Αφηρημένο

Ιστορικό και στόχος

Οι αναδυόμενες στοιχεία δείχνουν ότι η κοινή λειτουργική πολυμορφισμοί στον υποδοχέα οιστρογόνων 1 γονίδιο (ESR1) μπορεί να έχουν επιπτώσεις στην ευαισθησία ενός ατόμου στον καρκίνο του ενδομητρίου, αλλά ατομικά δημοσιεύονται αποτελέσματα είναι ασαφή. Ο στόχος αυτής της μετα-ανάλυσης είναι να αποκομίσουν μια πιο ακριβή εκτίμηση των ενώσεων μεταξύ των οκτώ πολυμορφισμών στο γονίδιο ESR1 και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου.

Μέθοδοι

Μια αναζήτηση της βιβλιογραφίας του PubMed, Embase, Web of Science και της Κίνας Βιολογίας Ιατρικής (ΜΟΕ) βάσεις δεδομένων διεξήχθη σε έντυπα που εκδίδονται πριν την 1η Νοεμβρίου

ου, υπολογίστηκαν το 2012. Το αργό αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA 12.0.

Αποτελέσματα

Δεκατρείς μελέτες ασθενών-μαρτύρων συμπεριλήφθηκαν συνολικά 7.649 ενδομητρίου περιπτώσεις καρκίνου και 16.855 υγιείς μάρτυρες. Όταν όλα τα επιλέξιμα μελέτες ομαδοποιήθηκαν στη μετα-ανάλυση, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ΡνυΙΙ (C & gt? Τ) πολυμορφισμός συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου, ιδίως μεταξύ του Καυκάσου πληθυσμούς. Υπήρχαν επίσης σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ rs3020314 (C & gt? T) πολυμορφισμό και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Επιπλέον, rs2234670 (S /L) πολυμορφισμός μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Ωστόσο, καμία στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν στο XbaI (A & gt? G), κωδικόνιο 325 (C & gt? G), κωδικόνιο 243 (C & gt? T), VNTR (S /L) και rs2046210 (G & gt? Α) πολυμορφισμών

.

Συμπέρασμα

Η τρέχουσα μετα-ανάλυση υποδεικνύει ότι ΡνυΙΙ (C & gt? T) και rs3020314 (C & gt? T). πολυμορφισμοί μπορεί να είναι παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του ενδομητρίου, ιδίως μεταξύ του Καυκάσου πληθυσμούς

Παράθεση: Zhou Χ, Gu Υ, Wang Dn, Ni S, Yan J (2013) Οκτώ Λειτουργική πολυμορφισμοί στον υποδοχέα οιστρογόνων 1 γονιδίων και του ενδομητρίου κίνδυνο καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (4): e60851. doi: 10.1371 /journal.pone.0060851

Συντάκτης: Matthew L. Anderson, Baylor College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 21η Δεκεμβρίου 2012? Αποδεκτές: 3 Μαρτίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 8 του Απρίλη, 2013

Copyright: © 2013 Zhou et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό ήταν χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών της Κίνας (Νο 81101990). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του ενδομητρίου είναι η έβδομη πιο κοινή μορφή καρκίνου μεταξύ των γυναικών σε όλο τον κόσμο. Εκτιμάται από 287.100 γυναίκες διαγνώστηκαν με καρκίνο του ενδομητρίου κατά το 2011 [1]. Πολλές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι η γενετική προδιάθεση και περιβαλλοντικοί παράγοντες εμπλέκονται στην αιτιολογία του καρκίνου του ενδομητρίου [2], [3]. Ωστόσο, η αλληλεπίδραση μεταξύ των περιβαλλοντικών παραγόντων και γενετική ευαισθησία μένει να διευκρινιστεί. Λειτουργικώς σχετική πολυμορφισμών σε γονίδια που εμπλέκονται στην ορμόνη μεταβολικό μονοπάτι φύλο μπορεί να μεταβάλλει την έκθεση σε εξωγενείς ορμόνες του φύλου και επηρεάζουν τους κινδύνους σε ενδομητρίου ανάπτυξη του καρκίνου [4]. Μέχρι σήμερα, ένας αριθμός πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs) σε γονίδια που σχετίζονται με τις ορμόνες φύλου, συμπεριλαμβανομένης CYP11A1, CYP17A1, CYP19A1, Cyp19, CYP1B1, UGT1A1, PGR, SHBG, AR, ESR1, κλπ, έχουν μελετηθεί. Μεταλλάξεις σε αυτά τα υποψήφια γονίδια έχουν ήδη συνδεθεί με αυξημένους κινδύνους για την ανάπτυξη του ενδομητρίου [5] – [8]

Το γονίδιο που κωδικοποιεί ESR1 τον υποδοχέα οιστρογόνου 1 είναι ένα πρόσφατα ταυτοποιημένο ογκογονίδιο για καρκίνο του ενδομητρίου [9].. Το ανθρώπινο γονίδιο ESR1 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6, locus 6p25.1 και αποτελείται από περίπου 300 kbps, συμπεριλαμβανομένων 8 εξώνια και εσώνια 7 [10]. Γενετικές και επιγενετικές μεταβολές στην γονιδιακή ESR1 μπορεί να οδηγήσει σε διαφορές στο μεταβολισμό των οιστρογόνων και έτσι πιθανώς να εξηγήσει δια-ατομικές διαφορές στην κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου [11]. Ως εκ τούτου, έγινε η υπόθεση ότι οι πολυμορφισμοί στο γονίδιο ESR1 θα μπορούσε να είναι λειτουργικό και συνδέθηκαν με κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Μια σειρά από μελέτες που έχουν διεξαχθεί για να διερευνήσει τις πιθανές συσχετίσεις μεταξύ των κοινών πολυμορφισμών στο ESR1 γονιδίων και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου, όπως rs2234693 (ΡνυΙΙ? C & gt? T), rs9340799 (XbaI? A & gt? G), rs3020314 (C & gt? T), rs1801132 (κωδικώνιο 325? C & gt? G), rs4986934 (κωδικώνιο 243? C & gt? Τ), VNTR (S /L), rs2234670 (STR? S /L), και rs2046210 (G & gt? Α). Η θέση ΡνυΙΙ πολυμορφισμός βρίσκεται στο ιντρόνιο 1, 1400 bps προ του εξωνίου 2, και η περιοχή Xba Ι είναι περίπου 50 bps, εκτός από την θέση ΡνυΙΙ. Η rs2234670 βρίσκεται επίσης στο εξώνιο 1. Οι συνώνυμες κωδικοποίησης rs4986934 και rs1801132 SNPs βρίσκονται στο εξόνιο 3 και 4. Η rs2046210 SNP βρίσκεται 29 kb ανοδικά από την πρώτη μη μεταφραζόμενη περιοχή (UTR) του γονιδίου ESR1. Οι περισσότερες από τις μελέτες υποστηρίζουν το μηχανισμό με τον οποίο οι μεταλλάξεις του γονιδίου ESR1 προωθούν την ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου του ενδομητρίου με την αλλαγή του μεταβολισμού των οιστρογόνων. Ωστόσο, υπάρχουν και κάποιες μελέτες που υποδηλώνουν ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ μεταλλάξεων του γονιδίου ESR1 και τις επιπτώσεις τους για την ευαισθησία στον καρκίνο του ενδομητρίου. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 8 μελετών ασθενών-μαρτύρων από τον Wang et al εξέτασαν τη σχέση μεταξύ ΡνιιΙΙ (rs2234693) και Xbal (rs9340799) πολυμορφισμών των γονιδίων ESR1 και τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Τα αποτελέσματά τους δείχνουν ότι πολυμορφισμοί ΡνυΙΙ μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου, ιδίως μεταξύ του πληθυσμού της Ασίας-Αυστραλίας [12]. Ωστόσο, η προηγούμενη μετα-ανάλυση δεν παρέχουν πειστικά και αξιόπιστα αποδεικτικά στοιχεία σε συνδέει πολυμορφισμούς ESR1 με κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου, διότι παρουσιάζονται κάποιες προφανείς αδυναμίες. Πρώτον, ορισμένες επιλέξιμες μελέτες δεν αναζητήθηκαν και περιλαμβάνονται στην προηγούμενη μετα-ανάλυση, η οποία οδήγησε σε σχετικά μικρό μέγεθος του δείγματος τους. Δεύτερον, μόνο δύο πολυμορφισμών (ΡνυΙΙ και XbaI) στο γονίδιο ESR1 αξιολογήθηκαν στην προηγούμενη μετα-ανάλυση, ενώ οι άλλες κοινές πολυμορφισμοί πιθανώς σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου δεν μελετήθηκαν. Τρίτον, οι συγγραφείς μόνο που εκτελούνται αναλύσεις υποομάδων από γεωγραφικές περιοχές στην εξερεύνηση πηγές ετερογένειας στην προηγούμενη μετα-ανάλυση. Ωστόσο, πολλοί άλλοι παράγοντες μπορεί επίσης να προκαλέσει την παρατηρούμενη ετερογένεια, όπως οι διαφορές στις μεθόδους γονότυπο, πηγή των ελέγχων, την εθνικότητα, κλπ Εν όψει των αντικρουόμενα αποτελέσματα από προηγούμενες μελέτες και την ανεπαρκή στατιστική ισχύ του προηγούμενου μετα-ανάλυση, πραγματοποιείται αυτή ενημερώνει μετα-ανάλυση για να παρέχουν μια πιο ολοκληρωμένη και αξιόπιστη σύναψη από επαναξιολογεί τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών του γονιδίου ESR1 και την ευαισθησία στον καρκίνο του ενδομητρίου.

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία Αναζήτηση

Σχετικές εργασίες που δημοσιεύθηκαν πριν την 1η Νοεμβρίου

ου, το 2012 εντοπίστηκαν μέσω μιας αναζήτησης στο Pubmed, Embase, Web of Science και της Κίνας Βιολογίας Ιατρικής (ΜΟΕ) βάσεις δεδομένων, χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους όρους: ( «γενετικός πολυμορφισμός» ή «πολυμορφισμός» ή » SNP «ή» single πολυμορφισμός νουκλεοτιδίου «ή» γονιδιακή μετάλλαξη «ή» γενετικές παραλλαγές «) και (» ενδομητρίου νεοπλάσματα «ή» ενδομητρίου νεόπλασμα »ή« καρκίνο του ενδομητρίου »ή« ενδομήτριο καρκίνωμα «ή» ενδομητρίου όγκου ») και (« οιστρογόνο άλφα υποδοχέας «ή» άλφα οιστραδιόλη υποδοχέας «ή» α υποδοχέα οιστραδιόλης «ή» ER άλφα »ή« ΕΡα «ή» Οιστρογονικών υποδοχέων 1 «ή» Οιστρογονικών υποδοχέων α «ή» ESR1 «ή» ESRα «). Οι αναφορές από τις επιλέξιμες άρθρα ή εγχειρίδια επίσης αναθεωρηθεί για να βρει άλλες πιθανές πηγές. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν μέσω συζητήσεων μεταξύ των συγγραφέων

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση πρέπει να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια:. (Α) μελέτες ασθενών-μαρτύρων ή μελέτες κοόρτης επικεντρώθηκε σχετικά με τις συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών του γονιδίου ESR1 και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου? (Β) όλοι οι ασθενείς διαγνώστηκαν με καρκίνο του ενδομητρίου πρέπει να επιβεβαιωθεί με παθολογικές ή ιστολογικές εξετάσεις? (Γ) τα δημοσιευμένα στοιχεία σχετικά με τις συχνότητες των αλληλομόρφων ή γονότυπων πρέπει να είναι επαρκής. Μελέτες αποκλείστηκαν όταν ήταν: (α) δεν είναι μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων ή μια μελέτη κοόρτης? (Β) αντίγραφα των προηγούμενων εκδόσεων? (Γ) με βάση ελλιπή στοιχεία? (Δ) μετα-αναλύσεις, επιστολές, αναφορές ή συντακτικά άρθρα. Αν περισσότερες από μία μελέτη από τον ίδιο συγγραφέα, χρησιμοποιώντας την ίδια σειρά υπόθεση, δόθηκε στη δημοσιότητα, είτε οι μελέτες με το μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος ή πιο πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη είχε συμπεριληφθεί. Η υποστήριξη κατάλογος PRISMA είναι διαθέσιμο ως υποστηρικτικές πληροφορίες? δείτε Συμπλήρωμα S1.

Data Extraction

Τα δεδομένα από τις δημοσιευμένες μελέτες εξήχθησαν ανεξάρτητα από δύο συγγραφείς σε τυποποιημένη μορφή. Για κάθε μελέτη, τα ακόλουθα χαρακτηριστικά και αριθμούς συλλέχθηκαν: του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα, τη γλώσσα, την εθνικότητα, το σχεδιασμό τη μελέτη, ο αριθμός των ατόμων, την πηγή των περιπτώσεων και ελέγχων, παθολογικές τύπου, την ανίχνευση του δείγματος, η μέθοδος γονότυπο, αλληλόμορφο και συχνότητες γονότυπο, και τα αποδεικτικά στοιχεία των Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) σε ελέγχους. Σε περίπτωση αντικρουόμενων αξιολογήσεων, οι διαφωνίες επιλύθηκαν μέσω συζητήσεων μεταξύ των δημιουργών.

Αξιολόγησης της Ποιότητας των Συμπεριλαμβάνεται Σπουδών

Δύο συγγραφείς ανεξάρτητα αξιολόγησε την ποιότητα των μελετών που περιλαμβάνονται σύμφωνα με τα συστήματα βαθμολογίας τροποποιημένο ποιότητας STROBE [ ,,,0],13]. Σαράντα αντικείμενα που σχετίζονται με την εκτίμηση της ποιότητας αξιολόγηση χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση με βαθμολόγηση που κυμαίνεται από 0 έως 40. Οι βαθμολογίες 0-20, 20-30 και 30-40 ορίστηκαν ως χαμηλά, μέτρια και υψηλή ποιότητα, αντίστοιχα. Διαφωνίες επίσης επιλυθεί μέσω συζητήσεων μεταξύ των δημιουργών. Η υποστήριξη τροποποιημένο σύστημα βαθμολογίας ποιότητας STROBE είναι διαθέσιμο σε συμπλήρωμα S2.

Στατιστική Ανάλυση

αποδόσεις Αργό αναλογίες (ΕΑΠ) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της αντοχής της σύνδεσης στο πλαίσιο πέντε γενετικές μοντέλα: το μοντέλο αλληλόμορφο, το κυρίαρχο μοντέλο, το υπολειπόμενο μοντέλο, η ομόζυγη μοντέλο, και το ετερόζυγο μοντέλο. Η στατιστική σημαντικότητα των συνενωμένων ΙΑΠ εξετάστηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Ζ. Μεταξύ μελέτη παραλλαγές και ετερογένειες εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας Q-στατιστική Cochran με ένα

P

-τιμή & lt? 0.05 ως στατιστικά σημαντική ετερογένεια [14]. Έχουμε ποσοτικοποιείται επίσης την επίδραση της ετερογένειας με τη χρήση του

I

2

δοκιμής (κυμαίνεται από 0 έως 100%), η οποία αντιπροσωπεύει το ποσοστό της μεταβλητότητας μεταξύ μελέτη που μπορεί να συμβάλει στην ετερογένεια παρά στην τύχη [15]. Όταν μια σημαντική Q-test με

P

& lt? 0,05 ή

2

& gt? 50% δήλωσε ότι η ετερογένεια μεταξύ των μελετών υπήρχε, το τυχαίο μοντέλο αποτελέσματα (μέθοδος Dersimonian Laird) ήταν που πραγματοποιήθηκε για την μετα-ανάλυση. Διαφορετικά, χρησιμοποιήθηκε το σταθερό επιπτώσεις μοντέλο (μέθοδος Mantel-Haenszel). Να διερευνήσει τις πηγές της ετερογένειας, πραγματοποιήσαμε ανάλυση υποομάδων ανά τύπους καρκίνου, την εθνικότητα, τη χώρα, την πηγή των ελέγχων και των μεθόδων γονότυπο. Ελέγξαμε εάν οι συχνότητες γονοτύπου των ελέγχων ήταν HWE χρησιμοποιώντας το

χ

2

δοκιμή. Ευαισθησία έγινε μέσω παραλείποντας κάθε μελέτη που με τη σειρά του να αξιολογήσει την ποιότητα και τη συνοχή των αποτελεσμάτων. οικόπεδα χοάνη Begger είχαν χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση προκαταλήψεις δημοσίευση. γραμμικής παλινδρόμησης δοκιμή Egger, η οποία μετρά οικόπεδο χοάνη ασυμμετρία χρησιμοποιώντας μια φυσική κλίμακα λογάριθμος Ή χρησιμοποιήθηκε επίσης για να αξιολογήσει τις προκαταλήψεις δημοσίευση [16]. Όλες οι

P

τιμές ήταν δύο όψεων. Όλες οι αναλύσεις υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το STATA έκδοση 12.0 του λογισμικού (Stata Corp, College Station, TX).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά του Συμπεριλαμβάνεται Σπουδών

Συνολικά, 116 άρθρα σχετικά με εντοπίστηκαν οι έψαξε λέξεις-κλειδιά. Από τα άρθρα αυτά, 69 εξαιρέθηκαν από την επανεξέταση τους τίτλους και τις λέξεις κλειδιά? Στη συνέχεια, αφηρημένη και πλήρες κείμενο εξετάστηκαν, και είχαν αποκλεισθεί άλλα 34 χαρτιά. Οι λεπτομέρειες της διαδικασίας επιλογής παρουσιάστηκαν σε ένα διάγραμμα ροής στο Σχήμα 1. Τέλος, δεκατρείς μελέτες ασθενών-μαρτύρων, συμπεριλαμβανομένων 7.649 περιπτώσεις και 16.855 έλεγχοι πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης σε αυτή την μετα-ανάλυση [7], [8], [17] – [27]. Τα χρόνια δημοσίευση των εμπλεκόμενων μελέτες κυμαίνονταν από το 2000 έως το 2012. Όλοι οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με καρκίνο του ενδομητρίου επιβεβαιώθηκαν και από παθολογικές εξετάσεις. Έξι μελέτες χρησιμοποίησαν οι έλεγχοι νοσοκομείο με βάση, ενώ οι υπόλοιπες επτά μελέτες που χρησιμοποιούνται με βάση τον πληθυσμό τους ελέγχους (κοινότητα των πληθυσμών). Συνολικά, πέντε μελέτες διεξήχθησαν σε ασιατικούς πληθυσμούς και οκτώ μελέτες σε Καυκάσιους πληθυσμούς. Τα δείγματα DNA που χρησιμοποιούνται για την εξέταση των ESR1 γενετικών πολυμορφισμών εκχυλίστηκαν από το αίμα σε δέκα μελέτες και από ιστούς στο υπόλοιπες τρεις. μέθοδοι Γονότυπος περιλαμβάνουν αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης-πολυμορφισμό μήκους θραύσματος περιορισμού (PCR-RELP), απευθείας προσδιορισμού σειράς DNA, BeadArray, δοκιμασία TaqMan και MassArray. Οκτώ πολυμορφισμοί στο γονίδιο ESR1 εξετάστηκαν, συμπεριλαμβανομένων rs2234693 (ΡνυΙΙ? C & gt? T), rs9340799 (XbaI? A & gt? G), rs3020314 (C & gt? T), rs1801132 (κωδικόνιο 325? C & gt? G), rs4986934 (κωδικόνιο 243? C & gt? Τ), VNTR (S /L), rs2234670 (STR? S /L), και rs2046210 (G & gt? Α). δοκιμή HWE διεξήχθη επίσης σχετικά με την κατανομή του γονότυπου των ελέγχων σε όλες τις εννέα μελέτες. Κάθε μελέτη δεν αποκλίνουν από το HWE (όλα

P

& gt? 0,05). Όλες οι βαθμολογίες ποιότητας περιλαμβάνονται μελέτες ήταν υψηλότερες από ό, τι 20 (μέτρια-υψηλή ποιότητα). Τα χαρακτηριστικά των περιελάμβανε μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Οι κατανομές γονότυπου οκτώ πολυμορφισμών στο γονίδιο ESR1 παρουσιάζεται στο συμπλήρωμα S3. Δάσος οικόπεδο ΕΑΠ σχετικά με τις συσχετίσεις μεταξύ όλων των οκτώ πολυμορφισμών των γονιδίων ESR1 και του ενδομητρίου κίνδυνο καρκίνου έδειξε στο συμπλήρωμα S4.

Η

Ποσοτική Σύνθεση Δεδομένων

Η σύνδεση των ΡνυΙΙ ( C & gt? T) πολυμορφισμού με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου συζητείται σε εννέα μελέτες. Η ετερογένεια δεν είναι προφανής (

P

& gt? 0.05), έτσι χρησιμοποιήθηκε το σταθερό μοντέλο εφέ. Τα αποτελέσματα μετα-ανάλυση έδειξε ότι ο πολυμορφισμός ΡνυΙΙ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου υπό τις αλληλόμορφο και ομόζυγα μοντέλων (Τ αλληλόμορφο vs. αλληλόμορφο C: OR = 1.08, 95% CI: 1,00 – 1,17,

P

= 0,043? ΤΤ έναντι CC: OR = 1.18, 95% CI: 1,00 – 1,38,

P

= 0,043) (Εικόνα 2). Ωστόσο, υπάρχουν ενώσεις παρατηρήθηκαν κάτω από τις κυρίαρχες, υπολειπόμενη και ετερόζυγη μοντέλα (όλα

P

& gt? 0,05). Περαιτέρω αναλύσεις υποομάδων έδειξαν ότι υπήρχαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της ΡνυΙΙ πολυμορφισμός και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου σε Καυκάσιους πληθυσμούς, με βάση τον πληθυσμό και το DNA υποομάδες αλληλουχίας (όπως φαίνεται στον Πίνακα 2).

Η

Επτά μελέτες που αναφέρονται στη σχέση μεταξύ XbaI (A & gt? G) πολυμορφισμό και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Η ανομοιογένεια ήταν σημαντικά παρατηρήθηκε κάτω από το αλληλόμορφο, υπολειπόμενο και ομόζυγη μοντέλα (

P

& gt? 0.05), η οποία θα μπορούσε να προκύψει από τη διαφορά στην εθνικότητα, τη χώρα, την πηγή των ελέγχων και των μεθόδων γονότυπο, έτσι ώστε η τυχαία εφέ μοντέλο ήταν μεταχειρισμένος. Μετα-ανάλυση αυτών των μελετών δεν έδειξαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ XbaI πολυμορφισμό και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου κάτω από όλες τις πέντε γενετικές μοντέλα (όλα

P

& gt? 0,05). Διαστρωματική αναλύσεις έδειξαν επίσης σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της XbaI πολυμορφισμό και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου σε κάθε υποομάδα (όπως φαίνεται στον Πίνακα 2). Παρά το γεγονός ότι μια σημαντική συσχέτιση βρέθηκε στην υποομάδα της αλληλουχίας του DNA, το αποτέλεσμα αυτό θα μπορούσε να είχε επαρκή αξιοπιστία λόγω του σφάλματος εκτίμησης από το μέγεθος της επίδρασης μιας μελέτης.

Δύο από δεκατρείς μελέτες (που συμμετέχουν οκτώ κλινικές δοκιμές) ανακοίνωσε τα αποτελέσματα σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ rs3020314 (C & gt? T) πολυμορφισμό και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Όλες αυτές οι δύο μελέτες διεξήχθησαν σε Καυκάσιους πληθυσμούς και με βάση την κοινότητα πληθυσμούς. Όταν όλα τα επιλέξιμα δοκιμές ομαδοποιήθηκαν στη μετα-ανάλυση, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι rs3020314 πολυμορφισμός μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (Τ αλληλόμορφο vs. C αλληλόμορφο: OR = 1.05, 95% CI: 01.02 – 01.10,

P

= 0,007? ΤΤ + CT εναντίον CC: OR = 1.06, 95% CI: 01.01 – 01.11,

P

= 0,032? ΤΤ έναντι CC + CT: OR = 1,10, 95% CI:. 01.02 – 01.19,

P

= 0,020? ΤΤ έναντι CC: OR = 1.12, 95% CI: 01.03 – 01.22,

P

= 0,007)

το κωδικόνιο 325 (C & gt? G) παραλλαγή ερευνήθηκε σε τέσσερις εκδόσεις. Επειδή παρατηρήθηκε ετερογένεια υπό αλληλόμορφο, εκφυλιστικό και ετερόζυγα μοντέλα (όλα

P

& lt? 0,05), χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο τυχαίων επιδράσεων. Τα αποτελέσματα μετα-ανάλυση έδειξε ότι δεν υπήρχαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ του κωδικονίου 325 πολυμορφισμό και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου κάτω από όλες τις πέντε γενετικές μοντέλα (G εναντίον C: OR = 0,82, 95% CI: 0,61 – 1,11,

P

= 0,195? GG + CG εναντίον CC: OR = 0.99, 95% CI: 0,85 – 1,15,

P

= 0,860? GG εναντίον CC: OR = 0.68, 95% CI: 0,38 – 1,24,

P

= 0,210? GG εναντίον CC: OR = 0.92, 95% CI: 0,66 – 1,27,

P

= 0.600? GG εναντίον CG: OR = 0.68, 95% CI: 0,37 -1.26,

P

= 0.226). Οι αναλύσεις υποομάδων έδειξε σημαντικές συσχετίσεις στο νοσοκομείο με βάση και PCR-RFLP υποομάδες (όλα

P

& lt? 0.05), αλλά αυτές οι εκτιμήσεις από μία μόνο μελέτη ήταν επίσης αναξιόπιστα

Υπήρχαν μόνο τρεις μελέτες. που αναφέρεται στις ενώσεις μεταξύ του κωδικονίου 243 (C & gt? T) πολυμορφισμό και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Όλες αυτές οι μελέτες βάσει πληθυσμού, συμπεριλαμβανομένων δύο μελέτες σε Καυκάσιους πληθυσμούς και ένα στην ασιατική πληθυσμούς. Εμείς δεν βρήκε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ του κωδικονίου 243 (C & gt? T) πολυμορφισμό και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου κάτω των πέντε γενετικές μοντέλα (Τ αλληλόμορφο εναντίον αλληλόμορφο C: OR = 1.05, 95% CI: 0,80 – 1,36,

P

= 0,746? ΤΤ + CT εναντίον CC: OR = 1.05, 95% CI: 0,80 – 1,39,

P

= 0.715? ΤΤ έναντι CC + CT: OR = 0,73, 95% CI: 0,16 – 3,37,

P

= 0.690? ΤΤ έναντι CC: OR = 0.74, 95% CI: 0,16 – 3,39,

P

= 0.697? ΤΤ εναντίον CT: OR = 0.68, 95% CI: 0,14 – 3,18,

P

= 0,619). Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, βρήκαμε επίσης καμία συσχέτιση μεταξύ των κωδικονίων 243 πολυμορφισμού και του ενδομητρίου κίνδυνο καρκίνου μεταξύ τόσο του Καυκάσου και της Ασίας πληθυσμών (όλα

P

& gt? 0,05).

Επιπλέον, έχουμε αξιολόγησε τις ενώσεις των VNTR, STR (S /L) και rs2046210 (G & gt? Α) πολυμορφισμών με κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Υπήρχαν μόνο δύο μελέτες αναφέρονται σε VNTR, και κάθε μία μελέτη αναφέρεται σε rs2234670 (S /L), και rs2046210 (G & gt? Α). Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι rs2234670 (S /L) πολυμορφισμός μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου κάτω από το αλληλόμορφο, εκφυλιστικό και ομόζυγα μοντέλα (L αλληλόμορφο vs. S αλλήλιο: OR = 0.87, 95% CI: 0,76 – 0,99,

P

= 0.040? LL έναντι SS + SL: OR = 0.78, 95% CI: 0,62 – 0,99,

P

= 0,039? LL εναντίον SS: OR = 0,87, 95% CI: 0.76- 0.98,

P

= 0,037), αλλά αυτά τα αποτελέσματα ήταν επίσης προέρχονται από μια μόνο μελέτη. Ωστόσο, υπήρξαν επίσης σημαντικές ενώσεις VNTR και rs2046210 (G & gt? Α) πολυμορφισμούς με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (όλα

P

& gt? 0,05)

Ευαισθησία ανάλυση και δημοσίευση Bias

η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η επίδραση της κάθε μελέτης σχετικά με τις συγκεντρωμένων ΕΑΠ μέσω παραλείποντας τα επιμέρους μελετών. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης πρότεινε ότι υπάρχουν μεμονωμένες μελέτες που επηρεάζονται σημαντικά τις συγκεντρωτικές ΕΑΠ κάτω από οποιεσδήποτε γενετικές μοντέλα ΡνυΙΙ (C & gt? T) και Xbal (A & gt? G). Πολυμορφισμών (Σχήμα 3), γεγονός που υποδηλώνει στατιστικά ισχυρή αποτέλεσμα

Αποτελέσματα υπολογίστηκαν με την παράλειψη κάθε μελέτη με τη σειρά. χρησιμοποιήθηκαν μετα-ανάλυση τυχαίων δράσεων εκτιμήσεις (εκθετική μορφή). Τα δύο άκρα των διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% CI.

Η

προκαταλήψεις Δημοσίευση στο πλαίσιο των διαθέσιμων αποτελεσμάτων της έρευνας μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικό του συνόλου των αποτελεσμάτων της έρευνας. οικόπεδο χοάνη Begger και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger είχαν πραγματοποιηθεί για την αξιολόγηση των τάσεων δημοσίευση περιλαμβάνονται μελέτες. Τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη δεν αποκάλυψε καμία ένδειξη προφανής ασυμμετρία κάτω από το κυρίαρχο μοντέλο του ΡνυΙΙ (C & gt? T) και Xbal (A & gt? G) πολυμορφισμών (Σχήμα 4). δοκιμή Egger έδειξε επίσης ότι δεν υπήρχε ισχυρή στατιστικά στοιχεία για μεροληψία δημοσίευσης (ΡνυΙΙ: t = -1.31,

P

= 0.232? XbaI: t = -0.73,

P

= 0,496).

Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση. Σύνδεση [OR], το φυσικό λογάριθμο του OR. Οριζόντια γραμμή, μέση μέγεθος της επίδρασης. Σημείωση:. Χρησιμοποιήθηκε οικόπεδο Χωνί με ψευδο 95% όρια εμπιστοσύνης

Η

Συζήτηση

γονίδιο ESR1 είναι κρίσιμες για τη δέσμευση ορμόνη, δέσμευσης του DNA, και η ενεργοποίηση της μεταγραφής, διότι κωδικοποιεί ένα υποδοχέα οιστρογόνου ότι είναι το κλειδί στη διαμεσολάβηση της ορμονικής απόκρισης σε οιστρογόνα ευαίσθητους ιστούς [24]. Έτσι, οι γενετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο ESR1 μπορεί να συμβάλει στην ανώμαλη έκφραση του και είναι πιθανόν να συνδέονται με τον αυξημένο κίνδυνο καρκίνου ορμόνης που σχετίζονται όπως του μαστού, του προστάτη, και του ενδομητρίου [28]. Li et al πραγματοποιείται μια μετα-ανάλυση που αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών του γονιδίου ESR1 και τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού σε διαφορετικούς πληθυσμούς [29]. Υπάρχουν αποτέλεσμα δείχνει ότι παραλλαγή γονότυπους των ΡνυΙΙ και rs1801132 (κωδικόνιο 325) μπορούν να συμβάλλουν στην ευπάθεια του καρκίνου του μαστού. Αρκετές πολυμορφισμών του γονιδίου ESR1 έχουν ταυτοποιηθεί ως υποψήφιοι για επιδεκτικότητα καρκίνου του προστάτη και μεταξύ αυτών, ESR1 ΡνυΙΙ και XbaI SNPs προτάθηκαν να έχουν σημαντικές συσχετίσεις με την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη [30]. Πολλές προηγούμενες γενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι πολυμορφισμοί του γονιδίου ESR1 μπορεί να παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην ενδομητρίου καρκινογένεση [17] – [19], [22], [24], [25], [27], ενώ άλλες μελέτες δεν βρήκαν πειστικές αποδείξεις αυτές οι πολυμορφισμοί στην αύξηση του ενδομητρίου ευαισθησίας στον καρκίνο [7], [8], [21], [23], [26]. Αυτή η διαμάχη θα μπορούσε να εξηγηθεί με διάφορους λόγους, συμπεριλαμβανομένων των διαφορών στο σχεδιασμό της μελέτης, το μέγεθος του δείγματος, την εθνικότητα, στατιστικές μέθοδοι, κ.λπ. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση από τον Wang et al έδειξαν ότι ΡνυΙΙ πολυμορφισμός στο γονίδιο ESR1 θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου , ενώ XbaI πολυμορφισμός δεν συσχετίστηκε με την ευαισθησία στον καρκίνο του ενδομητρίου. Ωστόσο, δεν κατάφεραν να αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ των άλλων κοινών πολυμορφισμών στο γονίδιο ESR1 και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Αυτή η πρόσφατη μετα-ανάλυση έχει ως στόχο να ενημερώσει τις προηγούμενες μετα-ανάλυση, καθώς και για να παρέχουν μια πιο ολοκληρωμένη και αξιόπιστα συμπεράσματα σχετικά με τις συσχετίσεις μεταξύ οκτώ κοινών λειτουργικών πολυμορφισμών στο γονίδιο ESR1 και του ενδομητρίου ευαισθησία του καρκίνου.

Σε αυτό το μετα-ανάλυση, 13 ανεξάρτητων μελετών ασθενών-μαρτύρων συμπεριλήφθηκαν συνολικά 7.649 ενδομητρίου περιπτώσεις καρκίνου και 16.855 υγιείς μάρτυρες. Όταν όλες οι επιλέξιμες μελέτες συγκεντρώθηκαν στη μετα-ανάλυση, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ΡνυΙΙ (C & gt? T) πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου, ιδίως μεταξύ του Καυκάσου πληθυσμούς, ενώ παρόμοιες ενώσεις δεν παρατηρήθηκαν μεταξύ των ασιατικών πληθυσμών. Αν και η ακριβής λειτουργία του ΡνυΙΙ (C & gt? Τ) πολυμορφισμός στην ανάπτυξη του καρκίνου του ενδομητρίου μεταξύ διαφορετικών πληθυσμών δεν είναι ακόμη σαφές, ένας πιθανός λόγος θα μπορούσε να είναι ότι κληρονόμησε μεταλλάξεις στο ESR1 μπορεί να σχετίζεται με αλλαγές στον μεταβολισμό των οιστρογόνων και ως εκ τούτου θα μπορούσε ενδεχομένως να εξηγήσει μεταξύ -ατομικά διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης της νόσου του καρκίνου του ενδομητρίου [18]. Ωστόσο, δεν υπάρχουν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν μεταξύ XbaI (A & gt? G) πολυμορφισμό και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Τα ευρήματα από αυτή την μετα-ανάλυση ήταν συνεπή με την προηγούμενη μετα-ανάλυση που διεξήχθη από Wang et al, υποδηλώνοντας ΡνυΙΙ μπορεί να συνδέεται με την ανάπτυξη του καρκίνου του ενδομητρίου. Εκτός από την προηγούμενη μετα-ανάλυση, βρήκαμε επίσης μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ rs3020314 (C & gt? Τ) πολυμορφισμό και σε αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου ανάπτυξης του καρκίνου, ενώ ο rs2234670 (S /L) πολυμορφισμός μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο ανάπτυξης του ενδομητρίου καρκίνου. Παρ ‘όλα αυτά, το κωδικόνιο 325 (C & gt? G), το κωδικόνιο 243 (C & gt? Τ), VNTR (S /L) και rs2046210 (G & gt? Α) πολυμορφισμοί δεν έδειξαν συσχετίσεις με τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Αυτά τα ευρήματα είναι συνεπή με την προηγούμενη υπόθεση ότι η μεταβλητότητα στο γονίδιο ESR1 μπορεί να μεταβάλλει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του ενδομητρίου, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να είναι χρήσιμα ως βιοδείκτες για την πρόβλεψη των γενετική ευαισθησία ενός ατόμου στον καρκίνο του ενδομητρίου.

Παρόμοια με άλλους μετα-αναλύσεις, η μελέτη μας φέρει και κάποιους περιορισμούς και ελλείψεις. Πρώτον, το μέγεθος του δείγματος εξακολουθεί να είναι σχετικά μικρή και δεν μπορεί να παρέχει επαρκή στατιστική ισχύ για την εκτίμηση των συσχετίσεων μεταξύ των πολυμορφισμών του γονιδίου ESR1 και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Δεύτερον, σε αυτό το μετα-ανάλυση, οι πιθανές πηγές ετερογένειας μπορεί να περιλαμβάνει πολλούς άλλους παράγοντες, όπως η ηλικία και το φύλο δομή, τα χαρακτηριστικά της υγιούς ελέγχου, πριν και μετά την εμμηνόπαυση, κλπ Τρίτον, ως ένα είδος αναδρομικής μελέτης, ένας μετα-ανάλυση ενδέχεται να αντιμετωπίσετε την ανάκληση ή την επιλογή προκατάληψη, ενδεχομένως επηρεάζουν την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων της μελέτης μας. Επιπλέον, σε αυτή την μετα-ανάλυση, υπάρχει μια σημαντική διαφορά σε αριθμούς μεταξύ περιπτώσεων καρκίνου και υγιείς μάρτυρες, οι οποίες μπορεί να είναι μια πηγή ετερογένειας και μπορεί να έχει κάποια δυσμενή αποτελέσματα για την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων μας. Τέλος, η δική μας έλλειψη πρόσβασης στην αρχική δεδομένα από τις μελέτες που περιορίζονται περαιτέρω αξιολόγηση των πιθανών αλληλεπιδράσεων, όπως γονιδίων-περιβάλλοντος και αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίου. Παρά τους περιορισμούς αυτούς, όμως, το παρόν μας μετα-ανάλυση περιλαμβάνει το μεγαλύτερο αριθμό των επιλέξιμων μελέτες σχετικά με τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών ESR1 και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου έχει αναφερθεί μέχρι σήμερα.

Εν κατακλείδι, μας μετα-ανάλυση δείχνει ότι ΡνυΙΙ (C & gt? T) και rs3020314 (C & gt? T) πολυμορφισμοί μπορεί να είναι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του ενδομητρίου, ιδίως μεταξύ του Καυκάσου πληθυσμούς. Αυτές οι σχέσεις θα μας υπόσχονται ένα λειτουργικό προφίλ της γονιδιακής ESR1 και την κατανόηση των βιολογικών διαδικασιών που σχετίζονται με ενδομήτρια ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί περαιτέρω σαν ένα διαγνωστικό εργαλείο, καθώς και τον ακριβή προσδιορισμό των ενδοκρινικών θεραπευτικών στρατηγικών στον καρκίνο του ενδομητρίου. Ωστόσο, περαιτέρω μελέτες απαιτούνται ακόμη προκειμένου να επικυρώσει τις συσχετίσεις μεταξύ πολυμορφισμών στην ESR1 και καρκίνου του ενδομητρίου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Συμπλήρωμα S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0060851.s001

(DOC)

Συμπλήρωμα S2.

το τροποποιημένο σύστημα βαθμολογίας ποιότητας STROBE.

doi: 10.1371 /journal.pone.0060851.s002

(DOC)

Συμπλήρωμα S3.

Οι κατανομές γονότυπου ESR1 πολυμορφισμού στην υπόθεση και ομάδες ελέγχου.

doi: 10.1371 /journal.pone.0060851.s003

(XLS)

Συμπλήρωμα S4.

Δάσος οικόπεδο ΕΑΠ με ​​τυχαία μοντέλο επιπτώσεις για όλους τους οκτώ πολυμορφισμών των γονιδίων ESR1 και κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου κάτω των πέντε γενετικές μοντέλα: το μοντέλο αλληλόμορφο (Α), το κυρίαρχο μοντέλο (Β), το υπολειπόμενο μοντέλο (C), το ομόζυγο μοντέλο (D), και το μοντέλο ετερόζυγη (Ε).

doi: 10.1371 /journal.pone.0060851.s004

(Τ.Κ.)

Ευχαριστίες

Θα θέλαμε να αναγνωρίσουμε τις χρήσιμες παρατηρήσεις σχετικά με αυτό το χαρτί που έλαβε από σχολιαστές. Ευχαριστούμε όλους τους συναδέλφους μας που εργάζονται στο Τμήμα Μαιευτικής και Γυναικολογίας, Shengjing Νοσοκομείο της Κίνας Ιατρικού Πανεπιστημίου.