. Η συνολική επιβίωση ορίζεται ως ο χρόνος που έχει παρέλθει από τη χειρουργική επέμβαση στο θάνατο από οποιαδήποτε αιτία των ασθενών με καρκίνο του στομάχου.

Ανοσοϊστοχημική δοκιμασίες

Φρέσκα δείγματα ιστών αποπαραφινοποιήθηκαν σε ξυλόλιο και αφυδατωμένα μέσα από μια βαθμολογημένη σειρά αλκοόλη. Η ενδογενής δραστηριότητα υπεροξειδάσης εμποδίστηκε με 0,5% Η

2O

2 σε μεθανόλη για 10 λεπτά. Για ανάκτηση αντιγόνου, οι τομές μικροκύματα σε 0,01 Μ κιτρικό νάτριο (ρΗ 6.0). Η μη ειδική δέσμευση παρεμποδίστηκε με επώαση των τομών με 10% φυσιολογικό ορό κατσίκας σε PBS για 1 ώρα σε θερμοκρασία δωματίου. Χωρίς έκπλυση, αυτές οι τομές επωάστηκαν με αντι-ανθρώπινο CD147 μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού (1:200), το οποίο έχει επικυρωθεί από προηγούμενες μελέτες, σε PBS στους 4 ° C για όλη τη νύχτα σε ένα υγρό κουτί [24], [25]. Στη συνέχεια, οι τομές επωάστηκαν με βιοτινυλιωμένο κουνελιού αντι-ποντικού IgG (1:400) για 1 ώρα σε θερμοκρασία δωματίου, και η έκφραση CD147 ανιχνεύθηκε χρησιμοποιώντας ένα σύμπλοκο στρεπταβιδίνης-υπεροξειδάσης. Το καστανό χρώμα ενδεικτικό της δραστικότητας υπεροξειδάσης αναπτύχθηκε με επώαση των τομών με 0,1% 3, 3-διαμινοβενζιδίνη εντός PBS που περιέχει 0,05% Η

2O

2 για 5 λεπτά σε θερμοκρασία δωματίου. Κατάλληλες θετικούς και αρνητικούς μάρτυρες πραγματοποιήθηκαν σε κάθε πείραμα.

Αξιολόγηση της χρώσης

Ο ιστός δείγματα εξετάζονται ξεχωριστά από δύο παθολόγους, χωρίς προηγούμενη γνώση της κλινικής ή κλινικοπαθολογοανατομικών κατάσταση των δειγμάτων. Η χρώση αξιολογήθηκε με σάρωση ολόκληρου του δείγματος ιστού υπό χαμηλή μεγέθυνση (χ 40), που ακολουθείται από επιβεβαίωση υπό υψηλή μεγέθυνση (χ 200 και × 400). Ένα σύστημα βαθμολογίας ανοσολογική αντίδραση (IRS) με βάση την αναλογία και την ένταση των θετικά χρώση καρκινικών κυττάρων εφαρμόστηκε: Α: αριθμός θετικών χρωματισμένο κυττάρων ≤5%, σημείωσε 0? 6% -25%, σημείωσε 1? 26% -50%, σκόραρε 2? 51% -75%, σημείωσε 3? & Gt? 75%, σημείωσε 4. Β: ένταση του λεκέ: άχρωμο, σημείωσε 0? απαλό κίτρινο, σκόραρε 1? κίτρινο, σκόραρε 2? καφέ, σημείωσε 3. Οι βαθμολογίες από Α και Β πολλαπλασιάστηκαν, και ο βαθμός χρώσης διαστρωματώθηκε ως αρνητικό (-, 0 βαθμολογίας), ασθενές (+, 1~4 σκορ), μέτρια (++, 5-8 σκορ) ή ισχυρή (+++, 9~12 βαθμολογία). Ένας άλλος παθολόγος ο οποίος ήταν τυφλός με τα στοιχεία της μελέτης ερμηνεύεται επίσης τα βάφονται διαφάνειες. Δείγματα αναβαθμολόγηση αν η διαφορά στη βαθμολογία από τους δύο παθολόγους ήταν πάνω από 3 [26], [27].

Η στατιστική ανάλυση

Σύλλογοι μεταξύ έκφρασης και κατηγορικές μεταβλητές CD147 αναλύθηκαν από Mann Whitney τεστ ή τεστ Kruskal Wallis, ανάλογα με την περίπτωση. Οι καμπύλες επιβίωσης υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier, και οι διαφορές στις διανομές επιβίωσης εκτιμήθηκαν με τη δοκιμασία log-rank. Cox, αναλογικών κινδύνων μοντελοποίηση των παραγόντων που πιθανώς σχετίζονται με την επιβίωση διεξήχθη για να προσδιοριστούν οι παράγοντες που ενδέχεται να έχουν σημαντική επίδραση στην επιβίωση. Διαφορές με τιμή ap 0,05 ή λιγότερο θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές.

Αποτελέσματα

CD147 χρώση σε γαστρικός καρκίνος

Στα αποτελέσματα προσδιορισμού ανοσοϊστοχημείας, χρώση CD147 εντοπίστηκε κυρίως στο κελί μεμβράνες και στο κυτταρόπλασμα των γαστρικών καρκινικών κυττάρων. Αρνητική, αδύναμη, μέτρια και ισχυρή χρώση του CD147 αξιολογήθηκαν από IRS ήταν έδειξε στο Σχήμα 1. Η πρότυπο χρώσης του CD147 σε γαστρικό καρκίνο ήταν σύμφωνο με προηγούμενες αναφορές [28]. Μεταξύ των 223 γαστρικό δειγμάτων καρκίνου, αρνητικό (-) CD147 ανιχνεύθηκε χρώση σε 90 δείγματα, ασθενές θετικό (+) χρώση CD147 ανιχνεύθηκε σε 57 δείγματα, μέτρια θετικός (++) CD147 ανιχνεύθηκε χρώση σε 44 δείγματα και ισχυρό θετικό (+ ++) χρώση CD147 ανιχνεύθηκε σε 32 δείγματα. Αντίθετα, μεταξύ των 223 παρακείμενων φυσιολογικών ιστών, αρνητικό (-), ασθενές θετικό (+) και μέτρια θετικός (++) CD147 χρώση ανιχνεύθηκε σε 175 δείγματα, 36 δείγματα και 12 δείγματα, αντίστοιχα, ενώ δεν ισχυρό θετικό (++ +) ανιχνεύθηκε χρώση. Η διαφορά στην έκφραση CD147 μεταξύ γαστρικού καρκίνου και των παρακείμενων φυσιολογικών ιστών ήταν στατιστικώς σημαντική (

P

& lt? 0.001)., Που δείχνει ότι η έκφραση CD147 είναι αυξημένη σε γαστρικό καρκίνο συγκριτικά με φυσιολογικό γειτονικούς ιστούς

A Αρνητική χρώση (-) του CD147 σε γαστρικό καρκίνο? Β Ασθενής θετική χρώση (+) του CD147 σε καρκίνο του στομάχου? Γ Μέτρια θετική χρώση (++) του CD147 σε καρκίνο του στομάχου? Δ Ισχυρή θετική χρώση (+++) του CD147 σε γαστρικό καρκίνο.

Η

Σύλλογος CD147 χρώση με κλινικοπαθολογοανατομικές Χαρακτηριστικά

Με βάση τις IRS βαθμολογίες των ανοσοϊστοχημική χρώση, θα αναλυθεί περαιτέρω η σχέση μεταξύ χρώση CD147 και κλινικοπαθολογικών χαρακτηριστικά των ασθενών με καρκίνο του στομάχου (Πίνακας 1). χρώση CD147 συνδέθηκε με γαστρικό εισβολή του καρκίνου, όπως ισχυρότερη θετική χρώση του CD147 ήταν πιο συχνά ανιχνεύθηκε σε Τ3 και Τ4 όγκους σε σύγκριση με Τ1 και Τ2 όγκοι (

P =

0.035). Επιπλέον, η χρώση CD147 συνδέθηκε με λεμφαδένα μετάσταση και μακρινή μετάσταση, ως σημαντικότερη θετική χρώση ήταν πιο πιθανό να ανιχνευθεί σε όγκους με μετάσταση λεμφαδένα (

P & lt?

0.001) ή μακρινή μετάσταση (

P & lt?

0.001). χρώση CD147 ήταν στενά συνδεδεμένη με το στάδιο ΤΝΜ του γαστρικού καρκίνου, όπως βαφή ήταν σταδιακά ισχυρότερη από βαθμού Ι έως βαθμού IV όγκους (

P & lt?

0,001, Πίνακας 1). Ωστόσο, χρώση CD147 δεν είχε σχέση με το φύλο του ασθενούς, την ηλικία, τη διαφοροποίηση του όγκου, η περιοχή του όγκου ή την ταξινόμηση Lauren (Πίνακας 1). Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η χρώση CD147 σχετίζεται με γαστρικό καρκίνο εισβολή και τη μετάσταση.

Η

Σχέση μεταξύ CD147 έκφρασης και την ελεύθερη νόσου επιβίωση

Επειδή χρώση CD147 είχε σχέση με γαστρικό καρκίνο εισβολή και τη μετάσταση , αναλύσαμε περαιτέρω τη σύνδεσή της με την ελεύθερη νόσου επιβίωση, η οποία καθορίζεται κυρίως από την έκταση της εισβολής και της μετάστασης. Κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης, 129 από τους 223 ασθενείς με καρκίνο του στομάχου παρουσιάζονται γεγονότα. Η διάμεση ελεύθερη νόσου χρόνο επιβίωσης για όλους τους ασθενείς ήταν 41,8 μήνες (95% CI: 36,2 έως 47,4 μήνες). Καθώς υπήρχαν ένα σχετικά μικρό αριθμό δειγμάτων στην ισχυρή θετική ομάδα χρώση CD147 λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, συνδυάσαμε ισχυρή, μέτρια και αδύναμη χρώση θετική CD147 σε μία ομάδα, που ορίζεται ως η θετική χρώση CD147 (+) ομάδα. Η ανάλυση Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η ελεύθερη νόσου επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου σε σχέση με την έκφραση CD147. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι οι ασθενείς με CD147 θετικούς όγκους είχαν χειρότερη ελεύθερη νόσου επιβίωση σε σύγκριση με τους ασθενείς με όγκους αρνητικούς CD147 (Εικόνα 2Α, δοκιμασία log-rank:

P

= 0,008). Η μετεγχειρητική διάμεση ελεύθερη νόσου χρόνο επιβίωσης των ασθενών με θετική χρώση CD147 ήταν 34,4 μήνες (95% CI: 27,3 – 47,5), ενώ εκείνη των ασθενών με αρνητική χρώση CD147 ήταν 48,9 μήνες (95% CI: 35,2 – 62,6). Περαιτέρω ανάλυση σχετικά με την ελεύθερη νόσου επιβίωση σε υποομάδες των θετικών όγκων χρώσης CD147 έδειξε ότι το ποσοστό επιβίωσης μειώθηκε από ασθενή θετικό (+), μέτρια θετική (++) με ισχυρή θετική (+++) CD147 ομάδα χρώση (Σχήμα 2Β, ημερολόγιο -rank δοκιμής:

P

& lt? 0.001). Όταν η αδιόρθωτη αναλογία κινδύνου (HR) ορίστηκε σε 1,0 (ως αναφορά) στο CD147 αρνητικό (-) χρώση ομάδα, οι ασθενείς με CD147 θετικό καρκίνο του στομάχου είχαν 1,63 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής σε σύγκριση με εκείνους με CD147 αρνητικό καρκίνο του στομάχου (95 % CI: 1,13 – 2,36?

P

= 0,009). Όσον αφορά κλινικοπαθολογοανατομικές χαρακτηριστικά, την κατάσταση εισβολή όγκου (δοκιμασία log-rank:

P

= 0,016), λεμφαδένα μετάσταση (δοκιμασία log-rank:

P

& lt? 0.001) και το στάδιο ΤΝΜ (ημερολόγιο τεστ κατάταξης:

P

& lt? 0.001) συσχετίστηκαν επίσης με την ελεύθερη νόσου επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου. Οι ασθενείς με καρκίνο του στομάχου εμφανίζοντας βαθιά εισβολή, λεμφικό μετάσταση στους λεμφαδένες ή σε προχωρημένο στάδιο TNM είχαν χειρότερη ελεύθερη νόσου επιβίωση και υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής απ ‘εκείνους που δεν έχουν. Ωστόσο, το φύλο, την ηλικία, τη θέση του όγκου, την κατάσταση διαφοροποίησης ή κατάταξη Lauren δεν είχαν προγνωστική αξία για την ελεύθερη νόσου επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου. Η μη προσαρμοσμένη HR παρουσιάζεται στον πίνακα 2.

Μια μετεγχειρητική ανάλυση επιβίωσης Kaplan-Meier για την ελεύθερη νόσου επιβίωση των γαστρικών ασθενείς με πρωτοπαθή (n = 223) με θετική χρώση CD147 (n = 133) και αρνητική χρώση CD147 ( n = 90). Η ελεύθερη νόσου επιβίωση για τους ασθενείς στην ομάδα αρνητικού χρώση CD147 ήταν σημαντικά καλύτερη από ότι για τους ασθενείς στην ομάδα θετικού χρώση (log rank test:

P

= 0,008)? Β Kaplan-Meier μετεγχειρητική ανάλυση επιβίωσης για την ελεύθερη νόσου επιβίωση των γαστρικών ασθενείς με πρωτοπαθή με θετική χρώση CD147 (n = 133). Το ποσοστό επιβίωσης ελεύθερης νόσου μειώθηκε από ασθενώς θετικό (+, n = 57), μέτρια θετική (++, n = 44) με ισχυρή θετική (+++, n = 32) CD147 ομάδα χρώση (δοκιμασία log-rank:

P

& lt?. 0.001)

η

Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η Cox μοντέλο αναλογικών κινδύνων προσαρμόστηκε για το φύλο, την ηλικία και το στάδιο TNM, και η έκφραση CD147 ήταν ένα ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα ελεύθερη νόσου επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου. Το προσαρμοσμένο HR ήταν 1,00 (ως αναφορά) και 1.51 στο CD147 αρνητικές και θετικές ασθενείς, αντίστοιχα (95% CI: 01.05 – 02.16?

P

= 0,026, Πίνακας 2). Έτσι, η έκφραση CD147 σε γαστρικό καρκίνο θα μπορούσε να είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης επιβίωσης ελεύθερης νόσου για τους ασθενείς, υποδεικνύοντας ότι οι ασθενείς με θετική χρώση CD147 έχουν υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής απ ‘αυτά με αρνητική χρώση. Επιπλέον, το στάδιο TNM ήταν επίσης ένας προγνωστικός παράγοντας για την ελεύθερη νόσου επιβίωση σε πολυπαραγοντική ανάλυση. (Πίνακας 2)

Σχέση μεταξύ CD147 έκφρασης και τη συνολική επιβίωση

Επειδή χρώση CD147 είχε σχέση με την ελεύθερη νόσου επιβίωση του καρκίνου του στομάχου, αναλύσαμε περαιτέρω τη σχέση της με τη συνολική επιβίωση. Η διάμεση συνολική χρόνος επιβίωσης για όλους τους ασθενείς ήταν 58,0 μήνες (95% CI: 46,7 έως 69,3 μήνες). Η ανάλυση Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η συνολική επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου δείχνει ότι οι ασθενείς με CD147 θετικούς όγκους είχαν χειρότερη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με τους ασθενείς με όγκους αρνητικούς CD147 (Σχήμα 3Α, δοκιμασία log-rank:

P

= 0,003). Η μετεγχειρητική διάμεση συνολική χρόνος επιβίωσης των ασθενών με θετική χρώση CD147 ήταν 45,0 μήνες (95% CI: 32,5 – 57,5), ενώ εκείνη των ασθενών με αρνητική χρώση CD147 δεν μπορεί να εκτιμηθεί λόγω καλύτερης συνολική επιβίωση. ανάλυση υποομάδας για τη συνολική επιβίωση έδειξε ότι το ποσοστό επιβίωσης μειώθηκε από ασθενή θετικό (+), μέτρια θετική (++) με ισχυρή θετική (+++) CD147 ομάδα χρώση (Σχήμα 3Β, δοκιμασία log-rank:

P

& lt? 0.001). Ασθενείς με CD147 θετικό καρκίνο του στομάχου είχαν 1,79 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με εκείνους με CD147 αρνητικό καρκίνο του στομάχου. (95% CI: 1,20 – 2,67?

P

= 0,004, Πίνακας 3)

Μια ανάλυση μετεγχειρητική επιβίωσης Kaplan-Meier για ολική επιβίωση του γαστρικού ασθενείς με πρωτοπαθή (n = 223) με θετική χρώση CD147 (n = 133) και αρνητική χρώση CD147 (n = 90). Η συνολική επιβίωση των ασθενών στην ομάδα αρνητικού χρώση CD147 ήταν σημαντικά καλύτερη από ότι για τους ασθενείς στην ομάδα θετικού χρώση (log rank test:

P

= 0,003)? Β ανάλυση Kaplan-Meier μετεγχειρητική επιβίωση στη συνολική επιβίωση των γαστρικών ασθενείς με πρωτοπαθή με θετική χρώση CD147 (n = 133). Το συνολικό ποσοστό επιβίωσης μειώθηκε από ασθενώς θετικό (+, n = 57), μέτρια θετική (++, n = 44) με ισχυρή θετική (+++, n = 32) CD147 ομάδα χρώση (δοκιμασία log-rank:

P

& lt?. 0.001)

η

Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η Cox μοντέλο αναλογικών κινδύνων προσαρμόστηκε για το φύλο, την ηλικία και το στάδιο TNM, και η έκφραση CD147 ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας της συνολική επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου. Το προσαρμοσμένο HR ήταν 1,59 σε ασθενείς θετικούς CD147 (95% CI: 1,05 – 2,40?

P

= 0,028, Πίνακας 3). Έτσι, η έκφραση CD147 σε γαστρικό καρκίνο θα μπορούσε να είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της συνολικής επιβίωσης των ασθενών, που δείχνει ότι οι ασθενείς με θετική χρώση CD147 έχουν υψηλότερο κίνδυνο θανάτου.

Συζήτηση

Tumor υποτροπή είναι ένας πολύ καλός απειλή σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου σε όλο τον κόσμο. Ακόμη και για το στάδιο Ι γαστρικό καρκίνο, περίπου 5% έως 30% των ασθενών αναπτύσσουν υποτροπιάζουσα νόσο και τελικά πεθαίνουν από μεταστατική νόσο. Ετσι, ελέγχοντας την υποτροπή του όγκου είναι μία από τις πιο αποτελεσματικές στρατηγικές για τη βελτίωση της πρόγνωσης σε γαστρικό διαχείριση του καρκίνου. Η χημειοθεραπεία μειώνει επανεμφάνιση του όγκου και αυξάνει το προσδόκιμο ζωής των ασθενών με καρκίνο του στομάχου. Ωστόσο, εκτός από την θεραπευτική του δράση σε καρκινικά κύτταρα, η χημειοθεραπεία θα αναπόφευκτα να οδηγήσει σε σημαντική κλινική τοξικότητας και των παρενεργειών σε φυσιολογικούς ιστούς και όργανα. Έτσι, για να διαχειριστεί την πιο αποτελεσματική θεραπεία και την ελαχιστοποίηση των παρενεργειών, υπάρχει επείγουσα ανάγκη για πιο ευαίσθητοι δείκτες για την πρόβλεψη υποτροπής του όγκου και την πρόγνωση.

Στην παρούσα μελέτη, ερευνήσαμε την έκφραση της πρωτεΐνης CD147 σε 223 περιπτώσεις της κλινικής καρκίνο του στομάχου και η σύνδεσή της με την ελεύθερη νόσου επιβίωση. έκφραση πρωτεΐνης CD147 ήταν αυξημένη σε γαστρικό καρκινικούς ιστούς σε σύγκριση με παρακείμενες φυσιολογικούς ιστούς, και ισχυρότερη θετική χρώση του CD147 ήταν πιο συχνά ανιχνεύθηκε σε γαστρικό καρκίνο με βαθιά εισβολή, λέμφο μετάσταση στους λεμφαδένες, απομακρυσμένη μετάσταση και προηγμένο στάδιο ΤΝΜ, η οποία ήταν είναι συνεπής με προηγούμενες μελέτες για τη σχέση μεταξύ CD147 και ανθρώπινη γαστρικού καρκίνου [23]. Ωστόσο, η έκφραση CD147 δεν συσχετίστηκε με την ηλικία, το φύλο, την κατάσταση διαφοροποίησης, η περιοχή του όγκου ή την ταξινόμηση Lauren. Πρόσφατες μελέτες πρότειναν ότι με μεσολάβηση RNAi κάτω ρύθμιση CD147 μειωμένο πολλαπλασιασμό των κυττάρων, ΜΜΡ-2 και ΜΜΡ-9 δραστηριότητες και την επεμβατική δυναμικό των SGC7901 κυττάρων, τα οποία υποστηρίζουν τα αποτελέσματά μας αποδεικνύουν τη σύνδεση του CD147 με γαστρικό εισβολή καρκίνου και μετάσταση [16] . Λαμβανόμενα μαζί, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι CD147 μπορεί να εμπλέκεται σε γαστρικό εξέλιξη του καρκίνου.

Επειδή CD147 συνδέεται με γαστρικό εισβολή καρκίνου και μετάσταση, η οποία μπορεί να προσδιορίσει την υποτροπή του όγκου, αναλύσαμε περαιτέρω σύνδεσή του με ελεύθερη νόσου και τη συνολική επιβίωση. Kaplan-Meier ανάλυση αποκάλυψε σημαντικά χειρότερη ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση για τους ασθενείς με όγκους θετικούς CD147, δεικνύοντας ότι το επίπεδο της πρωτεΐνης CD147 είναι ένας δείκτης επανάληψης και πρόγνωση για τους ασθενείς με καρκίνο του στομάχου. Αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλο προσαρμοσμένο για το στάδιο ηλικία, το φύλο και ΤΝΜ έδειξαν την ίδια τάση με την ανάλυση επιβίωσης Kaplan-Meier, επιβεβαιώνοντας την έκφραση CD147 ως δείκτης της κακής ελεύθερη νόσου και συνολική επιβίωση, ανεξάρτητα από γνωστή κλινική προγνωστικοί δείκτες, όπως το στάδιο TNM. Η παρατεταμένη ελεύθερη νόσου επιβίωση σε CD147 αρνητική ομάδα χρώση πρότεινε ότι CD147 θα μπορούσε να είναι μια πιθανή προγνωστική δείκτη πρώιμης υποτροπής ή μετάστασης σε γαστρικών καρκίνων. Και η συνολική επιβίωση είναι ένα ουσιαστικό κλινική μέτρηση για την αξιολόγηση του κινδύνου των ασθενών. Ως εκ τούτου, CD147 μπορεί να είναι ένα πολύτιμο κλινικό δείκτη για την αξιολόγηση του κινδύνου των ασθενών με καρκίνο του στομάχου.

Η σύνδεση του CD147 με γαστρικό καρκίνο εισβολή, μετάσταση και η επανάληψη μπορεί να είναι τουλάχιστον εν μέρει οφείλεται στην επίδρασή της στην MMPs, όπως MMPs επιτρέπουν στα κύτταρα να αναδιαμορφώσει ενεργά την εξωκυττάρια μήτρα. CD147 είναι γνωστό ότι προάγει την εισβολή και μετάσταση όγκου μέσω διέγερσης της σύνθεσης ΜΜΡ στη γειτονική ινοβλάστες [8]. Με αυτή την προοπτική, CD147 διεγείρει την παραγωγή των MMPs, η οποία θα μπορούσε να υποβαθμίσει την ECM και να διευκολυνθεί η εισβολή όγκου κυττάρων και τη μετάσταση? ως εκ τούτου, την προώθηση της υποτροπής του όγκου. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν επίσης ότι EMMPRIN επάγει όχι μόνο διαφορετικές MMPs αλλά επίσης ρυθμίζει τις παραμέτρους του ενεργοποιητή πλασμινογόνου ουροκινάσης (υΡΑ) και σύστημα αυξητικού παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF) [29], [30].

Εν κατακλείδι, CD147 εκφράσεως είναι αυξημένο σε κλινικά δείγματα γαστρικού καρκίνου, και συνδέθηκε με εισβολή και μετάσταση όγκων. Η μελέτη μας παρέχει επίσης την πρώτη απόδειξη ότι CD147 είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας τόσο ελεύθερη νόσου και τη συνολική επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του στομάχου. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν επίσης ότι CD147 θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός προγνωστική δείκτη επανεμφάνισης του όγκου και την πρόγνωση για τους ασθενείς με καρκίνο του στομάχου.