Αφηρημένο

δεδομένα μικροσυστοιχιών γονιδιακής έκφρασης των 54 ζεύγη καρκίνου του στομάχου και των παρακείμενων noncancerous γαστρικό ιστοί αναλύθηκαν, με στόχο τη δημιουργία υπογραφών γονίδιο για τους βαθμούς του καρκίνου (καλά, μετρίου, poorly- ή UN- διαφοροποιημένη) και τα στάδια (Ι, ΙΙ, ΙΙΙ και IV), τα οποία έχουν καθοριστεί από παθολόγους. στατιστική ανάλυση μας οδήγησε στην ταυτοποίηση ενός αριθμού συνδυασμών γονιδίου του οποίου πρότυπα έκφρασης χρησιμεύουν επίσης και υπογραφές των διαφόρων βαθμών και τα διάφορα στάδια του καρκίνου του στομάχου. Μια υπογραφή 19-γονίδιο βρέθηκε να έχει απαιτητικό ισχύος μεταξύ υψηλής και χαμηλής ποιότητας γαστρικών καρκίνων σε γενικές γραμμές, με συνολική ακρίβεια ταξινόμησης σε 79,6%. Ένα εκτεταμένο πάνελ 198-γονίδιο επιτρέπει την διαστρωμάτωση των καρκίνων σε τέσσερις κατηγορίες και ελέγχου, δίνοντας αφορμή για μια συνολική συμφωνία κατάταξη των 74,2% μεταξύ του κάθε βαθμού που ορίζονται από τις παθολόγους και πρόβλεψη μας. Δύο υπογραφές για σταδιοποίηση του καρκίνου, που αποτελείται από 10 γονίδια και 9 γονίδια, αντίστοιχα, παρέχουν ακρίβεια υψηλή κατάταξη σε 90,0% και 84,0%, μεταξύ έγκαιρης, τον καρκίνο σε προχωρημένο στάδιο και ελέγχου. Λειτουργική και οδός αναλύσεις σχετικά με αυτά τα γονίδια υπογραφή αποκαλύπτουν τη σημαντική συνάφεια των παράγωγων υπογραφές σε βαθμούς και εξέλιξης του καρκίνου. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτό αντιπροσωπεύει την πρώτη μελέτη για την αναγνώριση των γονιδίων των οποίων τα πρότυπα έκφρασης μπορούν να χρησιμεύσουν ως δείκτες για τους βαθμούς του καρκίνου και τα στάδια

Παράθεση:. Cui J, Li F, G Wang, Fang Χ, Puett JD, Xu Y (2011) υπογραφές γονιδιακής έκφρασης μπορεί να διακρίνει τον καρκίνο του γαστρικού κατηγορίες και στάδια. PLoS ONE 6 (3): e17819. doi: 10.1371 /journal.pone.0017819

Συντάκτης: Amanda Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 24 Νοέμ 2010? Αποδεκτές: 9 Φλεβάρη 2011? Δημοσιεύθηκε: 18, Μάρ 2011

Copyright: © 2011 Cui et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών (DEB-0830024, DBI-0542119), τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (1R01GM075331), ένα «Διακεκριμένοι Μελετητή» επιχορήγηση από την Γεωργία Συνασπισμό του Καρκίνου, και ένα ταμείο σπόρων από κοινού από Venture Ταμείο του Προέδρου και το Γραφείο του Αντιπροέδρου για την Έρευνα του Πανεπιστημίου της Georgia. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

διαβάθμιση Ο καρκίνος είναι ένα μέτρο της κακοήθειας και την επιθετικότητα ενός καρκίνου. Ένα δημοφιλές σύστημα βαθμολόγησης χρησιμοποιεί τέσσερα επίπεδα κακοήθειας (G1-G4), αντανακλώντας το συνδυασμένο επίπεδο κυτταρικής εμφάνιση ανωμαλία, απόκλιση στο ρυθμό ανάπτυξης από τα φυσιολογικά κύτταρα και το βαθμό της ικανότητας εισβολής και της διάδοσης. Αυτά τα παθολογικά μέτρα έχουν βρεθεί να είναι εν γένει συμφωνία με το επίπεδο της κυτταρικής διαφοροποίησης (American Joint Commission για τον Καρκίνο) [1]. Ως εκ τούτου {G1, G2, G3, G4} αναφέρονται επίσης ως καλά, μετρίου, poorly- και un-διαφοροποιημένη, αντίστοιχα. Όσο για σήμερα, δεν έχει υπάρξει ένα καθολικό σύστημα ταξινόμησης για όλες τις μορφές καρκίνου. Αντ ‘αυτού, έχουν διαφορετικά συστήματα ταξινόμησης έχουν προταθεί για διαφορετικούς καρκίνους. Για παράδειγμα, το σύστημα Gleason [2] είναι ίσως η πιο γνωστή για την ταξινόμηση των κυττάρων αδενοκαρκινώματος στον καρκίνο του προστάτη, ενώ το σύστημα Bloom-Richardson [3] χρησιμοποιείται για τον καρκίνο του μαστού, και το σύστημα Fuhrman [4] χρησιμοποιείται για τον καρκίνο του νεφρού .

γαστρικός καρκίνος, η δεύτερη κύρια αιτία για τον καρκίνο σχετίζονται με το θάνατο σε παγκόσμιο επίπεδο, είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη στις ασιατικές χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Κίνας, της Κορέας και της Ιαπωνίας [5]. Στις ΗΠΑ, αυτή η ασυμπτωματική νόσος είχε ~21,500 νέες περιπτώσεις το 2008, μαζί με 10.800 θανάτους [6]. Σε αντίθεση με άλλους καρκίνους, καρκίνο του στομάχου δεν διαθέτει ακόμη ένα γενικά αποδεκτό σύστημα ταξινόμησης. Η ταξινόμηση έχει ως επί το πλείστον γίνεται με βάση όχι τις γενικές κατευθυντήριες γραμμές καρκίνου αναβάθμιση από οργανισμούς, όπως το αμερικανικό Μικτής Επιτροπής για τον καρκίνο. Υπάρχουν μερικά συστήματα για την ταξινόμηση των γαστρικών καρκίνων σε ιστολογική υποτύπους, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων από την Lauren [7], ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) [8] και Goseki, et al. [9], [10], τα οποία ορίζουν τους υποτύπους σύμφωνα με τα δομικά χαρακτηριστικά του καρκίνου, των ιστοπαθολογικών εμφανίσεις των κυττάρων, και το επίπεδο της βλέννας, αντίστοιχα. Ωστόσο, είναι σε μεγάλο βαθμό αμφιλεγόμενη σχετικά με το αν κάποιο από αυτά τα συστήματα είναι πολύ σχετικό με το βαθμό κακοήθειας και την ικανότητα επιβίωσης, επομένως δεν έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως για την ταξινόμηση των γαστρικού καρκίνου [11]. Η έλλειψη ενός καθιερωμένου συστήματος ταξινόμησης για καρκίνο του στομάχου παραμένει ως ένα σημαντικό εμπόδιο που εμποδίζουν την πρόοδο σε αυτόν τον τομέα.

Σας παρουσιάζουμε μια υπολογιστική μελέτη στο παρόν, με στόχο να εντοπίσει μια σειρά από γονίδια των οποίων τα πρότυπα έκφρασης μπορεί επίσης διακρίνει μεταξύ γαστρικούς καρκίνους των διαφόρων βαθμών, όπως Oncotype DX, ένα πάνελ 21-γονίδιο για τον εντοπισμό του καρκίνου του μαστού χαμηλού κινδύνου [12]. Αυτά τα γονίδια, των οποίων πρότυπα έκφρασης διάκριση γαστρικών καρκίνων των διαφόρων βαθμών, παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες για την ανάπτυξη μιας έκφρασης που βασίζεται σε σύστημα βαθμολόγησης του γονιδίου για τον καρκίνο του στομάχου. Επιπλέον, παρουσιάζουμε επίσης τα ευρήματά μας σχετικά με τα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης κοινά σε καρκίνους σε διάφορα αναπτυξιακά στάδια, δυνητικά, όπως μοριακές υπογραφές για γαστρικό σταδιοποίηση του καρκίνου.

Αποτελέσματα

Α. Ταυτοποίηση των γονιδίων με τις αλλαγές έκφραση συσχετίζεται με τον καρκίνο βαθμούς

17.800 ανθρώπινα γονίδια προφίλ σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιώντας Affymatrix εξόνιο πίνακες. Από τα δείγματα καρκίνου του 54, 8 είναι καλά διαφοροποιημένα (WD), 9 μετρίως διαφοροποιημένων (MD), 35 φτωχά διαφοροποιημένα (PD) και 2 αδιαφοροποίητο (UD). Ένα σύνολο 452 γονιδίων βρέθηκαν να εκφράζονται διαφορικά, όπως προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας τα ακόλουθα κριτήρια: τα επίπεδα έκφρασης σε καρκίνο και τον αντίστοιχο έλεγχο παράσταση ιστού τουλάχιστον 2 φορές αλλαγή, και τη στατιστική σημασία,

P-τιμή

, έχουν αυτό το επίπεδο της αλλαγής έκφρασης είναι & lt? 0,05 (βλέπε Υλικά και Μέθοδοι? τα ονόματα των γονιδίων που αναφέρονται στον πίνακα S1). Μεταξύ των 452 γονιδίων, 97 μοναδικά στην UD, 62 στην PD, 8 MD και 16 μοναδικά στο WD αντιπροσωπεύουν ένα

βασικό σύνολο

των διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων, τα οποία καθορίζονται με συνέπεια από την εφαρμογή διαφορετικών στρατηγικών κατάταξης σύμφωνα με την paired- δείγμα πληροφορίες ή όχι. Αυτό το σετ περιλαμβάνει γονίδια που παρουσιάζουν την πιο συνεπή αλλαγή έκφρασης (πάνω από 2 φορές) στον καρκίνο του

έναντι

ιστούς ελέγχου, οι οποίες θεωρούνται ότι εκφράζονται διαφορικά γονίδια με υψηλή αξιοπιστία, που προέρχεται μέσα από πολλαπλές στατιστικές δοκιμές. Αντίθετα, το σύνολο των 452 γονιδίων που αντιπροσωπεύουν ένα εκτεταμένο σύνολο. Σημειώσαμε ότι υπάρχει μια γενική τάση που ο αριθμός των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων αυξάνει ως γαστρικό καρκίνο, σε σχέση με το φυσιολογικό ιστό, είναι περισσότερο ασθενώς διαφοροποιημένες, όπως φαίνεται στο σχήμα 1. Αυτή η παρατήρηση είναι σε συμφωνία με τις γενικές γνώσεις μας ότι στις λιγότερο διαφοροποιημένη καρκίνοι τείνουν να έχουν περισσότερα διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων και είναι πιο επιθετική? η εξαίρεση για το WD, όπως φαίνεται στο Σχήμα 1, μπορεί να αντανακλά τα μικρά μεγέθη της WD και τις ομάδες MD.

Το πράσινο οικόπεδο δείχνει την επικαλυπτόμενη ταυτοποίηση μεταξύ αυτών των δύο στρατηγικών.

Η

Στη συνέχεια ελέγχεται αν κάποια γονίδια μπορεί να έχουν αλλαγές έκφρασή τους συσχετίζεται με τους βαθμούς του καρκίνου. Για να γίνει αυτό, έχουμε υπολογίσει το συντελεστή συσχέτισης Spearman (CC) μεταξύ του μέσου έκφραση κάθε γονιδίου σε όλα τα δείγματα από κάθε βαθμού και των τεσσάρων βαθμών του καρκίνου. Διαπιστώθηκε ότι οι αλλαγές έκφραση 99 γονιδίων που συσχετίζονται απόλυτα με τους βαθμούς WD-MD-PD-UD (