Αφηρημένο

Οι μεταλλάξεις σε επιθηλιακά υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα

(EGFR)

, καθώς και σε ο μεταγενέστερος στόχος EGFR

KRAS

παρατηρούνται συχνά σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), ένα ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη NSCLC, συνδέεται με αυξημένη ενεργοποίηση του EGFR. Σε αυτή τη μελέτη προσδιορίζεται η παρουσία του

EGFR

και

KRAS

μεταλλάξεις hotspot σε 325 διαδοχικούς ασθενείς με ΜΜΚΠ υποβάλλονται σε

EGFR

και

KRAS

ανάλυση μετάλλαξη στο διαγνωστικό περιβάλλον και για τους οποίους η πνευμονική λειτουργία έχει καθοριστεί κατά τη στιγμή της διάγνωσης NSCLC. Πληροφορίες σχετικά με την ηλικία κατά τη διάγνωση, το φύλο, το κάπνισμα, η αναγκαστική ζωτική χωρητικότητα (FVC) και εκπνεόμενου όγκου σε 1 δευτερόλεπτο (FEV

1) συλλέχθηκε. Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) ορίστηκε σύμφωνα με το 2013 κριτήρια GOLD. Chi-Square, Student t-test και πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση των δεδομένων. Ένα σύνολο 325 ασθενών με NSCLC συμπεριλήφθηκαν, 193 με ΧΑΠ και 132 χωρίς ΧΑΠ. ΧΑΠ δεν συσχετίστηκε με την παρουσία του

KRAS

μεταλλάξεις hotspot, ενώ

EGFR

μεταλλάξεις ήταν σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με μη-ΧΑΠ NSCLC. Τόσο γυναικείο φύλο (HR 2,61? 95% CI: 1,56 – 4,39? P & lt? 0.001) και το κάπνισμα (HR 4,10? 95% CI: 1,14 – 14,79? P = 0.03) σχετίστηκαν με

KRAS

κατάστασης μεταλλάξεων. Αντίθετα, μόνο το κάπνισμα (HR 0,11? 95% CI: 0,04 – 0,32? P & lt? 0.001) συσχετίστηκε αντίστροφα με την

EGFR

κατάστασης μεταλλάξεων. Το κάπνισμα σχετίζεται G & gt? T και G & gt? C μεταστροφές ήταν σημαντικά πιο συχνή στις γυναίκες (86,2%) από ό, τι στους άνδρες (61,5%) (p = 0.008). Η μετάλλαξη εξόνιο 19del ήταν πιο συχνή στους μη καπνιστές (90%) σε σύγκριση με την τρέχουσα ή προηγούμενες καπνιστές (36,8%). Εν κατακλείδι,

KRAS

μεταλλάξεις είναι πιο συχνές στις γυναίκες και τους καπνιστές, αλλά δεν σχετίζονται με ΧΑΠ-κατάσταση σε ασθενείς με NSCLC.

EGFR

μεταλλάξεις είναι πιο συχνές σε ασθενείς με μη-καπνιστές NSCLC

Παράθεση:. Saber Α, van der Wekken AJ, Kerner GSMA, van den Berge Μ, Timens W, Schuuring E, et al . (2016) Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια Είναι που δεν συνδέονται με

KRAS

Μεταλλάξεις σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. PLoS ONE 11 (3): e0152317. doi: 10.1371 /journal.pone.0152317

Συντάκτης: Melanie Königshoff, Περιεκτική Πνευμονολογίας Κέντρο, Γερμανία

Ελήφθη: 19 Νοεμ 2015? Αποδεκτές: 11 Μαρτίου του 2016? Δημοσιεύθηκε: 23 Μαρτίου 2016

Copyright: © 2016 Saber et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Όλη η δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

χρηματοδότηση:.. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

Εισαγωγή

η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), σχετίζεται με τον καρκίνο του πνεύμονα και μετά τον συνυπολογισμό άλλων αναπνευστικών νοσημάτων και το κάπνισμα [1-2]. Ο αυξημένος κίνδυνος καρκίνου των πνευμόνων σε ασθενείς με ΧΑΠ ήταν εμφανής σε μια μετα-ανάλυση [2]. Περίπου το ένα τρίτο των καπνιστών με Χ.Α.Π. πέθανε από καρκίνο του πνεύμονα σε παρακολούθηση 14,5 ετών [3]. Από την άλλη πλευρά, το 50-70% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα έχετε COPD σύμφωνα με τα αποτελέσματα των δοκιμών πνευμονικής λειτουργίας κατά τη στιγμή της διάγνωσης [4]. Σε μια πιο πρόσφατη, μεγάλη προοπτική μελέτη, η συσχέτιση μεταξύ της ΧΑΠ και του καρκίνου του πνεύμονα οφείλεται σε μεγάλο βαθμό από το κάπνισμα [5]. Η αναλογία πιθανοτήτων (OR) για ασθενείς με διάγνωση COPD να αναπτύξουν καρκίνο του πνεύμονα σε διάστημα 6 μήνες ήταν 11,4. Ωστόσο, η Ή μειώθηκε στο 6,8 μετά τη διόρθωση για το κάπνισμα [5]. Αυτό είναι συνεπές με την έννοια ότι η ΧΑΠ έχει αναγνωριστεί ως ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα [6].

KRAS εμπλέκεται στη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού [7]. Μεταλλάξεις στο

KRAS

βρίσκονται κυρίως στα κωδικόνια 12, 13 και 61 και να οδηγήσει σε συστατική ενεργοποίηση της πρωτεΐνης [8].

Οι KRAS

μεταλλάξεις που παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα καπνιστές (5-40%) από ό, τι στις άλλες υποτύπους του καρκίνου του πνεύμονα [7, 9]. Οι μεταλλάξεις στο

KRAS

σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση των ασθενών με NSCLC [10]. Επιπλέον, ένας ΧΑΠ-όπως φλεγμονή των αεραγωγών των πνευμόνων μπορεί να αυξήσει την καρκινογένεση με την παρουσία του p.G12D

K-ras

ενεργοποίησης μετάλλαξη σε ένα μοντέλο ποντικού [11].

EGFR διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην επούλωση πληγών και επιδιόρθωση ιστού στον πνεύμονα, ιδιαίτερα στον βρογχικό τοίχωμα. Η υπερέκφραση του EGFR έχει αναφερθεί στο βρογχικό βλεννογόνο των μη καπνιστών ασθματικά άτομα σε σύγκριση με φυσιολογικούς ελέγχους [12]. Επιπλέον, η παρατεταμένη ενεργοποίηση του EGFR οδηγεί σε μεταπλασία [13]. Η έκθεση των επιθηλιακών κυττάρων στον καπνό του τσιγάρου που προκαλείται από παρεκκλίνουσα φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση του EGFR και αυτό μπορεί στη συνέχεια να μεσολαβήσει ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα [14-15]. Μεταλλάξεις στο πεδίο κινάσης οδηγούν επίσης σε ενεργοποίηση της οδού EGFR ανεξάρτητη σύνδεσης προς συνδετήρα αυτού [16]. Αυτά ενεργοποίηση

EGFR

μεταλλάξεις είναι κοινά σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) με συχνότητα περίπου 10-15% σε Καυκάσιους [17-18].

EGFR

μεταλλάξεις έχουν συσχετιστεί με το κάπνισμα μη ασθενών με NSCLC [19]. Ο π. (L858R) στο εξόνιο 21 (αναφέρεται ως L858R) και διαγραφές στο εξόνιο 19 (αναφέρεται ως εξόνιο 19del) των

EGFR

γονίδιο είναι τα πιο συχνά παρατηρούνται μεταλλάξεις ενεργοποίησης [20]. Έχουμε στο παρελθόν έδειξαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ

EGFR

μεταλλάξεων και της κλινικής έκβασης [21].

In vivo

μελέτες σε μοντέλα ποντικών υπό όρους που εκφράζουν είτε την L858R ή exon19del μεταλλαγμένο αλληλόμορφο του ανθρώπινου

EGFR

γονιδίου έχουν υποστηρίξει το ρόλο των μεταλλάξεων αυτών στην έναρξη και την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα [22] .

το κάπνισμα είναι ένας γνωστός παράγοντας κινδύνου τόσο για τη ΧΑΠ και καρκίνο του πνεύμονα [23-24].

Οι KRAS μεταλλάξεις

περιγράφεται ως μια υπογραφή για το κάπνισμα [25], ενώ η

EGFR

μεταλλάξεις είναι πιο συχνές σε μη-καπνιστές. Υποθέτουμε ότι

KRAS

μεταλλάξεις σχετίζονται θετικά με την ιδιότητα ΧΑΠ σε ασθενείς με NSCLC, ενώ ενεργοποιώντας

EGFR

μεταλλάξεις αρνητικά που συνδέονται με ΧΑΠ σε ασθενείς με NSCLC. Για τη μελέτη αυτή η υπόθεση που αναλύθηκαν ασθενείς με NSCLC ελέγχονται για την παρουσία του

EGFR

και

KRAS

μεταλλάξεις σε ένα διαγνωστικό περιβάλλον και να διερευνηθεί αν η παρουσία του

EGFR

και

KRAS

μεταλλάξεις σε ασθενείς με NSCLC σχετιζόταν με ΧΑΠ.

Υλικά και Μέθοδοι

ασθενείς

Διαδοχική ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, διαγνώστηκαν μεταξύ Νοεμβρίου 2008 και του Ιουλίου του 2012, και για τους οποίους

KRAS

και

EGFR

μετάλλαξη ανάλυση πραγματοποιήθηκε σε ένα κλινικό περιβάλλον, επιλέχθηκαν για αυτή τη μελέτη. Σε αυτή την ομάδα επιλέξαμε περαιτέρω τους ασθενείς για τους οποίους υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία τη λειτουργία των πνευμόνων. Όλοι οι ασθενείς είχαν σταδίου IV NSCLC και είχε μία ή περισσότερες σπλαχνικό μεταστάσεις κατά τη διάγνωση. Προηγουμένως, 165 από τους ασθενείς με ΜΜΚΠ έχουν περιγραφεί σε μια μελέτη για

EGFR

και

KRAS

μεταλλάξεις σε σχέση με την κλινική έκβαση [21]. Οι ασθενείς με NSCLC μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα αποκλείστηκαν από τη μελέτη αυτή. Για όλους τους ασθενείς, τα δεδομένα σχετικά με το φύλο, το κάπνισμα (συμπεριλαμβανομένου του έτους το πακέτο εάν υπάρχει), την ηλικία κατά τη διάγνωση, το στάδιο κατά τη διάγνωση, σύμφωνα με την 6

η έκδοση ΤΝΜ, εντόπιση των μεταστάσεων, ημερομηνία έναρξης και (διαφορετικές) γραμμές της θεραπείας ήταν συγκεντρωμένος. Τα στοιχεία σχετικά με τη λειτουργία των πνευμόνων ήταν πρόσφατα συλλέγονται για όλους τους ασθενείς που περιλαμβάνονται στη μελέτη αυτή. Όλες οι διαδικασίες και τα πρωτόκολλα εκτελέσθηκαν σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές για την ορθή κλινική πρακτική και μετά από ενημερωμένη συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους ασθενείς.

επιγνώσει συναίνεσης και Δεοντολογίας

γραπτή συγκατάθεση για το αίμα και τους ιστούς όγκων από όλα ασθενείς λήφθηκε πριν από τις βιοτράπεζες. Αυτή η διαδικασία εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας Ιατρικής του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου του Groningen. Αυτή η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τις διατάξεις της Διακήρυξης του Ελσίνκι και της ορθής κλινικής πρακτικής κατευθύνσεις. Για τη μελέτη αυτή, όλα τα δεδομένα των ασθενών ήταν ανώνυμες και απο-προσδιορίζονται πριν από την ανάλυση. Εκτός από την ανάλυση μεταλλάξεων, τεστ πνευμονικής λειτουργίας διεξήχθησαν ως μέρος της ρουτίνας διαγνωστική προσέγγιση και τα αποτελέσματα αυτών των δοκιμών ήταν τεκμηριώνεται στο αρχείο του ασθενούς και επικοινωνούσε με τους ασθενείς. Λόγω της αναδρομικής φύσης της μελέτης αυτής, σύμφωνα με το ολλανδικό νόμο για την ανθρώπινη ιατρική έρευνα (WMO), καμία ειδική άδεια ήταν υποχρεωτική από το Διοικητικό κριτική Θεσμική.

Η πνευμονική λειτουργία δοκιμές

Σπιρομέτρηση έγινε με μια καθημερινή βαθμονόμηση πνευμοταχογράφου (MasterscreenPneumo, Jaeger, Wurzburg, Γερμανία) σύμφωνα με τις τυποποιημένες κατευθυντήριες γραμμές [26]. Οι δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας που παρέχεται μετά bronchodilatator (σαλβουταμόλη 100 μικρογραμμάρια). Οι ασθενείς ορίστηκαν ως έχουσες ΧΑΠ αν το εκπνεόμενο όγκο σε 1 δευτερόλεπτο (FEV

1) /βίαιη ζωτική χωρητικότητα (FVC) (FEV1 /FVC) ήταν & lt? 0.70 με σταθερό βρογχική απόφραξη πάροδο του χρόνου δεν οφείλεται σε ενδοβρογχικούς απόφραξη του όγκου. Σταδιοποίηση της ΧΑΠ πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια GOLD [27].

Ιστολογίας και

KRAS /EGFR

μοριακών δοκιμών

ελήφθησαν δείγματα όγκων είτε με βρογχοσκόπηση, διαθωρακική πνεύμονα βιοψίες και ή /και από πνευμονική εκτομές. Η ιστολογική υποτύπου πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια του 2004 WHO [28]. Μεταλλάξεων ανάλυση έγινε όπως περιγράφηκε προηγουμένως [21].

Στατιστικά

Για κανονικά κατανεμημένα δεδομένα που δείχνουν μέση τιμή και τυπική απόκλιση (SD) και χρησιμοποίησε ένα φοιτητή t-test για τον προσδιορισμό σημαντικών διαφορών. Για κανονικά δεν διανέμονται μέση δεδομένων και το εύρος δίνονται και δοκιμή Chi-Square χρησιμοποιείται για να προσδιοριστεί η σημασία. Λογιστικής παλινδρόμησης έγινε για να μελετήσει κατά πόσο η παρουσία της ΧΑΠ είχε καμία επίδραση στην

KRAS

ή

EGFR

κατάστασης μεταλλάξεων χρησιμοποιώντας το φύλο, την ηλικία, την ιστολογία, και το κάπνισμα ως συμπαράγοντες. Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση του SPSS έκδοση 22.0. Ονομαστική

P

-τιμές μικρότερες από 0.05 θεωρήθηκαν σημαντικές. Τα δεδομένα είναι διαθέσιμα στον πίνακα S1.

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών και

KRAS

/

EGFR

μεταλλάξεις

Ένα σύνολο 325 σταδίου ασθενείς IV NSCLC συμπεριλήφθηκαν. Πάνω από το 80% είχαν αδενοκαρκίνωμα, 174 (53,5%) ήταν άνδρες και 151 (46,5%) γυναίκες. Η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 63,6 (± 10,5 έτη). Εκατόν πέντε ασθενείς (32,3%) είχαν μια

KRAS

μετάλλαξη. Για 1 στους 105 ασθενείς με

KRAS

μετάλλαξη, το είδος της μετάλλαξης ήταν αμφίρροπη με θετικό υψηλή ανάλυση τήξης (HRM) αποτέλεσμα της PCR, αλλά με μια αλληλουχία άγριου τύπου με βάση το αποτέλεσμα αλληλουχίας Sanger. Για έναν ασθενή με ένα

EGFR

μετάλλαξη, η

KRAS

κατάσταση μετάλλαξης δεν ήταν διαθέσιμα. Οι υπόλοιποι 219 ασθενείς δεν έχουν μεταλλάξεις στο

KRAS

περιοχή hotspot. Είκοσι-εννέα ασθενείς (8,9%) είχαν μια

EGFR

μετάλλαξη. Σε πέντε ασθενείς, η

EGFR

μεταλλάξεων κατάσταση δεν ήταν διαθέσιμα? τέσσερις από τους ασθενείς αυτούς είχε ένα

KRAS

μετάλλαξη. Οι άλλοι 291 ασθενείς δεν έχουν

EGFR

μεταλλάξεις στις περιοχές hotspot. Η μέση ηλικία των ανδρών ήταν υψηλότερη από την μέση ηλικία των γυναικών (66,3 ± 9,8 χρόνια έναντι 60,5 ± 10,5 χρόνια? P & lt? 0.001). Τα αρσενικά παρουσίασαν σημαντική αύξηση του αριθμού των ετών πακέτο το κάπνισμα από ό, τι οι γυναίκες (μέση τιμή 37,5 ± 20,6 χρόνια πακέτο έναντι 30,1 ± 15,7 χρόνια πακέτο? P = 0,015).

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών με ΧΑΠ στρωματοποιημένη υποομάδες

σχεδόν το 60% (193/325) των ασθενών με NSCLC είχαν ΧΑΠ. Τα δύο τρίτα των περιπτώσεων ΧΑΠ ήταν άνδρες. Η κατανομή των γυναικών ήταν σχεδόν ίση με ΧΑΠ και ομάδες μη-ΧΑΠ (Πίνακας 1). Η μέση ηλικία στην ομάδα ΧΑΠ ήταν υψηλότερη με 65,6 έτη (± 9,9 έτη) σε σύγκριση με την ομάδα χωρίς ΧΑΠ με ​​60,6 (± 10,8 έτη) (ρ & lt? 0.001). Βρήκαμε μια σημαντική σχέση μεταξύ του καπνίσματος και της ΧΑΠ, το 62,6% της τρέχουσας ή προηγούμενων καπνιστές είχαν ΧΑΠ, ενώ μόνο το 18,2% των μη καπνιστών είχε ΧΑΠ (p & lt? 0.001). Ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης για τη ΧΑΠ χρησιμοποιούν το φύλο, την ηλικία και το κάπνισμα ως συμπαράγοντες αποκάλυψε σημαντικές συσχετίσεις με την ηλικία (Αναλογία κινδύνου [HR] 1,05? 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 1,02-1,07? P & lt? 0.001) και το κάπνισμα (HR 8,28? 95 % CI:. 2,61 έως 26,24? p & lt? 0.001), αλλά όχι με το φύλο (Πίνακας 2)

Η

ΧΑΠ και του όγκου

KRAS /EGFR

μεταλλάξεις hotspot

KRAS

μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν συχνότερα στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες (65/151 (43%) έναντι 40/173, (23%)? p & lt? 0.001) και επίσης πιο συχνά στις τρέχουσες ή προηγούμενες καπνιστές (34,5%) από ό, τι στους μη καπνιστές (13,6%) (ρ = 0,045) (Πίνακας 3).

KRAS

μεταλλάξεις δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ ΧΑΠ (34,2%) και σε ασθενείς χωρίς ΧΑΠ (29,8%) (Πίνακας 1), sothe παρουσία του

KRAS

μεταλλάξεις ήταν ανεξάρτητες από ΧΑΠ. Διαστρωμάτωση σύμφωνα με FEV1 /FVC και το στάδιο GOLD δεν αποκάλυψαν μια σημαντική συσχέτιση με την παρουσία του

KRAS

μετάλλαξη (Σχήμα 1Α και 1Β). Ωστόσο, FEV1 ποσοστό ως συνεχής μεταβλητή ήταν σημαντικά σχετίζεται με την παρουσία του

KRAS

μεταλλάξεις (Εικ 1C), αλλά όχι σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση. Κάνοντας τις μεταβλητές (φύλο, την ηλικία, το κάπνισμα και η ΧΑΠ) σε ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης επιβεβαίωσε τη σημαντική συσχέτιση μεταξύ

KRAS

hotspot μεταλλάξεις με το γυναικείο φύλο (HR 2,61? 95% CI: 1,56 – 4,39? P & lt? 0.001) και το κάπνισμα (HR 4,10? 95% CI: 1,14 – 14,79? p = 0.03). (Πίνακας 2)

Η

(Α) FEV1 /FVC, (β) ταξινόμηση ΧΑΠ GOLD και (Γ) FEV1 ποσοστό

KRAS

μεταλλαγμένων και άγριου τύπου ασθενείς με NSCLC.

AP-αξία υπολογίστηκε με Student t-test.

BP-αξία υπολογίστηκε με Chi-square test.

Η

EGFR

μεταλλάξεις έδειξε μια τάση για μεγαλύτερη συχνότητα στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες, (p = 0,073). Δέκα από τα 22 (45,5%) μη-καπνιστές είχαν την ενεργοποίηση

EGFR

μεταλλάξεις, ενώ μόνο 19 από τους 289 (6,5%) από τις τρέχουσες ή προηγούμενες καπνιστές είχαν

EGFR

μετάλλαξη (p & lt ? 0.001).

EGFR

μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν συχνότερα σε μη COPD (20/131, δηλαδή 15,3%) σε σύγκριση με την ομάδα ΧΑΠ (9/189, ήτοι 4,8%) (p = 0,001) (Πίνακας 3) . Χρησιμοποιώντας το φύλο, την ηλικία, το κάπνισμα και η ΧΑΠ ως συμπαράγοντες σε ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης για

EGFR

μεταλλάξεις, confirmedsignificant αντίστροφη σχέση μεταξύ του καπνίσματος (HR 0,11? 95% CI: 0,04 – 0,32? P & lt? 0.001) και

EGFR

κατάστασης μεταλλάξεων (Πίνακας 2).

ΧΑΠ και το είδος των

KRAS /EGFR

μεταλλάξεις

Το

KRAS

σελ. (G12C) ήταν η αλλαγή πλέον κοινό αμινοξύ σε άνδρες και γυναίκες με συχνότητα περίπου 41%. Η σελ. (G12V) και ρ. (G12D) μεταλλάξεις ήταν οι δεύτερη πιο συχνή μεταλλάξεις στα θηλυκά και αρσενικά, με συχνότητα 20% και 25,6%, αντίστοιχα (Πίνακας 4). Σαράντα τρία τοις εκατό των

KRAS

μεταλλάξεις στην τρέχουσα ή την τελευταία ομάδα καπνιστής ήταν σελ. (G12C) μεταλλάξεις, ενώ κανένας από τους ασθενείς το κάπνισμα είχε αυτή την μετάλλαξη. Επιπλέον, η G & gt? T και G & gt? C μεταστροφές στο

KRAS

συνέβη στο 86,2% των γυναικών και το 61,5% των ανδρών. Η G & gt? Η μετάβαση ήταν πιο συχνή στους άνδρες από ό, τι στις γυναίκες (p = 0,008) (Πίνακας 5). κατάσταση ΧΑΠ δεν συνδέθηκε με οποιοδήποτε τύπο

KRAS

αλλαγές αμινοξέων ή νουκλεοτιδίων αντικαταστάσεις.

Η

Από όλους

EGFR

μετάλλαξη θετικές περιπτώσεις το ποσοστό των ασθενείς με 19del εξόνιο δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ γυναικών (11/18) και άνδρες (5/11). Σε μη-καπνιστές, 9 στους 10

EGFR

μετάλλαξη θετικών κρουσμάτων είχε 19del εξόνιο (Πίνακας 6), ενώ στις τρέχουσες ή προηγούμενες καπνιστές μόνο 7 από τους 19 ασθενείς με

EGFR

μετάλλαξη είχε μια 19del εξόνιο.

η

Συζήτηση

σε αντίθεση με την υπόθεσή μας, δείξαμε ότι η ΧΑΠ δεν συνδέεται με την παρουσία του

KRAS

μεταλλάξεις στον καρκίνο του πνεύμονα, ενώ παρουσία του

EGFR

μεταλλάξεις ήταν περισσότερο συχνή σε μη ΧΑΠ σε σύγκριση με ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα με ΧΑΠ, μετά από διόρθωση για το φύλο και το κάπνισμα. Βρήκαμε σημαντικά υψηλότερη μέση ηλικία στην ομάδα COPD σε σύγκριση με την ομάδα χωρίς ΧΑΠ. Το εύρημα αυτό συμφωνεί με το γεγονός ότι ο επιπολασμός της ΧΑΠ αυξάνει με την ηλικία [29].

KRAS

μεταλλάξεις εντοπίστηκαν στο 32% των ασθενών με NSCLC, η οποία περιελάμβανε κυρίως ασθενείς αδενοκαρκίνωμα. Παρατηρήσαμε μια σχέση μεταξύ της παρουσίας

KRAS

μεταλλάξεις hotspot και το κάπνισμα σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες [25, 30], αλλά όχι με ΧΑΠ. Σε άλλες μελέτες καμία σχέση μεταξύ του καπνίσματος και της παρουσίας

KRAS

μεταλλάξεις έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα [25, 30-32]. Αυτές οι διαφορές μπορεί να προκαλούνται από τις διαφορές στην επιλογή των ομάδων μελέτης, την εθνικότητα, τον αριθμό των ασθενών και την κατάσταση καπνίσματος. Η έλλειψη σύνδεσης με ΧΑΠ είναι σε συμφωνία με τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν ina πρόσφατη μελέτη [33].

Παρά το γεγονός ότι οι γυναίκες το κάπνισμα ήταν νεότεροι και πιο ελαφρύ καπνιστές με βάση τα χρόνια πακέτο από τα αρσενικά, παρατηρήσαμε ότι

KRAS

μεταλλάξεις ήταν πιο κοινή σε καπνιστές γυναίκες από ό, τι το κάπνισμα άνδρες με NSCLC. Αυτό υποστηρίζει μια αυξημένη ευαισθησία των θηλυκών σε καρκινογόνους παράγοντες τσιγάρων όπως έχει ήδη αναφερθεί [34]. Επιπλέον, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σύμφωνη με μια προηγούμενη μελέτη που δείχνει ότι οι γυναίκες είχαν υψηλότερο Ή για τον καρκίνο του πνεύμονα σε κάθε επίπεδο της έκθεσης στον καπνό [35]. Αυτή η αυξημένη ευπάθεια προς κάπνισμα μπορεί να προκληθεί από τα υψηλότερα επίπεδα έκφρασης των γονιδίων που κωδικοποιούν ένζυμα που μεταβολίζουν καρκινογόνο-καπνού, όπως CYP1A1 και CYP1B1, υπό κανονικές πνευμονικό ιστό των γυναικείων καπνιστές σε σύγκριση με τους άνδρες καπνιστές [36]. Uppstad και οι συνεργάτες του [37] έδειξε επίσης υψηλότερη έκφραση του CYP1A1 σε κυτταρικές σειρές που προέρχονται από αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα των γυναικών σε σχέση με κυτταρικές σειρές που προέρχονται από αδενοκαρκινώματα άνδρες ασθενείς.

Αν και παρατηρήσαμε σχετίζονται με το κάπνισμα σ. (G12C)

KRAS

μετάλλαξη στην ίδια συχνότητα και στα δύο φύλα, μεταστροφές που σχετίζονται με το κάπνισμα, δηλαδή G & gt? T και G & gt? C, ήταν σημαντικά πιο συχνή στις γυναίκες παρά στους άνδρες. Σε προηγούμενη μελέτη με μέγεθος δείγματος πάνω από 2.500 ασθενείς, το c.34G & gt? Τ? Σελ. (G12C)

KRAS

μετάλλαξη συνέβη πιο συχνές σε γυναίκες και την τρέχουσα ή προηγούμενες καπνιστές, ενώ το c.35G & gt? Α? σελ. (G12D)

KRAS

μεταλλάξεις ήταν πιο συχνές σε μη καπνιστές [20]. Αυτό δείχνει και πάλι ότι οι γυναίκες είναι πιο επιρρεπείς από τον καπνό του τσιγάρου που σχετίζονται με

KRAS

μεταλλάξεις σε σύγκριση με τους άνδρες.

Δείξαμε ότι

EGFR

ενεργοποίηση μεταλλάξεων ήταν πιο συχνές σε γυναίκες, μη καπνιστές και σε ασθενείς χωρίς ΧΑΠ NSCLC. Σε μια πρόσφατη μελέτη,

EGFR

μεταλλάξεις παρατηρήθηκαν σε 12,8% (51/399) των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα χωρίς ΧΑΠ και στο 6,3% (7/111) των ασθενών με ΧΑΠ [38]. Suzukiand συναδέλφους [39] εντοπίζονται

EGFR

μεταλλάξεις στο 32% (56/177) των μη-ΧΑΠ και σε 8% (4/52) των ασθενών με ΧΑΠ NSCLC. Lim και οι συνεργάτες του [33] βρέθηκε

EGFR

μεταλλάξεις σε 37,3% (91/244) των μη-ΧΑΠ και στο 16% (17/106) των ασθενών με ΧΑΠ. Βρήκαν επίσης μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας του

EGFR

μετάλλαξη με τη βαρύτητα της απόφραξης των αεραγωγών. Το εύρημα ότι

EGFR

μεταλλάξεις είναι πιο συχνές σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα μη-ΧΑΠ μπορεί να υποδεικνύουν ότι η ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα εξαρτάται από την ενεργοποίηση

EGFR

μεταλλάξεις σε μη-ΧΑΠ patients.Chronic πνευμονικές παθήσεις, όπως ως σοβαρό άσθμα και ΧΑΠ, να προκαλέσει μια αυξημένη ενεργοποίηση του επιθηλιακού υποδοχέα αυξητικού παράγοντα (EGFR) [12, 40]. Επιπλέον, COPD χαρακτηρίζεται από επιθηλιακά φλεγμονώδεις αντιδράσεις και πολλές προ-φλεγμονωδών χημειοκινών και αυξητικούς παράγοντες επάγονται από τον παράγοντα μεταγραφής Πυρηνικού Παράγοντα kB (NFkB). Αυτός ο παράγοντας μεταγραφής μπορεί να ενεργοποιηθεί μέσω φυσικών και χημικών στρες όπως ο καπνός του [41]. Επιπλέον, η αυξημένη ενεργοποίηση του EGFR από το οξειδωτικό στρες, η οποία εμπλέκεται στην παθογένεση της COPD, ή ο καπνός του τσιγάρου μπορεί να συμβεί σε ανθρώπινα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα [14-15, 42]. Όλοι μαζί υποδηλώνοντας ότι η ενεργοποίηση του EGFR στη ΧΑΠ προκαλείται από το κάπνισμα, το οξειδωτικό στρες και στη συνέχεια από τη φλεγμονή πιθανώς μέσω ΝΡκΒ.

Εν κατακλείδι,

KRAS

μεταλλάξεις ήταν πιο συχνές σε γυναίκες και οι καπνιστές, αλλά είναι δεν συνδέονται με τη ΧΑΠ-κατάσταση σε ασθενείς με NSCLC.

EGFR

μεταλλάξεις είναι πιο συχνές σε γυναίκες και ασθενείς μη καπνιστών NSCLC.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 πίνακα. δεδομένα των ασθενών που χρησιμοποιούνται για τη στατιστική ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0152317.s001

(XLSX)

Ευχαριστίες

Είμαστε ευγνώμονες στην ομάδα μοριακών διαγνωστικών για

EGFR

και

KRAS

ανάλυση μετάλλαξης και να βοηθήσει με τη συλλογή δεδομένων.